课件：血液系统之白细胞疾病.ppt

血 液 系 统 疾 病 白 细 胞 疾 病,WFF 2014-10,白细胞疾病（血液肿瘤）,白血病 骨髓增生异常综合征 淋巴瘤 多发性骨髓瘤 骨髓增殖性肿瘤,髓系的发育、成熟,逐渐成熟,白血病.概述,白血病.概述,M0：急性髓细胞白血病微分化型，原始细胞30% M1：急粒未分化型：原粒占骨髓NEC90% M2：急粒部分分化型：原粒占骨髓NEC 30-89% M3：急性早幼粒细胞白血病APL：早幼粒占NEC30% M4：急粒-单：原始占NEC30%，各阶段粒30-80，单核20% M5：急单：骨髓NEC中原幼及成熟单核80% M6：急性红白血病：幼红50%，NEC中原始30% M7：急性巨核细胞白血病：原巨核30%,白血病.概述,不包括：浆、淋巴、组织嗜碱、巨噬、所有红系,AML：,(2)ALL：,L1型：原幼淋以小细胞为主(直径12m) L2型：原幼淋以大细胞为主(直径 12m) L3型：细胞大小均匀，胞内有明显空泡,白血病.概述,(3)CL：,如CML、CLL：以晚幼及成熟阶段细胞为主,MICM分型,MICM分型,F A B 分 型 难 以 完 全 准 确 分 型 ， 故 提 出,病例1 患者，男，40岁，因“右侧牙痛四天，加重伴发热一天 ”入院 查体：贫血貌，右侧牙龈红肿，胸骨压痛（+）,急性白血病,1.正常造血受抑表现： 贫血：半数就诊时已有重度贫血；常为首发表现，进行性加重。 发热：半数以发热为早期表现，可出现在病程的任何时期，热型不规则，高热多为继发感染，感染可发生在各个部位。 出血：以此为早期表现者近40%，可发生在任何部位，皮肤、黏膜、月经出血最常见，颅内出血最严重，M3型易致DIC引起广泛严重出血。,临床表现,2.白血病细胞增殖、浸润的表现： 肝脾淋巴结肿大：所有类型白血病均可导致，不同类型导致肿大的程度不同。 骨关节疼痛：如胸骨压痛；骨关节疼痛以 儿童多见；骨髓坏死时剧痛；ANLL可导致绿色瘤。 口腔及皮肤：M4或M5时可致牙龈增生肿 胀，呈海绵状，有出血及明显牙痛；亦可有皮肤粒细胞浸润或皮肤溃疡。 CNS白血病：因为化疗药物难以透过血脑屏障，可发生于各期，缓解期多见，以ALL最常见，儿童尤甚；可有头痛、呕吐、颈抗、抽搐及昏迷，脑脊液检查可确诊。 睾丸：仅仅次于CNSL的髓外复发根源，可出现无痛性肿大，多为一侧，男性小儿急淋多见。,急性白血病,血象改变,WBC可高可低 RBC减少 PLT减少 外周血涂片： 原始、幼稚细胞 有时可见有核红细胞 根据典型症状、体征和外周血象，多数患者能确定AL诊断意向。,MICM,骨髓形态（M） ： 原始细胞79%，可见Auer小体，POX呈阳性反应，考虑急性白血病M2 细胞表型分析（I）： CD33：85.1%，CD13：71.1%，cmpo：36.0%，CD38：61.3%，CD34：62.8%，CD7：62.3%，考虑CD7+髓系表达 染色体（C）： 未见明显异常 白血病融合基因（M）： E2A-PBX1,SIL-TAL1,TEL-AML1，MLL-AF4，CBFMYH11，BCR-ABL,AML1-ETO,PML-RARa均阴性,POX,仅见于 AML,WHO将BM中原始C20%定为AL,鉴别淋和髓 ALL（-）,鉴别淋和髓 ALL（-）,AML（非APL）治疗：,（一）一般治疗： 1、高白细胞紧急处理： 血细胞分离：WBC100109/L 时，即应白细胞单采（M不首选），防止白细胞淤滞； 羟基脲:1.5-2.5g/6h(总量6-10g/d);若是ALL,则用地米10mg/m2 水化、碱化，防止高尿酸血症：使每小时尿量150ml/m2，别嘌醇0.1 tid 2、抗感染：高效、广谱 3、成分输血支持 4、营养支持,（二）抗白血病治疗: 1、诱导缓解：3+7方案，如DA、HA、AA、IA、MA，或三药联合如HAD、HAM、HAA、HAE；注意心脏保护（右丙亚胺）； 2、缓解后治疗：根据危险度分层选择治疗方案,未进行危险度分组者：参考预后中等细胞遗传学或分子异常组治疗； 若WBC100109/L，则按预后不良组治疗。,该患者治疗： 四次白细胞单采 口服羟基脲、水化、碱化治疗后WBC67.2109/L IA方案化疗（IDA 20mg d1-3，阿糖胞苷170mg d1-6） 注意CNSL的预防：,至少腰穿、鞘注一次,ALL： 一般6次以上,病例2 患者，女，50岁，因“发热、牙龈出血一周 ”入住急诊科 查体：贫血貌，左前臂可见大片瘀斑， 牙龈渗血，肝脾无肿大,骨髓涂片：增生活跃，异常早幼粒细胞69%（此类细胞大小不一，胞浆嗜碱性，见紫红色颗粒，核不规则，核仁可见），POX强阳性,POX,免疫分型:髓系异常表达 染色体：t(15;17)(q22;q12) FISH:PML/RAR阳性,APL治疗：,该患者治疗： 维A酸+去甲氧柔红霉素（15mg qod3次）+输血小板、血浆、红细胞+抗感染等,分化综合征（DS）,ATRA1-2周后WBC升高时发生 发生率6%-31% 表现： 发热，呼吸困难，肺间质浸润，心包、胸膜渗出，水潴留，肾损害，心功能衰竭 治疗： 及时、足量的糖皮质激素（地米10mg IV q12h，连续3天或直到症状消失）,诱导二周后： 患者咯血、气喘、视物模糊， SaO2 50%， 查体：贫血貌，全身皮肤散在瘀斑，双肺闻及湿罗音， 血气分析：pH7.38，pCO2 38mmHg，pO2 75mmHg， 血常规示WBC3.6109/L，N2.87109/L，Hb53g/L，PLT4109/L。,6月5日,6月21日,6月26日,DAH：DS的严重表现 治疗：高流量面罩吸氧， 甲强龙80mg/d 抗感染,病例3 患者，女，57岁，因“咳嗽、低热一月余，发现白细胞下降一周 ”入院 查体：无明显阳性体征,门诊辅检： 血常规（2014-02-13）：WBC3.1109/L,N38.0%,L57.9%,Hb103g/L 生化（2014-02-13）：LDH 961 U/L，尿酸482umol/L，腺苷脱氨酶47U/L 外周血涂片（2014-02-13）：白细胞总数稍偏低，淋巴细胞69%，原始幼稚样淋巴细胞占8%。 骨髓涂片： 见白血病细胞72%， 此类细胞大小不一， 胞浆嗜碱性， 见穿透性空泡， 核圆形， 核仁清晰， 提示： ALL-L3。 细胞分型： CD10、CD20、HLA-DR、CD38、CD34、CD11b、cCD22、cCD79a(+),本院辅检： 血常规: HB65g/L,WBC247.2109/L,淋巴细胞61.8109/L，PLT21109/L，异常细胞65%。 血涂片：白细胞总数偏高，原始、幼稚细胞72%，有核红细胞1%。 骨髓涂片：淋骨髓增生活跃，淋巴细胞增生，约占89%，其中原始幼稚细胞占59%，考虑淋巴细胞白血病。 免疫分型：B淋系异常表达(CD19、CD22、HLA-DR、CD38、CD34阳性)。 染色体：46，XX，del(19)(q13)。 基因：BCR/ABL基因(-)。 治疗： 白细胞单采， VP方案预处理， IVLP方案化疗(伊达比星10mg 一周一次3次，VDS4mg d1、8、15、22，培门冬酶3750U d15、28,地塞米松10mg d1-13,7mg d14-25,5mg d26-31).,病例4 患者，女，12岁，因“面色苍白、头昏一周 ”入院 查体：贫血貌，颈、腋、腹股沟可及多枚肿大淋巴结，最大约蚕豆大小，质软，无压痛，活动度可，胸骨下段压痛（），肝肋下四指，脾脐下四指 。,病例5 患者，女，19岁，因“腹胀一年”入院 查体：贫血貌，脾脐下八指，质硬 。,骨髓形态： 增生极度活跃， 粒系84%， 分类以中晚幼以下阶段为主， 嗜酸、嗜碱细胞增多， 考虑CML。 细胞表型： 髓系异常表达 染色体： t(9;22) BCR-BAL融合基因: 阳性,诊断：CML,CML临床表现：,起病慢，一些患者无症状，体检时发现血液异常 最早出现的自觉症状是： 乏力、头晕、腹部不适 也可出现： 全身不适、耐力减低、恶心、高代谢表现（怕热、盗汗、多汗、体重减轻、低热、心悸、精神紧张等） 随着疾病进展，可出现： 因脾大引起腹胀、左上腹沉重感、左上腹疼痛、食后饱胀感,CML,CML诊断与分期,治 疗,该患者治疗： 白细胞单采 羟基脲 银杏达莫及水化碱化 格列卫400mg/d,病例6 患者，男，57岁，因“发现白细胞升高一年 ”入院 查体：无明显阳性体征,辅检： 彩超： 左侧颈部淋巴结可见（95 mm），双侧腋窝淋巴结可见 （右侧较大的1512mm，左 侧较大的147mm）。双侧腹 股沟淋巴结可见（右侧较大的 167mm，左侧较大的167 mm）。 胸腹CT： 两下肺少许炎性变（间质性可 能），两肺多发小结节，肺气 肿，肺大疱，肝脏小囊肿及点 状钙化灶，右肾囊肿，左肾钙 化灶，精囊腺较大伴结节状稍 高密度影。,骨髓形态： 淋巴细胞比例偏高，占38%，以小淋巴细胞为主，建议排除淋巴细胞增殖性疾病。 细胞表型： CD5:87.5%,CD19:80.4%,CD20:76.5%,HLA-DR:85.4%,CD23:74.9%。考虑B淋系异常表达。 染色体： 核型正常 FISH： D13S25基因缺失，RB1基因缺失，P53、ATM、12号染色体正常,诊断：CLL,临床表现,老年多见，随着年龄增加发病率呈上升趋势 约1/2患者诊断时无临床表现，常为体检发现 突出的表现： 血淋巴细胞增多、无痛性淋巴结肿大 其他表现： 乏力、体重减轻、盗汗、发热、肝脾肿大,该患者诊断为：慢性淋巴细胞性白血病（Rai 期） 如何诊断？如何分期？,CLL治疗指征,CLL治疗方案选择,白细胞疾病（血液肿瘤）,白血病 骨髓增生异常综合征(MDS) 淋巴瘤 多发性骨髓瘤 骨髓增殖性肿瘤,MDS,克隆性造血干细胞疾病 特征: 血细胞减少 髓系细胞一系或多系发育异常 无效造血 演变为AML的风险增高 临床表现: 各类细胞减少的反映,诊断标准,参照维也纳诊断标准,需要满足 2 个必要条件和 1 个确定标准: (1)必要条件： 持续（6 个月）一系或多系血细胞减少：红细胞( HGB110 g/L)、 中性粒细胞 1.5l09/L、血小板(PLT100l09/L)； 排除其他可以导致血细胞减少和病态造血的造血及非造血系统疾患。 (2)确定标准： 骨髓涂片中红细胞系、中性粒细胞系、巨核细胞系中任一系至少 10% 有发育异常； 环状铁粒幼红细胞占有核红细胞比例15%； 原始细胞：骨髓涂片中达 5% 19%； 染色体异常：如+8、-7、20q-、-Y、5q-等,符合必要标准，未达确定标准，而且表现其他方面的典型临床特征的患者，需进行辅助检测。 若辅助检测未能进行，或结果呈阴性，则对患者进行随访， 或暂时归为意义未明的特发性血细胞减少症(idiopathic cytopenia of undetermined significance, ICUS)，定期检查以明确诊断。,基于 WHO 分类的预后评分系统（WPSS），分组如下： 极低危组（0 分）、 低危组（1 分） 中危组（2 分） 高危组（34 分） 极高危组（56 分） WPSS 作为一个时间连续性的评价系统，可用于患者生命中任何阶段对预后进行评估。,治疗,MDS 治疗主要解决两大问题：骨髓衰竭及并发症、AML 转化。 就患者群体而言，MDS 患者自然病程和预后的差异很大，治疗宜个体化。 根据 MDS 患者的预后积分，同时结合患 者年龄、体能状况、依从性等进行综合评定，选择治疗方案。,MDS治疗 根据危险度分层,MDS治疗,1免疫抑制治疗( IST)： ATG 单药或联合环孢素进行 IST 选择以下患者可能有效：无 克隆性证据、60 岁的低危或中危-l 患者，或者骨髓增生低下，HLA-DR15 或伴有小的 PNH 克隆。不推荐原始细胞5%，伴染色体-7 或者复杂核型者使用 IST。采用抑制 T 细胞功能的治疗需慎重。 2免疫调节治疗： 常用的免疫调节药物： 沙利度胺：治疗患者后血液学改善以红系为主，疗效持久，长期应用耐受性差。 来那度胺：对染色体 5q-异常者效果很好，但是标准剂量（来那度胺 10 mg/d，共 21 d） 骨髓抑制比例较高。对于复杂染色体异常和伴 p53 基因突变者，使用来那度胺会导致疾病进 展。,3、表观遗传学修饰治疗： 高危 MDS 患者是应用去甲基化药物的适宜对象； 低危并发严重血细 胞减少和（或）输血依赖患者也是去甲基化药物治疗的适宜对象。 5-阿扎胞苷( Azacitidine，AZA) 5-阿扎-2 -脱氧胞苷 （Decitabine，地西他滨）： 推荐方案为 20 mgm-2d-1静脉输注，共 5d，4 周为 1 个疗程。 通常足量应用地西他滨 34 个疗程无效再考虑终止治疗。 4、细胞毒性化疗： 如预激方案 5、造血干细胞移植： 异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)可能治愈 MDS。,白细胞疾病（血液肿瘤）,白血病 骨髓增生异常综合征 淋巴瘤 多发性骨髓瘤 骨髓增殖性肿瘤,病 因,病毒因素： EBV 嗜人T淋巴细胞型病毒（HTLV-） 人疱疹病毒8型（HHV-8） 细菌感染： HP感染 鹦鹉衣原体 遗传因素 免疫功能失调 其他化学与职业暴露等,临 床 表 现 有一定的共同特点，又存在很大差异,局部表现： 淋巴结肿大： 最常见、最典型的表现 呈无痛性，渐进性 纵隔 国外资料：HL纵隔LN肿大发生率50% 国内资料：发生于纵隔的淋巴瘤中最多为NHL 腹部和盆腔 胃肠道是最常见的结外受侵部位，约占全部结外淋巴瘤的50% 肝脾肿大 结外组织和器官 NHL结外侵犯常见，占20-50% 部位：胃肠道，皮肤，鼻腔、中枢、骨髓、乳腺、甲状腺、肺等 全身表现： 发热，皮痒，盗汗，消瘦，贫血,确诊依赖于淋巴组织活检,单独细针穿刺（FNA）：避免使用 空芯针活检：尽量避免使用 某些情况下，上述检查可作为诊断依据： 淋巴结难以切除或切取活检时 但需结合辅助检查 免疫组化 流式细胞术 PCR检测IGHV、TCR FISH检测主要的染色体易位,诊断=病理诊断+临床分期诊断,临床分期： PET-CT： 用于初始分期、再分期以及随访 不推荐：CLL/SLL NCCN中未提及：胃MALT、MCL CT： 胸、腹、盆腔（增强） 注意头颅检查（CT或MRI） 骨髓：活检涂片 分组： A组：不具有任何B症状 B组： 不明原因的发热（38度以上） 消瘦（6个月内体重减轻超过10%以上） 大量盗汗（定义为需要更换床单）,HL治疗： IA、IIA：放疗 IB、IIB以上：化疗（ABVD，Standford V方案)放疗 Auto-SCT: 初次化疗达到CR，但1年内复发者； 复发时伴有B症状者； 结外复发者； 照射过的淋巴结复发者。 NHL治疗：CD20单抗（美罗华）、 Auto-SCT,治疗中的几点注意事项,乙型肝炎病毒检测： 对所有将接受抗CD20单克隆抗体为基础药物治疗的患者进行乙型肝炎病毒检测（乙型肝炎病毒表面抗原、乙型肝炎病毒核心抗体） 大约20%-50%的HBsAg阳性患者和3%-45%的HBcAb阳性患者会发生HBV激活 预防性方法包括给予HBsAg阳性或HBcAb阳性患者预防性抗病毒治疗，而不管病毒载量高低或是否出现HBV再激活的临床表现 专家组建议至少持续到抗肿瘤治疗结束之后最多12个月。 注意心功能检查： 当治疗用药中含有蒽环类药物和蒽二酮时，推荐使用MUGA扫描或超声心动图进行检查 预防性使用心脏保护剂,预防肿瘤细胞溶解综合征（TLS）： 概念： 化疗使细胞分解，引起细胞内容物突然释放至血液而导致代谢异常 通常在开始化疗后12-72小时内出现 表现： 恶心、呕吐、腹泻 肾功能不全 呼吸短促、心律失常 癫痫 高钾、高尿酸、高磷、低钙 风险因素： 骨髓受累 化疗敏感的巨块型肿瘤 快速增殖或侵袭性血液恶性肿瘤， 白细胞升高或治疗前LDH升高 预先存在的尿酸升高 肾脏疾病或肿瘤对肾脏的侵袭 治疗措施： 输液 别嘌醇：化疗前2-3天给予 对症,白细胞疾病（血液肿瘤）,白血病 骨髓增生异常综合征 淋巴瘤 多发性骨髓瘤（MM） 骨髓增殖性肿瘤,MM是浆细胞恶性增殖性疾病 特征： 骨髓中克隆性浆细胞异常增生 分泌单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白） 导致相关器官或组织损伤 主要表现： Calcium elevation：血钙增高 Renal insufficiency：肾功能损害 Anemia：贫血 Bone disease：骨质病变 免疫力下降致反复细菌感染（12个月内发作2次） 高粘滞血症,诊断标准,病例7 患者，女，52岁，因“发现血肌酐升高一月 ”入院 既往有“高血压病”史 查体：中度贫血貌，颜面轻度浮肿,血常规： 血红蛋白69g/L、白细胞5.5109/L、血小板197109/L 肌酐247.0umol/L 全胸片、头颅及骨盆平片未见异常 骨髓涂片： 浆细胞约5%，可见少量幼稚浆细胞及双核、多核浆细胞 免疫表型： CD38、CD138表达 游离轻链明显增高 治疗： PAD（万珂+吡柔比星+地塞米松）+自体干细胞移植,病例8 患者，男，63岁，因“胸腰痛二月 ”入院 查体：贫血貌,辅检： 高邮市人民医院 骨髓涂片： 有核细胞增生活跃，浆细胞15%，意见：考虑多发性骨髓瘤。 武警医院PETCT： 左侧第6肋骨皮质欠连续，伴絮状FDG摄取，考虑肋骨骨折 胸3及胸12椎体上终板面FDG摄取较高，SUV2.6,该患者确诊为MM轻链型 DS分期：期B组 表现：贫血、骨破坏、肾功能损害 浆细胞10% 血清LAM轻链(+) 治疗：BCD方案化疗（硼替佐米(万珂)+环磷酰胺+地塞米松）,治 疗,目前对于年轻、适于移植治疗的患者，最佳的治疗模式为： 将新药有机的结合于ASCT前后的各个阶段中而并非替代ASCT，做到治疗反应的最佳化，同时降低治疗的相关毒性。,白细胞疾病（血液肿瘤）,白血病 骨髓增生异常综合征 淋巴瘤 多发性骨髓瘤 骨髓增殖性肿瘤,PV,临床表现,首发症状： 常隐袭性起病，主要见于60-70岁人群 表现多血质，头昏、头痛、乏力 部分患者是常规检查时发现血细胞异常 栓塞和出血： 起病头10年中，40-60%患者可出现栓塞 皮肤瘙痒： 约40%患者有皮肤瘙痒，热水洗澡后可加重，原因不明 肠道：门静脉高压、食道静脉曲张较常见 心血管：心绞痛、心梗等 神经系统：头晕较常见,诊断标准,1、主要标准 男性HB18.5g/L，女性HB16.5g/L，或其他红细胞容积增高的证据 HB或HCT大于按年龄、性别和居住海拔高度测定方法特异参考范围百分度的第99位 或如果HB比在无缺铁情况下的基础值肯定且持续增高至少20g/L的前提下男性HB17g/L,女性HB15g/L 有JAK2-V-F突变（约95%的患者）或其他功能相似的突变如JAK2第12外显子突变 2、次要标准 骨髓活检示高度增生，三系生长以红系、粒系、巨核细胞增生为主 血清EPO水平低于正常参考范围 骨髓细胞体外培养有内源性红系集落形成 诊断PV： 符合2条主标准和1条次要标准 第1条主要标准和2条次要标准 与继发性、相对性红细胞增多症鉴别,治疗,1、静脉放血/红细胞采集术 2、骨髓抑制药物： 羟基脲：起始剂量30mg/kg.d，根据血象调整；耐药或不能耐受者二线药物为IFN- IFN-：500万U IH qod，用药6-12个月后，70%患者可获控制；耐药或不能耐受者，羟基脲为二线用药。 白消安、32P、双哌泊溴烷 3、阿司匹林、双嘧达莫：预防栓塞 4、JAK-2抑制药,ET,诊断标准,需要满足下列全部4项： 持续PLT450109/L 骨髓活检示以巨核系增生为主伴巨大成熟巨核细胞数量增加；不伴粒细胞或红细胞显著增多或核左移 不符合WHO关于PV、CML、PMF及MDS或