《细胞与疾病》PPT课件.ppt

1,细 胞 与 疾 病,周 爱 玲,2,成人机体约含有61013个细胞 新生婴儿机体含有21012个细胞 细胞 细胞膜：又称质膜(plasmalemma)或浆膜 细胞浆：高尔基体、溶酶体、线粒体、 内质网等 细胞核：由双层的核膜包着。,3,第一部分 生物膜与疾病 第二部分 细胞损伤与保护,4,第一部分 生物膜与疾病,细胞膜、细胞器膜及核被膜统称为生物膜。 生物膜在细胞的结构和功能中起关键作用，它不仅起分割膜内、外两部分和屏障的作用，而且参与所有生命过程。,5,第1节 生物膜的组成、结构和功能,生物膜由膜蛋白、脂质和糖组成。 蛋白质约占30%40% 按照蛋白质在膜内的部位 内在蛋白(整合蛋白integral protein) 外在蛋白(peripheral protein)。 按膜蛋白的化学组成 糖蛋白 非糖结合蛋白,一、生物膜的组成,6,一、生物膜的组成,脂质约占40%50%：磷脂Phospholipid) 糖脂(glycolipid) 类固醇(steroid) 糖占1%5%：糖蛋白 糖脂 不同的细胞其组分差异很大。,7,二、生物膜的结构,磷脂双分子层和蛋白质或其复合体排成相互交替的镶嵌面； 膜内在蛋白质与磷脂以疏水链结合在形成稳定的膜结构中起主要作用； 分布于膜两侧的蛋白质、脂质和糖类等组分和性质是不同的，脂质双分子层可以彼此单独运动； 膜结构具有相对流动性。随着环境条件变化，脂质分子的晶态和液晶态是互变的； 膜中各种组分在细胞中经常处于不断更新的状态； 膜中各种组分的排列是不对称的。,8,膜的骨架蛋白,细胞膜上有蛋白质组成的骨架网。 红细胞骨架蛋白包括血影收缩蛋白、肌动蛋白、内收蛋白、原肌球蛋白、4.1蛋白、锚蛋白。 由收缩蛋白和肌动蛋白的协调作用，维持正常红细胞的圆盘形。 由血影收缩蛋白与肌动蛋白、锚蛋白间的相互作用，4.1蛋白与肌动蛋白间的相互作用可使红细胞具有高度的变形性。,9,三、生物膜的功能,1. 细胞膜能分割和维持细胞的形态； 2. 物质转运：物质的跨膜转运方式可分为：被动转运（简单扩散、易化扩散）、主动转运（钠钾泵、钙泵、协同转运）； 3. 能量转换：物质代谢氧化过程在线粒体内膜完成。呼吸链的组分分布在线粒体内膜上，包括NADH脱氢酶和铁硫蛋白、辅酶Q以及细胞色素体系； 4. 识别和信息传递：细胞对异物的识别及细胞与细胞之间的识别，起主要作用的是质膜上的糖蛋白及糖脂。神经递质、激素、各种体液因素、药物等与细胞膜的受体、酶相互作用，通过细胞信号传递系统才能产生代谢变化和功能效应； 5. 与细胞运动、分化等有关。,10,第2节 生物膜与疾病的关系,许多疾病可出现膜的异常变化，以膜脂或膜蛋白的改变为主，包括结构和功能的异常。 这些变化可能是某些疾病的发病环节或后果，因此，有人提出“膜病”的概念。其中研究最多的是红细胞膜病。,11,一、红细胞膜异常为主的疾病,（一）原发性红细胞膜异常的疾病,1遗传性球形红细胞症：,12,一、红细胞膜异常为主的疾病,1遗传性球形红细胞症： 是红细胞膜骨架蛋白异常引起的遗传性溶血病。特点：外周血中有较多的球形红细胞和红细胞渗透性增加，表现为贫血、黄疸和脾肿大。 红细胞膜的稳定性主要取决于膜骨架蛋白的结构和功能； 发病机制： 由于红细胞膜蛋白基因异常引起的分子病变，主要涉及收缩蛋白、锚蛋白、42蛋白和带3蛋白； 膜蛋白异常导致膜骨架蛋白和膜脂质双层的垂直连接障碍，双层脂质不稳定，使未被膜骨架蛋白支持的脂质以出芽形式形成囊泡而丢失。膜脂质的丢失使红细胞表面积减少，表面积和体积降低，细胞变成球形，使变形性减退。,（一）原发性红细胞膜异常的疾病,13,1遗传性球形红细胞症： 发病机制： 膜收缩蛋白由链和链组成，该病在膜收缩蛋白链的N末端有缺陷，使膜骨架蛋白各组分之间或骨架之间的结合障碍，膜的稳定性降低、易碎裂； 收缩蛋白-亚单位量的减少和疾病的严重程度呈正相关； 红细胞膜骨架蛋白异常，通透性增加，使被动性钠盐内流增加；Na+-K+-ATP酶活性降低，使Na+、K+转运功能异常，使细胞内Na+浓度增加； 球形细胞内ATP相对缺乏，膜上Ca2+-Mg2+-ATP酶受到抑制，钙沉积在膜上，使膜的柔韧性降低。,（一）原发性红细胞膜异常的疾病,14,（一）原发性红细胞膜异常的疾病,2遗传性椭圆形红细胞症：原发病变是膜骨架的异常,15,2遗传性椭圆形红细胞症：原发病变是膜骨架的异常 特点：外周血中有大量的椭圆形成熟红细胞。 多数病人红细胞膜稳定性及可变形性减低、机械脆性增加，易于破裂； 该病膜骨架蛋白各组分含量无异常，但红细胞膜中的收缩蛋白结构异常，主要涉及膜骨架水平方向连接的蛋白，即膜收缩蛋白、肌动蛋白、4.1蛋白-膜收缩蛋白。这些蛋白不能相互连接形成四聚体，使膜骨架的稳定性降低； 当细胞经过微循环时，随着血液的流动，膜骨架蛋白发生重新连接而变成椭圆形。当外力去除后却不能恢复正常，成为永久性的椭圆形细胞。另外，有些病人可能是由于膜骨架蛋白不同组分如区带2.1蛋白和区带3蛋白之间的联接有缺陷。,（一）原发性红细胞膜异常的疾病,16,（二）继发性红细胞膜异常所致溶血,1红细胞膜的氧化损伤 自由基等对红细胞膜的氧化作用使膜脂质和膜蛋白组分改变，一些膜酶活性下降，变形性减低，脆性增加，易于破裂； 血红素的氧化产物高铁原卟啉有破坏红细胞膜造成溶血的作用； 凡能加速血红蛋白氧化的化学物质或药物都可促使更多的超氧化物形成； 红细胞有对抗氧自由基以防止被氧化的酶系统和物质，如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽、维生素E等。若这些自然保护机制有缺陷或活性氧的衍生物过多，对血红蛋白和红细胞都可造成不可逆性损伤。,17,1红细胞膜的氧化损伤,其他：血红蛋白异常、酶缺陷等，使红细胞膜易遭受氧化也可使红细胞破裂、造成溶血； A.珠蛋白生成障碍性贫血病人的红细胞膜内不饱和脂肪酸减少、磷脂酰乙醇胺（PE）减少，膜脂质过氧化作用增强、丙二醛生成增加； B.葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏病人的红细胞膜脂质中PE减少，膜蛋白分子间形成聚合体，使红细胞可变形性减低、寿命缩短； C.某些肝豆状核变性患者突然由肝脏释放大量铜，血铜急剧增高，铜可催化超氧及过氧化物的形成，也可发生严重的血管内溶血。,18,（二）继发性红细胞膜异常所致溶血 2严重肝病患者有红细胞膜病变,肝病患者的红细胞膜的胆固醇/磷脂酰胆碱（PC）的比值增加，因此膜流动性降低、细胞变形性减低。 A.酒精中毒性肝硬化：红细胞呈刺状、寿命缩短，主要是膜胆固醇增加。由于肝产生了不正常的低密度脂蛋白可将较多的胆固醇运载给红细胞，使膜胆固醇增高，膜脂质流动性减低，同时影响膜脂质和膜蛋白的关系、膜蛋白的排列组合和膜收缩蛋白的磷酸化。这种红细胞变形性减低，易在脾内破坏； B.家族性肝内胆汁瘀积症：患者有刺状红细胞所致溶血，红细胞膜胆固醇含量增高。有些胆道闭塞症病人，血清中胆固醇酯减少，游离胆固醇及胆碱卵磷脂均增加。过多的脂质可载入红细胞膜。胆道阻塞解除后，此脂质变化消失而恢复正常。,19,（二）继发性红细胞膜异常所致溶血,3有些药物、毒素(如含磷脂酶A2的蛇毒和蜂毒)、抗原抗体反应均可引起膜损伤，甚至造成严重溶血。,20,二、补体与细胞膜损伤,补体攻膜复合体 补体分子活化组装成导致细胞溶破C5bC9被称为攻膜复合体(membrane attack complex，MAC)，引起细胞膜的不可逆损伤。组成MAC的蛋白质有五个：C5b、C6、C7、C8及C9，它们单独均不能与磷脂结合，没有溶血活性，组装后获得了嗜脂性，插入膜内形成孔道，也可将膜拆散； MAC的大小及组成并不均一，若C9数目少，不出现膜性损伤，若C9数目多，膜损伤即可出现； MAC对膜磷脂的强烈疏水作用可以扰乱有序的脂质分子间的协同作用，导致双层脂重新取向，并采取相应的构型。这样在各脂相交界处出现结构缺陷，允许离子跨膜穿行，失去通透屏障作用。,21,三、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH),PNH是一种获得性慢性溶血性贫血。临床表现以与睡眠有关的、间歇发作的血红蛋白尿为特征，伴有全血细胞减少或反复血栓形成； 是由于骨髓损伤，使造血干细胞基因突变，在红细胞膜上缺乏抑制补体激活及膜反应性溶解的蛋白质。引起的红细胞、粒细胞、血小板以及红系和粒系的前体细胞都对补体敏感。特别是红细胞对补体异常敏感； PNH细胞膜上有多种蛋白质的缺陷，其中有许多是补体调节蛋白；,22,三、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH),1衰变加速因子(DAF)：是存在于血细胞(红细胞、白细胞、血小板)膜上的一种糖蛋白，可同C2竞争与C4b的结合，抑制C3转化酶形成，并促进其分解，从而抑制MAC的形成，使细胞免受补体的损伤。 PNH除红细胞外，粒细胞、血小板，甚至淋巴细胞上也有DAF的缺陷；致细胞对补体异常敏感； 2C8结合蛋白：存在于正常红细胞、血小板膜上。其主要作用是与自身或同种异型的C8分子结合，封闭C5b-8的C8结合位点，从而抑制MAC的形成。 PNH-型红细胞膜上缺乏C8结合蛋白。,补 体 调 节 蛋 白 缺 陷,23,三、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH),3膜反应性溶解抑制因子(MIRL)：存在于正常红细胞膜上，能抑制结合在细胞膜上的C5b-7再与C7结合，从而抑制MAC的形成。 PNH-型和型红细胞膜皆存在MIRL的缺陷，导致红细胞对补体介导的溶解敏感。 PNH异常血小板缺乏MIRL，因此，有更多的含C9聚合物的复合体附着在膜上，引起血小板囊泡化，这种囊泡不能使酸性磷脂维持在内层而暴露在外表面，增加了因子a、a的作用面，有较多的凝血酶原变为凝血酶，易发生血栓； 4血小板激活：在体内自发激活的补体不足以引起PNH血小板的溶破，但能刺激PNH血小板释放大量生物活性物质如TXA2和5H-T，这是PNH常伴发血栓形成的原因之一；另外，补体激活的血小板表面形成C5b-9可进一步激活血小板，导致PNH形成血栓的正反馈； 5红细胞膜上其他蛋白的异常 如PNH红细胞膜上乙酰胆碱酯酶活性降低；PNH红细胞和血小板均有C3bC4b受体(CR1)的缺陷，但与细胞补体敏感性无关。,补 体 调 节 蛋 白 缺 陷,24,四、高血压病,高血压病与细胞膜多种功能障碍有关：血管平滑肌钠、钙、磷脂酰肌醇代谢和pH值的变化，提高阻力血管反应性或支配阻力血管的交感神经兴奋性升高而形成高血压。 膜的缺陷：通过跨膜“渗漏”导致细胞内高钙、高钠、低钾。 机械性损伤：高血压本身机械性地损伤心肌膜、血小板和红细胞膜，使细胞内Ca2+升高。已证明血管平滑肌、心肌、脂肪细胞、红细胞、白细胞和血小板出现异常的Ca2+变化。原发性高血压病人血小板Ca2+i 升高，而且与收缩压和舒张压直接相关； 膜去极化，引起膜电位依赖性钙通道开放，Ca2+内流增加，细胞兴奋性增强； Na+- Ca2+交换减慢，细胞内Ca2+增加，影响血管平滑肌的兴奋-收 缩耦联，使血管紧张性增高，外周阻力增大，血压增高。,1胞浆游离钙升高,25,四、高血压病,原发性高血压细胞膜Na+-K+-ATP酶活性降低，细胞内Na+浓度增高，引起高血压： 细胞内钠增加，细胞水肿，动脉壁钠水潴留，导致动脉管腔狭窄，阻力增加； Na+H+交换活性增高，细胞内pH升高、导致细胞碱化和血管平滑肌过度生长。,2细胞内钠离子升高,26,四、高血压病,3膜脂质的变化 原发性高血压病人红细胞和血小板膜非饱和脂肪酸成分减少，伴有红细胞膜流动性下降。,27,五、动脉粥样硬化,动脉粥样斑块中有泡沫细胞(foamcell)：是吞噬了大量胆固醇的巨噬细胞。血浆中70%的胆固醇由低密度脂蛋白(LDL)携带，脂蛋白apoB100为LDL的结构成分，是许多细胞表面受体的配体。LDL经修饰后，使apoB100构象及电荷性改变，被巨噬细胞表面的清道夫受体识别结合，得以无限制地进入并蓄积于巨噬细胞中成为泡沫细胞； 在内皮受损处聚积而被活化的血小板增加巨噬细胞对胆固醇吞噬，加速泡沫细胞的形成； 高脂血症患者血小板活性增高：其原因是血小板膜由血浆获得了较多的胆固醇，改变了膜的生物物理性质。使血小板胆固醇与磷脂含量的比值升高，膜流动性降低，使血小板对凝血酶的亲和力增加和凝血酶的受体数目增加。,28,六、恶性肿瘤,细胞癌变最显著的特征是细胞表面结构、理化性质和功能发生改变，使膜流动性异常、细胞连接和通信中断、细胞识别和粘着能力降低，导致细胞增殖失控并发生浸润转移。 1丧失接触抑制：培养的癌细胞失去了正常细胞的接触抑制特性。细胞表面的粘着性降低、易于移动，并出现癌细胞特异性抗原。膜的变化是因为有特殊的蛋白质或糖蛋白或糖脂的糖链缺陷，即短缩； 肿瘤细胞表面糖脂改变：糖链短缺不全，出现一些简单的前体糖鞘脂，而高级的神经节苷脂缺失；细胞表面的糖基转移酶活性降低或糖基水解酶活性升高，使细胞表面的糖链不能延伸接触，粘着力下降，失去接触抑制，导致癌细胞浸润转移。,29,六、恶性肿瘤,2膜脂质过氧化：脂质过氧化物可与蛋白交叉连接，并可影响细胞膜和有丝分裂； 活性氧主要影响促癌阶段； 过量的活性氧引起脂质过氧化，DNA氧化损伤，最终影响癌基因表达； 许多促癌物可引起脂质过氧化，氧自由基损伤引起肿瘤细胞膜的结构和功能改变； 过量的氧自由基在促发和维持肿瘤的生长中可能起作用。而抑制脂质过氧化的抗氧化剂又表现出抗促癌活性。,30,六、恶性肿瘤,3膜流动性的改变：肿瘤细胞膜流动性有如下规律： 实体瘤细胞膜流动性较正常细胞的流动性低； 腹水瘤、白血病等细胞膜的流动性较正常细胞的流动性高？有人认为肿瘤细胞膜保持了较多的不饱和脂肪酸水平，因此膜流动性加强。也可能与瘤细胞膜成分的改变、特别是胆固醇的含量和比值有关； 某些药物如维甲酸等可使细胞膜流动性改变，影响细胞膜上蛋白的位置，导致细胞膜上抗原决定簇的暴露或掩盖，从而引起细胞免疫原性的改变。肿瘤细胞免疫原性的增强可诱发机体的抗肿瘤免疫反应，使肿瘤转移能力降低。,31,六、恶性肿瘤,4细胞外骨架的异常：与肿瘤细胞浸润和转移有关 肿瘤细胞表面纤维连接蛋白(Fn)减少或分布改变。 浸润性癌细胞表面、瘤块周围及基膜中均缺乏Fn。 这是由于合成减少、降解加速，导致与细胞结合发生缺陷。因此，细胞表面Fn或其受体的缺乏可能与肿瘤细胞间粘附能力降低而易脱落有关。,32,六、恶性肿瘤,5内源凝集素 肿瘤细胞表面有与半乳糖特异结合的凝集素，与细胞恶化、肿瘤转移有密切关系； 细胞表面凝集素介导细胞间的粘附，使肿瘤细胞结合于邻近细胞膜的含糖成分； 自纤维肉瘤提取的两种内源凝集素L-14.5和L-34的总量随着恶性程度增加而逐渐增高，说明细胞表面凝集素在恶性表型表达中起作用 ； 凝集素单抗mAb5D7能抑制癌细胞表面凝集素活性，影响体外培养瘤细胞的集落形成，使机体肺部肿瘤细胞集落形成减少。,33,六、恶性肿瘤,6癌瘤细胞表面糖蛋白的改变 无论体内自发癌变或体外诱导转化的恶性细胞，其表面糖链结构均有显著改变； 某些糖链唾液酸化程度较高，其生物学效应： (1)减低肿瘤特异的免疫原性，因此，能降低机体的抗肿瘤免疫反应，使肿 瘤转移能力增加； (2)遮盖凝集素配体的识别位点，逃避宿主的天然免疫机制； (3)唾液酸基团在生理pH下解离成负离子，肿瘤细胞间同种电荷的排 斥力使其易从肿瘤块上脱落； (4)某些肿瘤细胞的侵袭、转移潜能与糖链的唾液酸化程度相符合。,34,六、恶性肿瘤,7肿瘤耐药性与泵糖蛋白 化疗失败的重要原因之一是肿瘤产生耐药性，常常是同一肿瘤对若干在分子结构及作用机制上不同的化疗药物同时产生抵抗，即多药耐受性(MDR)。 泵糖蛋白(pumpglycoprotein，P-GP) ：P-GP是将药物从细胞内泵出的膜蛋白，由1280个氨基酸残基组成的肽链。肽链的两端游离于胞质中，各有一个ATP结合部位及药物结合部位，借以将药物泵出胞外并消耗ATP。且本身具有ATP酶活性，它能利用ATP水解释放的能量，将大量结构不相关的药物跨膜移到胞外，使胞内药物浓度减少； 另外，泵糖蛋白还能特异地抑制半胱氨酸、天冬氨酸酶依赖的肿瘤细胞的凋亡。 已发现一些化合物可抑制P-GP的功能使产生MDR的肿瘤细胞重新对化疗药物敏感，即化学致敏剂(chemosensitizer) 。,35,七、肌肉疾病,1线粒体肌病： 是肌肉的特异病变，特点是张力低下、体力活动失去耐力和肌无力； 是直接原发于DNA缺陷或经其它因素介导的生化缺陷，包括呼吸链缺陷、底物的转运、利用缺陷和能量贮存系统缺陷； 已证明肌纤维膜上细胞色素氧化酶是存在的，但处于无活性状态。,36,七、肌肉疾病,2肌营养不良症 细胞膜部分缺损，伴有该处向内凹陷的圆形或三角形坏死病灶。 细胞膜结构异常可能是Ca2+在细胞内蓄积：患者肌浆网膜对Ca2+的摄取能力下降、速度减慢。而Ca2+在肌纤维内的沉积显著和K+外流增强，皆说明细胞膜通透性的异常； 电镜观察到膜蛋白颗粒显著减少； 肌浆网膜的Mg2+-ATP酶活性下降，但NADH(NADPH)-细胞色素C还原酶活性增高；腺苷环化酶对肾上腺素或氟化钠(NaF)的敏感性丧失，此酶的变化可见于病人的肌纤维膜，肝细胞膜和红细胞膜。 病人骨骼肌中磷脂含量下降和胆固醇含量增加，质膜流动性比正常低。,37,七、肌肉疾病,3肌强直综合征 病因是肌细胞膜的异常。肌细胞膜对K+通透性高、对Cl-通透性低。病人红细胞膜Na+-K+交换反应异常、膜蛋白激酶活性降低，膜流动性增大； 周期性四肢麻痹伴有低钾血症可能也是膜系统的异常。,38,八、特殊生物膜的障碍,1肾炎时基底膜的变化： 肾炎时：基底膜胶原蛋白的不溶部分发生改变，氨基葡萄糖及胆固醇含量增加，半乳糖及氨基半乳糖减少； 糖尿病性肾病：基底膜的羟脯氨酸增加、羟赖氨酸及二糖增加，伴有胱氨酸及唾液酸的减少； 人类膜性增殖性肾炎：基底膜的脯氨酸、羟脯氨酸及甘氨酸增加； 当基底膜有病变，筛选效应失常，首先漏出的是白蛋白，病变发展则大分子也可漏出； 2刷状缘膜异常： 刷状缘由一种特殊的柱状上皮细胞构成，它存在于小肠及肾近曲小管，主要功能是吸收，当其结构及功能紊乱会造成吸收障碍；使二糖的消化吸收及单糖的转运障碍； 如蔗糖酶-异麦芽糖酶缺陷症病人刷状缘膜这两种酶活性都低。,39,八、特殊生物膜的障碍,3肺表面活性物质（PS)异常：PS是型肺泡上皮细胞合成和分泌的脂蛋白。其中90%是脂质，主要是磷脂；PS分布于肺的终末气道表面，具有降低肺泡表面张力，防止呼气末肺萎陷，维持小气道通畅、降低气道阻力作用； 急性呼吸窘迫综合征(ARDS)早期致病因素直接或间接损伤型肺泡上皮细胞，干扰PS合成和代谢，导致PS缺乏和灭活，PS总量减少； ARDS时肺泡-毛细血管膜通透性增加，许多可溶性血浆蛋白进入肺泡腔与PS竞争肺泡表面、阻碍磷脂膜的形成。ARDS时PS缺乏或婴儿因肺发育不成熟所致的原发性PS缺乏皆可促进肺损伤的发生发展，而肺损伤又进一步导致PS功能障碍，形成恶性循环； 正在研究应用外源性PS治疗ARDS，效果不一致。,40,第二部分 细胞损伤与保护,细胞的状态 正常活动 适应（adaptation） 损伤（injury） 死亡（death） 在复杂多变的环境中，体内外有多种因素可以影响细胞的正常活动； 细胞与环境之间不断地交换信息，随时对环境的变化做出调整，以维持正常功能的稳定，这一过程称为适应； 损伤意味着受到剌激的细胞在应激环境中已不再能维持其正常的功能活动，细胞本身由一个适应性细胞转变为一个损伤性细胞。,41,细胞死亡,细胞死亡，是指细胞生命的结束，是细胞功能被破坏的不可逆状态，细胞死亡有两种不同的形式：细胞坏死和细胞凋亡； 细胞在应激环境中，是产生适应性反应，还是出现可逆性或不可逆性损伤，取决于应激原的性质和作用强度以及细胞的种类； 凡是能引起应激反应的各种因素都可成为应激原（stressor）（如环境因素、机体的内在因素等）； 例如，神经细胞由于需氧量大而储氧量小，对缺氧最为敏感。当缺氧严重到一定的程度，会引起各种细胞相继损伤和死亡； 细胞具有自我修复和再生的能力，可以防止损伤进一步加重和细胞死亡。,42,第一节 细胞损伤 第二节 细胞保护,43,细胞损伤(休克时细胞的损伤),44,第一节 细胞损伤,（一）缺氧 缺氧导致细胞代谢紊乱和功能异常，使细胞肿胀、破裂，甚至细胞死亡。由于膜通透性的改变，胞质中的许多酶可弥散到血液中，如心肌梗死时，血清磷酸肌酸激酶增加。缺氧对细胞的损伤取决于缺氧的时间和程度以及细胞对缺氧的耐受性。 （二）物理性因素 如机械力、温度、电离辐射等均可引起细胞损伤。电离幅射可使膜形成脂质过氧化物而改变膜的脂类成分，还能增加膜的通透性。温度变化影响膜的结构和功能。当温度超过49时，红细胞膜蛋白质变性，使膜弹性及变形降低，红细胞易被破坏。,一、细胞损伤的原因,45,（三）化学性因素 包括化学物质和化学药物，它们既可以直接损伤细胞膜，也可以被摄入细胞，干扰细胞的代谢过程； 如四氯化碳（CCl4）中毒是膜损伤的典型实例。CCl4进入体内后经肝脏细胞色素P450代谢为三氯甲基自由基，造成膜广泛过氧化，导致细胞功能异常。可以攻击肝脏大分子，主要引起中央静脉周围肝细胞坏死，长期反复给予后，可导致肝脏内纤维组织增生，最后产生小结节性肝硬化，少数也可出现大结节性肝硬化。用CCl4造成大鼠慢性肝损伤的病理过程与人类慢性肝炎向肝纤维化、肝硬化发展的病理过程相类似。,一、细胞损伤的原因,46,（四）生物性因素 如细菌、病毒、霉菌、寄生虫等以多种方式损伤细胞，这取决于病原体的种类和人体的防御功能； 如感染乙肝病毒后，可造成肝细胞膜的严重受损，使膜的稳定性遭到破坏，并引起细胞内某些酶的释放，损伤细胞。 又如艾滋病病毒（HIV）包膜的糖蛋白插入细胞膜，可增加细胞膜的通透性，造成正常离子屏障的损伤； （五）遗传性因素 如肌营养不良、家族性高胆固醇血症、氨基酸尿症等，这些遗传病可引起细胞损伤，使膜的结构和形状及其受体等发生改变； （六）免疫性因素 免疫反应异常，如对外源性抗原的超敏反应、自身免疫反应和免疫缺陷等都是导致细胞损伤的常见原因。,一、细胞损伤的原因,47,二、细胞损伤的机制,一般来说，应激原的剌激决定细胞产生适应性反应还是损伤性变化； 损伤较轻时，细胞具有足够的储备能力完成其正常活动而不表现出功能异常； 损伤较重时，细胞可减弱或丧失其功能，甚至出现水肿、脂肪变性等形态结构的改变； 应激原的性质和细胞种类的不同，损伤引起的改变各异，但共同的改变是细胞能量代谢和细胞膜功能障碍。,48,（一）缺血/缺氧介导的细胞损伤,缺血、缺氧引起细胞能量代谢障碍的中心环节是干扰氧化磷酸化，减少ATP合成； 缺氧有氧氧化受阻，ATP减少而ADP增加，导致磷酸果糖激酶激活，增加了糖酵解速率，但无氧酵解产生的ATP难以满足细胞的需要，继而对细胞产生广泛的影响； 严重缺氧，线粒体调节能量代谢的主要位点，如ATP合酶、无机磷（Pi）载体等功能异常，导致线粒体肿胀和溶解。ATP生成减少和不断消耗，使AMP和Pi含量增加； 糖酵解增加引起乳酸堆积；能量不足使离子转运失常；细胞内溶质积聚，膜两侧渗透压失衡和细胞自溶是生物能量代谢障碍最普遍的严重后果。,1、能量生成障碍,49,（一）缺血/缺氧介导的细胞损伤,细胞膜功能障碍包括膜磷脂和膜蛋白的改变； 缺血、缺氧，能量不足使细胞膜上的Na+-K+-ATP酶功能抑制，Na+主动转运出细胞减少，胞浆Na+浓度增加，细胞外水内流，细胞肿胀。细胞器对水的吸收增加可引起线粒体肿胀、内质网扩张等变化，进一步影响其功能； 细胞水肿是对能量代谢异常的最初反应，是一种可逆性损伤。如果供氧和ATP合成恢复，细胞可恢复正常。如果损伤性剌激持续存在，细胞膜损伤加重，膜完整性丧失、物质转运障碍、跨膜信号转导异常，进而导致钙超载、线粒体损伤和溶酶体破裂等，甚至细胞死亡。,2、细胞膜功能障碍,50,（一）缺血/缺氧介导的细胞损伤,细胞内钙聚积可激活磷脂酶催化膜磷脂降解。钙可激活蛋白酶，破坏细胞骨架蛋白，而骨架蛋白异常又可加重膜损伤；ATP不足抑制细胞合成新的磷脂蛋白； 细胞内堆积的代谢产物也可破坏已损伤的膜结构。细胞内pH降低和水肿导致溶酶体破裂，水解酶释放入胞浆，细胞溶解； 因此，有学者提出细胞膜的严重损伤是不可逆细胞损伤的关键。,2、细胞膜功能障碍,51,（一）缺血/缺氧介导的细胞损伤,可逆性细胞损伤通常累及细胞膜和细胞浆，细胞核在形态上能维持完整性，但对基因表达的调控已出现变化； 缺氧可诱导调节糖酵解的酶，如磷酸丙糖脱氢酶表达增加；诱导热休克蛋白的表达；促进细胞因子、生长因子和炎性蛋白等的表达。缺氧还可激活某些对氧化反应敏感的转录因子，如NF-B等。,3、基因表达的改变,52,（二）自由基介导的细胞损伤,1、概念与类型 自由基（free radical）：是在外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。,53,1O2和H2O2,脂质氧自由基：LO、LOO,NO,非脂质氧自由基,氧自由基,非自由基物质,活性氧,活性氧：是指一类由氧形成的、化学性质较 基态氧活泼的含氧代谢物质。,54,2、自由基的代谢,55,3、氧自由基生成增多的机制,黄嘌呤氧化酶形成增多 中性粒细胞:呼吸爆发 线粒体功能受损,56,XO形成增多,缺血期,再灌注期,57,中性粒细胞: 呼吸爆发（氧爆发）：再灌注期组织重新获得O2供应，激活的中性粒细胞耗氧量显著增加，产生大量氧自由基，称呼吸爆发。,3、氧自由基生成增多的机制,58,3、氧自由基生成增多的机制,线粒体功能受损: 缺血缺氧使ATP减少，Ca2+经钙泵摄入肌浆网减少，进入线粒体增多，使线粒体功能受损，细胞色素氧化酶系统功能失调，以致进入细胞内的氧，经4价还原形成水减少，经单电子还原形成的氧自由基增多。,59,1. 生物膜脂质过氧化增强（破坏细胞膜性结构） 破坏膜的正常结构：膜的液态性、流动性降低，通透性增加，细胞 外Ca2+内流增加； 间接抑制膜蛋白功能：使膜脂质之间形成交联和聚合，使离子泵失灵 和细胞信号转导功能障碍； 促进自由基和其他生物活性物质生成：激活磷脂酶C、磷脂酶D，分解膜磷脂，催化花生四烯酸代谢反应，在增加自由基生成和脂质过氧化的同时，形成多种生物活性物质，如前列腺素、血栓素、白三烯等，促进损伤； 线粒体功能受损ATP生成减少。,自由基的损伤作用,60,自由基的损伤作用,2. 抑制蛋白质的功能：自由基可引起蛋白质分子肽链断裂，使氨基酸残基氧化。脂质过氧化物可造成蛋白质（包括酶）的变性和功能丧失。 例如，NO是一种气体自由基，大量的NO和氧竞争与线粒体内膜的细胞色素氧化酶系统中的血红素结合位点相结合，从而抑制酶活性，阻断电子传递和氧化磷酸化。此时，线粒体损伤是可逆的。随着损伤的加重，NO与因电子传递受阻产生的超氧阴离子形成更强的超氧亚硝酸盐阴离子（ONOO-），后者抑制NADH脱氢酶和细胞色素还原酶系统的功能，并造成线粒体膜脂质过氧化，引起线粒体不可逆性损伤。 3. 破坏核酸及染色体：自由基可以引起DNA氧化，造成碱基片段缺失、基因突变等。损伤的DNA不能修复或错误修复是导致肿瘤发生的重要原因。自由基还可以通过激活转录因子NF-B等，促进细胞因子的表达，进而加速细胞损伤，甚至引起细胞凋亡或死亡。,61,（三）钙介导的细胞损伤,正常情况下，细胞外液游离钙约12mmol/L；而胞浆游离钙约0.10.2mol/L，两者相差5千1万倍； 钙超载（calcium overload）：各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构和功能代谢障碍的现象称为钙超载。,62,1、细胞内钙超载的机制,（1） Na+/Ca2+交换异常： 生理条件下，Na+/Ca2+交换蛋白以正向转运的方式使细胞外Na+进入细胞，胞浆Ca2+运出细胞，（交换比例为3 个Na+交换1个Ca2+）。 缺血-再灌注损伤时，Na+/Ca2+交换蛋白激活后反向转运增强，加速Na+向细胞外转运，大量Ca2+进入细胞。 Na+/Ca2+交换蛋白何时由正向转运转为反向转运？ 由于Na+/Ca2+交换蛋白的激活。,63,（1） Na+/Ca2+交换异常：, 细胞内高Na+对Na+/Ca2+交换蛋白的直接激活： 缺血，ATP含量减少和细胞内酸中毒，可导致钠泵活性降低，细胞内Na+含量明显增加； 再灌注时缺血细胞重新获得氧及营养物质供应，细胞内高Na+除激活钠泵外，还迅速激活Na+/Ca2+交换蛋白，以反向转运的方式加速Na+向细胞外转运，同时将大量Ca2+运入胞浆，病理性细胞内Ca2+增加引起细胞损伤。,64,（1）Na+/Ca2+交换异常：,细胞内高H+对Na+/Ca2+交换蛋白的间接激活： 缺血期，由于无氧代谢使H+生成增多，组织间液和细胞内H+明显增多。 再灌注，使组织间液H+浓度明显下降，而细胞内H+仍然很高，形成跨膜H+浓度梯度。细胞膜两侧H+浓度差可激活Na+/H+交换蛋白，促进细胞内H+排出，而使细胞外Na+内流。细胞内高Na+可继发性激活Na+/Ca2+交换蛋白，促进Ca2+内流，加重细胞钙超载。,65,（1）Na+/Ca2+交换异常：, 蛋白激酶C（PKC）活化对Na+/Ca2+交换蛋白的间接激活：,66,1、细胞内钙超载机制,（2）生物膜损伤： 细胞膜损伤： 缺血时，细胞膜损伤，Ca2+的通透性增加；Ca2+增加可激活磷脂酶，促进膜磷脂降解，增加膜通透性。 缺血再灌注时生成大量的自由基，使细胞膜脂质过氧化，加重膜结构的破坏； 线粒体及肌浆网膜损伤： 缺血再灌注时，产生的自由基使线粒体肿胀，氧化磷酸化功能受损，ATP减少，钙泵功能障碍，使细胞浆中游离钙增加，促进钙超载。,67,2、钙超载损伤细胞的机制,（1）激活磷脂酶：磷脂酶（phospholipase,PL）有多种亚型，如PLA、PLC和PLD等，广泛分布于细胞膜上，其中PLA2是钙依赖性的。Ca2+升高激活PLA2，后者大量分解膜磷脂，破坏膜完整性；而产生的花生四烯酸等代谢产物又可进一步损伤细胞； （2）激活蛋白酶：Ca2+升高可激活钙依赖性蛋白酶，产生多种损伤作用。例如，促进黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶，加速自由基生成；激活蛋白水解酶，促进蛋白质分解； （3）破坏细胞骨架：钙在维持细胞骨架的完整性中起重要作用。胞浆钙浓度升高可使肌动蛋白丝与-肌动蛋白（-actinin）分离，诱导细胞骨架改变，从而损伤细胞的形态与功能。,68,2、钙超载损伤细胞的机制,（4）抑制心肌收缩功能：胞浆钙浓度升高可阻碍Ca2+与肌钙蛋白解离，延缓心肌舒张，进而抑制心肌收缩力。细胞内外钙分布异常还与其他电解质紊乱一起干扰心肌膜电位，导致心律失常； （5）抑制线粒体功能：线粒体内钙升高，钙离子可与磷酸根结合成不溶性磷酸盐沉积于线粒体内膜，干扰氧化磷酸化，进一步减少ATP生成； （6）激活核酸内切酶：钙离子升高可以激活核酸内切酶，水解DNA，诱导细胞凋亡。,69,第二节 细胞保护,20世纪70年代末发现，预先应用前列腺素可以明显减轻或防止多种剌激造成的急性胃粘膜坏死，而且前列腺素的抗损伤作用不是通过抑制胃酸分泌，从而提出前列腺素具有细胞保护作用； 目前，细胞保护的概念主要用于描述一类通过内源性或外源性机制增加细胞抗损伤的能力，而不是通过改变有害刺激强度来减弱或消除细胞损伤的现象。,70,一、细胞保护的分类,（一）适应性细胞保护（adaptive cytoprotection） （二）直接细胞保护（direct cytoprotection） 实验发现，采用弱刺激作用于细胞，减轻或消除随后而来的强的有害刺激引起的细胞损伤的现象被称为适应性细胞保护； 适应性细胞保护的机制：是采用弱刺激激活了细胞内部的自我保护机制，产生内源性细胞保护因子或调节物质，从而使细胞对随后而来的有害刺激具有更强的抵抗能力。 受到一种弱刺激的细胞不但可以增强对同一因素的强刺激的抵抗力，产生同源细胞保护，而且对其他有害刺激的抵抗力也有不同程度的增强，产生交叉细胞保护； 例如，20%乙醇不但可增强胃粘膜细胞对无水乙醇的抵抗力，而且可以增强其对高浓度盐酸的抵抗力。,71,（二）直接细胞保护,主要指应用外源性细胞保护剂直接增强细胞的抗损伤能力。例如，预先口服或注射前列腺素防止多种有害刺激对胃粘膜的损伤。,72,二、细胞保护的机制,细胞保护实质上是通过动员各种机制加强细胞的自我保护能力。 （一）心肌保护（cardioprotection） 心肌缺血是造成心肌细胞代谢和功能紊乱甚至细胞坏死的最常见原因； 1986年Murry等发现5分钟缺血/5分钟再灌注，重复4次，能使持续缺血40分钟引起的狗心肌梗死面积明显减少，将这种短暂缺血使心肌对随后较长时间缺血的耐受力明显增强的现象称为缺血预处理； 研究表明，除短暂缺血外，短暂缺氧预处理、小剂量药物（去甲肾上腺素等）或毒物（内毒素等）预处理均能增强心肌抗损伤的能力。预处理的心肌保护作用，主要表现在缩小心肌梗死范围、减轻心律失常和改善收缩功能。,73,心肌保护作用的两个时相：,1、早期保护时相（early phase of protection）又称经典预处理，指细胞在预处理后其抗损伤的能力立即明显增强，约可持续13小时。 （1）早期保护作用的启动剂：多种神经内分泌、旁分泌和自分泌因子被认为是预处理早期保护作用的启动剂。例如，腺苷、去甲肾上腺素、缓激肽、血管紧张素、内皮素等。代谢性因素和自由基也可能参加细胞保护的调节； 腺苷：腺苷是ATP分解的代谢产物，心肌缺血时腺苷生成增多并释放入组织间隙。 实验表明：应用外源性腺苷或腺苷受体激动剂能模拟或增强预处理的保护作用；预先应用腺苷受体阻断剂则能消除预处理对心肌的保护； 结果提示：预处理时腺苷含量升高是启动预处理保护机制的基本因素； 腺苷受体至少有4种亚型，参与预处理保护作用的是A1和A3受体亚型，它们均与Gi蛋白偶联，进一步激活细胞内信号转导系统。应用Gi抑制剂百日咳毒素可以消除预处理对家兔心肌的保护作用。,74,1、早期保护时相, 自由基：大量自由基生成是造成缺血-再灌注损伤的重要介质，但在短暂缺血-再灌注时少量活性氧（包括NO）可以启动心肌的自我保护机制。 预先给予小剂量H2O2或NO供体能模拟预处理的抗心律失常作用，并减轻培养的大鼠心肌细胞的损伤；应用NO合酶抑制剂则消除了预处理的抗心律失常作用； Murry等发现在预处理前给予自由基清除剂可使预处理的保护作用减少50%，提示小剂量自由基生成可能激发细胞的自我保护机制； 近年来还有实验表明，小剂量H2O2能减少缺氧-复氧引起的细胞死亡。,（1）早期保护作用的启动剂,75,1、早期保护时相,代谢性因素：短暂缺血使心肌储存的糖原减少，乳酸和H+产生增多。 再灌注迅速清除局部聚积的代谢产物，但此时心肌合成糖原的速率很低。当缺乏糖原的心肌遭到持续缺血损伤时，乳酸和H+的生成减少，明显减轻了心肌的酸中毒； 预处理延迟心肌pH下降的作用比减轻能量消耗的作用更明显，提示在预处理早期保护作用中，减轻酸中毒远比缓解能量缺乏更重要，减少H+的生成是保证细胞生存的重要因素； 过多的H+可以刺激细胞膜的Na+-H+交换蛋白，促进H+外流和Na+内流，细胞内Na+含量升高。Na+升高一方面增加Na+-H+-ATP酶活性，ATP消耗；另一方面激活Na+-Ca2+交换蛋白，引起钙超载。酸中毒还可以降低收缩蛋白对Ca2+敏感性，抑制肌浆网功能等。,（1）早期保护作用的启动剂,76,1、早期保护时相,（2）早期保护作用的受体后信号转导和效应蛋白： 腺苷A1及A3受体经Gi蛋白，去甲肾上腺素、内皮素受体等经Gq蛋白启动细胞内信号转导系统，引起细胞自我保护反应。,77,（2）早期保护作用的受体后信号转导和效应蛋白：,蛋白激酶C（PKC）： PKC活化是预处理保护调节中的重要信号转导环节。 缺血或药物预处理可引起PKC活性升高； PKC激动剂佛波酯可以模拟预处理的心肌保护作用； 非特异性PKC抑制剂多粘菌素B能消除预处理的保护作用； 说明PKC激活是启动预处理的中心环节。 在基础情况下，PKC以无活性型存在于胞浆，预处理使PKC从胞浆向细胞膜转移，继而磷酸化蛋白质起到细胞保护作用。,78,（2）早期保护作用的受体后信号转导和效应蛋白：,蛋白激酶C（PKC）： 第一步为PKC转移，预处理的刺激是使无活性的PKC从胞浆向膜转移的启动剂，但PKC转移到膜并不催化蛋白质磷酸化； 第二步为PKC激活，在持续缺血的早期，缺血刺激使已转移到膜的PKC活化，并催化下游蛋白质磷酸化，增强心肌对缺血的耐受性。已有实验发现大鼠心脏的PKC的某些亚型在预处理时向细胞膜转移。 此外，PKC还可以通过激活转录因子，启动基因转录和合成蛋白质，参与预处理延迟保护作用的调节。,79,（2）早期保护作用的受体后信号转导和效应蛋白：,ATP敏感性钾（KATP）通道： Noma（1983年）首先报道心肌存在由ATP调节的钾通道。 ATP在生理浓度时，KATP通道的开放很少， ATP含量降低时，KATP通道开放，K+外流； 实验发现，家兔、大鼠、狗、猪和人应用KATP通道阻断剂优降糖可以消除缺血预处理的保护作用，而KATP通道开放剂bimakalin能模拟预处理的保护作用。 应用腺苷或A1受体激动剂对狗、猪和家兔的心肌保护作用可为KATP通道阻断剂消除；PKC激动剂的保护作用可为KATP通道阻断剂消除，进一步证实了在预处理启动剂和其下游效应蛋白之间的信号转导关系。,80,81,2、延迟保护时相（delayed phase of protection）,又称第二窗口保护作用，是心肌的亚急性适应保护反应。预处理的早期保护作用在预处理后13h消失，但通常在24h又出现，约可持续13天。在家兔、狗、大鼠、猪和人均已证实存在预处理的延迟保护作用。,82,（1）延迟保护作用的启动剂和信号转导,启动剂：应用A1受体激动剂可以明显缩小24h后家兔心肌梗死的面积，而阻断腺苷受体则消除了预处理的延迟保护作用，提示腺苷可能是启动家兔预处理保护作用全过程的重要介质；自由基是可能的启动剂； 信号转导： 应用PKC抑制剂能够消除家兔预处理24h后的心肌保护作用，说明PKC激活亦是延迟保护时信号转导的中心环节。 B. 应用酪氨酸蛋白激酶（TPK）抑制剂，可以消除家兔预处理的延迟保护作用; 有学者分别应用PKC抑制剂或TPK抑制剂均能阻断腺苷A1受体激动剂引起的延迟保护作用，提示延迟保护的信号转导可能通过PKC和TPK两条途径。,83,（2）延迟保护作用的效应蛋白： 热休克蛋白（heat-shock protein， HSP) HSP：指热应激（或其它应激）时细胞新合成或合成增加的 一组蛋白质，它们主要在细胞内发挥功能，属非分泌型蛋白质。 HSP可分为两大类: 一类为结构性HSP（为细胞的结构蛋白，正常时即存在于细胞内）， 另一类为诱生性HSP（由各种应激原如感染、高温、缺氧等诱导生成）。,84,HSP的基本功能： 结构性HSP：帮助蛋白质的正确折叠、移位、维持和降解的结构性HSP，称为“分子伴娘” 。,85,诱生性HSP： 诱生的HSP主要与应激时 受损蛋白质的修复或移除有关。,86,87,热休克蛋白 （Hsp）,家兔预处理24h后，心肌Hsp70含量升高，且心肌梗死范围缩小；热休克还能诱导狗心肌Hsp70的表达并促进心室收缩功能的恢复； 在转染人诱导型Hsp70基因的小鼠，观察到缺血-再灌注后心肌收缩功能明显改善，心脏高能磷酸化合物储存增多，酸中毒减轻。提示了Hsp70参与对抗缺血-再灌注损伤的心肌保护； Hsp70生成增加可以减少或阻止蛋白质凝聚，维持细胞功能与结构的完整性。Hsp70还可以促进变性的蛋白质解聚和重新折叠，加速损伤心肌的修复，保护细胞。,88,（2）延迟保护作用的效应蛋白, 锰-超氧化物歧化酶（Mn-SOD）：在真核细胞中，该酶以Cu2+、Zn2+为辅基，称为CuZn-SOD；线粒体内以Mn2+为辅基，称Mn-SOD； Mn-SOD是清除超氧阴离子的线粒体抗氧化剂，由应激诱导产生，具有细胞保护作用； 狗心肌缺血预处理24h后线粒体Mn-SOD活性明显增加，心肌梗死范围减少46%。如预先使用蛋白质合成抑制剂则消除了预处理的延迟保护作用； 用小剂量TNF（肿瘤坏死因子）预处理可以增加Mn-SOD mRNA的表达，此时细胞对大剂量TNF的耐受力明显增强； 短暂缺血-再灌注时产生的少量自由基能诱导Mn-SOD的合成，增强了持续缺血-再灌注时自由基的清除能力，减轻了细胞损伤。,89,（二）牛磺酸对血管内皮细胞的保护,牛磺酸（taurine）是广泛存在于哺乳类细胞内的游离氨基酸，主要分布于胞浆，它不参与蛋白质的合成。实验发现，牛磺酸对神经细胞、心肌、肝、气管上皮等多种细胞具有保护作用； 牛磺酸对血管内皮细胞细胞保护机制？,90,牛磺酸对血管内皮细胞的保护机制？,1、抗氧化作用：牛磺酸是体内生理性的自由基清除剂，也是病理条件下抗自由基、抗脂质过氧化物的重要物质。牛磺酸作为直接的抗氧化剂，可以清除细胞内生成的自由基，从而减轻因脂质过氧化造成的膜损伤，维持细胞膜及细胞器膜上的多价不饱和脂肪酸相互作用，增强牛磺酸与其载体的亲和力，从而调节膜的离子转运和水内流，防治受损伤细胞的离子失衡和水肿; TNF-可以引起血管内皮细胞凋亡，而中性粒细胞激活可介导血管内皮细胞坏死；实验发现预先使用牛磺酸可以防止或明显减轻TNF-或中性粒细胞激活介导的血管内皮细胞凋亡和坏死; 清除活性氧及其代谢产物可能是牛磺酸防止血管内皮细胞凋亡和坏死的共同作用环节。,91,牛磺酸对血管内皮细胞细胞保护机制？,2、调节钙稳态：细胞内钙离子浓度在介导细胞损伤和死亡中起关键作用，减轻或防止钙超载能明显减轻或防止细胞损伤或坏死。同时，细胞内Ca2+也参与凋亡的信号转导。使用牛磺酸则减轻细胞内钙超载，这也是牛磺酸细胞保护的机制之一。 3、稳膜作用：除通过抗氧化作用保护细胞膜的完整性外，牛磺酸还有直接的稳膜作用，能降低膜的通透性。,92,（三）胃肠粘膜的细胞保护,1、前列腺素（PG）对胃肠粘膜的保护 （1）PG：在磷脂酶催化下，膜磷脂分解，释放花生四烯酸，后者在环氧合酶等催化下生成多种PG，包括PGE、PGF和PGI2等，其中以PGE的含量最高； 实验发现，PG含量与胃肠道粘膜的损伤有关。胃和十二指肠溃疡患者其局部PG含量明显低于健康人；给予动物特异性抗PG抗体可使其产生消化道溃疡；外源性PG可以减轻有害刺激对胃肠道粘膜的损伤；人工合成的PG类药物对预防消化道溃疡有一定作用并可促进溃疡愈合； 研究发现，给予动物弱酸、弱碱、低浓度酒精等弱刺激后，胃粘膜局部PGE2、PGF2和PGI2合成增加；使用抑制PG合成的药物消炎痛可消除弱刺激引起的适应性细胞保护作用；给予外源性PG，在不抑制胃酸分泌的剂量下可以防止有害刺激对胃粘膜的损伤，并恢复被消炎痛阻断的细胞保护作用。,93,（2）PG保护胃肠道粘膜细胞的机制：,增加粘膜血流量： 整体实验中，PGE和PGI2具有舒血管作用；PG在介导弱刺激对胃肠粘膜