长效CCB的药理与临床解析.ppt

长效CCB的药理与临床解析,主要内容,一.长效CCB的差异 DHP类钙拮抗剂的药动学差异 DHP类钙拮抗剂的药效学差异 CCB的药剂学差异 二. 药物相互作用 三. 光学异构体问题 四. 不同CCB临床获益不同,一.长效二氢吡啶类钙拮抗药的演化,DHP类钙拮抗剂的药动学差异,药代动力学特性,Kaiser G et al. 1990,Ulm Eh etal, 1982, Salveth A, 1990,缓释制剂,可溶性外膜,不溶性外膜,可崩解的基质,不可崩解的基质,普通制剂,普通片的崩解、溶出示意图,崩解时限： 15分钟 主要吸收部位：小肠上段,完整的药片,迅速崩解,分散溶出,缓释片释放示意图,常用技术： 膜控释、骨架控释 (不能掰开) 主要吸收部位： 小肠下段、结肠,缓慢释放，持续20小时以上,普通片剂与缓释制剂的在体内滞留时间的限速因素,缓释片在胃肠道的转运,Abrahamsson B, et al. International Journal of Pharmaceutics. 1996;140:229-35.,胃排空： 3 5 小时 小肠传输： 3 小时 结肠传输：8-14 小时 总计传输：14 22 小时,缓释制剂的药代动力学易受多种因素影响：个体差异增大,理想药物,缓释剂与食物同服,副作用增加,血压控制作用减弱,血药浓度,食物,胃肠道动力,PH值,患者依从性,缓释剂的药代动力学易受,胃肠道环境的影响,影响缓释剂药代动力学的,可能因素,参考文献：Chien YW.1989;Arnold RJG,Kaniecki DJ.1993;Robinson DH,Mauger Jw.1991,Morning Peak Phenomena of HBP 高血压 “晨峰现象”,Time of day,Blood pressure (mm Hg),18:00 22:00 02:00 06:00 10:00 14:00 18:00,Time of awakening,Sleep,180,160,140,120,100,80,Millar-Craig et al, 1978; Mancia et al, 1983,Morning peak crisis of BP & heart events 血压的“晨峰”现象与心血管事件的“清晨危险”,心肌缺血 myocardial ischemia 心肌梗死 myocardial infarction 心源性猝死 Cardiogenic sudden death 中风 stroke,Elliott WJ。 Am J hypertens 2001;14:291S-295S,清晨!,不同长效钙拮抗剂 对早晨血压升高速率的影响(mmHg/h),硝苯地平 控释片,氨氯地平,非洛地平 缓释片,维拉帕米 缓释片,收缩压,治疗前,治疗后,8.013.6 7.772.1 9.014.5 4.502.1,7.132.8 5.802.2+ 8.594.1 4.803.5,舒张压,治疗前,治疗后,7.013.5 5.07 2.2 9.05 3.1 5.10 2.8,7.60 2.1 3.83 1.5+ 7.23 2.9 6.20 3.9,+ 相对于基线 P 0.05,C. Macchiarulo et al. Cur Ther Res Clin Exp. 2001;62:236-253,120,130,140,150,160,9,11,13,15,17,19 clock time,21,23,1,3,5,7,100,90,70,80,Amlodipine ABPM: Morning & Evening Dosing,Blood Pressure (mmHg),Systolic BP,Diastolic BP,Placebo Morning Dosing Evening Dosing,Mengden et al 1993,漏服对氨氯地平 和非洛地平缓释片血药浓度的影响,*,Systolic BP (mmHg),Ongtengco et al 2002,12 8 4 0,Amlodipine Nifedipine GITS,SYSTOLIC,Amlodipine Nifedipine GITS,Diastolic BP (mmHg),DIASTOLIC,6 4 2 0,Amlodipine & Nifedipine GITS - Response to Missed Doses: A Randomised Trial in Asian Patients,Increase in Mean 24hr ABP after Cessation of Treatment,*,* p0.005 * p0.0001 compared to amlodipine,长效,氨氯地平漏服后T/P比值 仍大于50%,Meredith PAJ, 1993.,55%,53%,68%,67%,0-24h,24-48h,T/P比值,服络活喜的病人如何自己监测BP？,DHP类钙拮抗剂的药效学差异,电压依赖性钙通道的类型与特点,Ca2+通道亚型,二氢吡啶类CCB的主要作 用位点 阻断后产生降压疗效,大量分布于交感神经末梢 阻断后调控交感神经活性阻断去甲肾上腺素,L,N,更多获益,络活喜同时阻断L/N型钙通道,双通道阻滞,L N,络活喜同时作用于L、N型钙通道,硝苯地平、非洛地平仅阻断L-型Ca2+通道,0,50,100,硝苯地平,络活喜,非洛地平,通道阻滞率(%),N-型,L-型,JPET 1999;291:464473,Furukawa等的研究是二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂对L亚型外其他亚型钙离子作用的离体试验 络活喜同时阻断L-型、N-型Ca2+通道， 而硝苯地平、非洛地平仅阻断L-型Ca2+通道,硝苯地平,非洛地平,络活喜,交感神经兴奋,姚泰主编，生理学，人民卫生出版社，2001,交感神经兴奋导致心率增加、冠脉缺血及左室肥厚,研究证明：络活喜 不增加心率,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,0.5,1,1.5,2,硝苯地平控释片 (n=15),络活喜(n=15),治疗后心率较基线的改变(次/分),Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535,高血压和左室肥大或左室舒张功能障碍,男性 络活喜 5mg/天和硝苯地平控释片20-40mg/天，6个月后观察心率变化,络活喜治疗6月后心率较基线显著降低达2次/分 与基线相比硝苯地平控释片心率显著增加1.6次/分,1.6次/分 P0.05,2次/分 P0.05,心率过快是心血管死亡的独立危险因素和预测因素1,络活喜 说明书明确指出不影响心率,1.Fox K,et al.Lancet. 2008,6;372(9641):807-16. 2.络活喜中文说明书.,3.硝苯地平控释片中文说明书 4.非洛地平缓释片中文说明书,CCB药剂学差异,符合质量标准的 同一种药物为何会产生药效差异?,药学服务与研究 2006；2（6）：133,药学服务与研究 2006；2（6）:133,结论 各厂家氨氯地平片的溶出参数间存在显著差异(P0.01)，临床用药时应加以注意。,二. 药物相互作用,国内说明书相关数据,氨氯地平迄今未见药物相互作用报道,从1例特殊病例看药物相互作用对降压疗效的影响,患者男性,68岁。2006年3月27日因“咳嗽、咳痰、发热1周”入院。诊断:高血压,高血压肾病,慢性肾功能不全,肺部感染,肝硬化,脾切除术后。 治疗: 硝苯地平 30 mg每日晨服(qm),卡托普利 25 mg tid,特拉唑嗪 2 mg每晚服(qn),复方可乐定 150 g q8h。血压控制在150160/7090 mmHg时. 2006年4月11日患者转入呼吸科,加用三联抗结核药物:利福平0.45 g qm,异烟肼 0.3 g qm,乙胺丁醇 0.75 g qm; 4月14日血压控制不理想,调整药物剂量为: 硝苯地平30 mg q12h,复方可乐定 150 g q6h,卡托普利 25 mg qid ,特拉唑嗪2 mg qn。调整药物使用剂量后血压波动在140160/6075 mmHg之间,并于5月6日出院。 该患者因血压控制不佳(220230/7090 mmHg)于5月下旬再次入院。改用硝普钠针剂 30 g/min, 硝普钠减量后,患者血压再次快速升至200 mmHg以上。抗结核药物似乎对部分降压药物的效果有影响,但呼吸科会诊认为暂不停用利福平,故停用硝苯地平而改用氨氯地平 10 mg bid。改药后10天左右血压呈下降趋势,并逐步降至150155/6070 mmHg,随后出院。,2007-01-25,Scholz H, et al. Cardiovasc Drugs Ther. 1997;10: 869-72,硝苯地平,Vd(L/Kg),氨氯地平,非洛地平,尼群地平,地尔硫卓,表观分布容积(Vd)是体内药量与血药浓度的比值 (Vd=D / C ),可反映药物的分布特征,硝苯地平,氨氯地平,带正电荷的氨基侧链,非洛地平,氨氯地平结构独特，真正分子长效,氨氯地平的长效由其本身分子结构决定,氨氯地平的化学结构,氨氯地平与细胞膜的作用受电荷平衡影响,NORVASC US PI.,氨氯地平的长半衰期主要 由于组织分布广,半衰期= 0.693 分布容积 / 清除率,药 物 氨氯地平 硝苯地平,分布容积(L/kg) 21 1.4,清除率(mg/min/kg) 5.9 7.0,半衰期 (hour) 48 2.6,15倍,18倍,1.2倍,结论,氨氯地平主要分布于全身组织，血药浓度低 其清除的主要限速因素是从周边组织返回肝脏的速度,而不是代谢酶的催化容量被底物饱和 极低的肝脏中药物浓度使氨氯地平不易与其他药物发生代谢性相互作用,高分布容积的药物( Vd2 L/kg ),难以通过血液透析清除 透析病人不必调整剂量 过量中毒病人透析无益,三. 光学异构体问题,异构体药物:优势对映体,药物作用的靶点对配体(药物)具有立体选择性(stereoselectivity) 消旋异构体的两个对映体因其空间结构上的不同，机体的酶和受体常常对其中一个光学异构体有特殊的亲和力与作用。,Eutomer = 优势对映体 Distomer = 劣势对映体,开发单一异构体药物的5种经典模式,其中一个异构体活性更强，另一个异构体可能是： - 无活性 - 活性较弱 - 对活性的异构体有拮抗作用 - 有另一种不同的适应证治疗作用 导致不良反应,Pfizer 未开发 L-氨氯地平 拆分制备无成本优势 没有优于消旋体的证据,J.E.Arrowsmith（Pfizer Central Research）等在J.Med.Chem中描述了应用对映异构体分离技术分拆氨氯地平两个手性结构，同时，在此基础上充分比较了左旋、右旋及消旋体的药理活性。也就是说在络活喜研发之初，辉瑞公司就具有相关的分离技术，同时进行了充分的研究后选择了消旋体氨氯地平。,辉瑞络活喜消旋体拆分 中国专利申请号95192238.6 公开号1144523,苯磺酸氨氯地平：保留消旋结构,1、Zhang XP, et al. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 2002; 39: 208-214 2、Nikolaus Marx. Diab Vasc Dis Res. 2007;4(2): 82-3,络活喜,苯磺酸左旋氨氯地平,苯磺酸右旋氨氯地平,络活喜兼备 降压和内皮保护,络活喜能显著延缓颈动脉粥样硬化进展,0.02,0.03,0.01,0.00,-0.01,络活喜组(n=417),安慰剂组(n=408),颈动脉内膜中层厚度变化(mm),P0.007,-0.013,+0.033,基线,-0.02,0.04,Pitt B,et al.Circulation. 2000;102(13):1503-10,多中心、随机、安慰剂对照、双盲试验 825名血管造影证实“ 有症状的” 冠心病患者，血压正常(SBP129.4mmHg， DBP78.8mmHg) 随机给予络活喜或安慰剂5-10mg/天治疗，随访3年,观察络活喜对动脉粥样硬化进展的影响,络活喜改善颈动脉粥样硬化优于ARB,Ikeda H,et al.Diabetes Res Clin Pract. 2009;83(1):50-3.,0.10,0.15,0.05,0.00,0.05,络活喜组(n=58),ARB组(n=46),络活喜显著减少伴2型糖尿病 高血压患者的颈动脉内膜中层厚度，而ARB无此作用,颈动脉内膜中层厚度变化(mm),开放、随机试验,104例合并2型糖尿病的日本高血压患者 随机给予络活喜 2.5-5mg/天或ARB组氯沙坦(25-50mg/天)、坎地沙坦 (4-8mg/ 天) 、缬沙坦(40-80mg/天)或替米沙坦(20-40mg/天) 观察络活喜和ARB对患者颈动脉内膜中层厚度变化的影响,P0.05,-0.046,+0.080,基线,四. 不同CCB临床获益不同,络活喜减少冠心病事件，优于ARB,1%,VS.安慰剂,VS.ACEI,VS.ARB,VS.利尿剂/受体阻滞剂,荟萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136),冠心病事件发生危险降低(%),荟萃分析:IDNT(n=1146)/ VALUE(n=15245),Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006;48:359-361.,荟萃分析显示，络活喜减少冠心病事件优于ARB,与ACEI未见统计学差异,2006年发表于Hypertension杂志 对ALLHAT 、ASCOT 、CAMELOT、VALUE、IDNT、PREVENT等多项络活喜研究进行的荟萃分析 分析络活喜与其他类降压药物相比对卒中和冠心病时间的预防作用,荟萃分析: ALLHAT(n=18102)/ CAMELOT(n=1336),荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336),31%,P=0.031,P=0.009,18%,4%,P=0.26,P=0.89,荟萃分析: ALLHAT(n=24309)/ASCOT(n=19257),40%,18%,16%,14%,P=0.038,P=0.004,P=0.032,P=0.002,VS.安慰剂,VS.ACEI,VS.ARB,VS.利尿剂/受体阻滞剂,荟萃分析:PREVE