炎症与胰岛素抵抗及ARB的作用.ppt

主要内容,炎症和动脉粥样硬化 炎症和胰岛素抵抗 ACEI / ARB 抗糖尿病机制 PPARr与安博维基础研究 ARB肾脏保护的剂量研究,什么是炎症？,炎症先天免疫系统： 慢性、亚临床性,炎症参与成分： 非特异性炎症细胞：单核细胞、巨噬细胞、脂肪细胞 细胞炎症因子：TNF-a、IL-6、IL-1 急性反应物质：CRP、纤维蛋白原、类粘蛋白、-抗胰蛋白酶、结合珠蛋白、铜蓝蛋白、 -酸性糖蛋白、胰淀素A、唾液酸 等,炎症的病理生理作用,急性过程： 组织损伤修复 长期、慢性、亚临床性炎症： 胰岛素抵抗、代谢综合征、2型糖尿病、动脉粥样硬化（心脏病）、肥胖,炎症参与动脉粥样硬化斑块 形成的全过程,心血管疾病的病理生理学基础：动脉粥样硬化,炎症,内皮功能异常,危险因素,遗传因素,动脉粥样硬化: 进展性系统性/全身疾病,CRP=C-reactive protein; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol. Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,动脉粥样硬化的发生和发展：启动过程,内皮损伤,内皮损伤LDL进入内皮下,LDL氧化,炎症因子，黏附分子,单核细胞进入内皮下,MCP-1（单核细胞趋化蛋白-1）,分化为巨噬细胞,清除氧化的LDL,炎症是修复信号！纤维化是修复结果。 巨噬细胞分泌的细胞因子如PDGF使平滑肌细胞迁移到血管表面 TNF- 使平滑肌细胞成为成纤维细胞 分泌各种纤维 纤维帽,炎症阶段,在动脉粥样硬化形成中：,巨嗜细胞 PDGF（血小板源性生长因子） FGF TNF- ，TGF- ，转化生长因子 EGF（内皮细胞源性生长因子） 作用： 平滑肌细胞转变成成纤维细胞分泌各种纤维，形成脂质核心表面的纤维帽 纤维化是修复的结果 CVD事件：斑块破裂、血栓形成的结果,斑块破裂,炎症是诱发斑块破裂的主因之一（同时血管壁弹力、结构破坏，在血流动力学作用下，易破） 证据： 破裂处：活化的炎症细胞浸润 巨嗜细胞能诱导平滑肌凋亡、分泌MMP降解 纤维帽 T淋巴细胞分泌TNF- 抑制平滑肌细胞合成胶 原蛋白，并刺激巨噬细胞表达MMP，纤维帽 变薄破裂,主要内容,炎症和动脉粥样硬化 炎症和胰岛素抵抗 ACEI / ARB 抗糖尿病机制 PPARr与安博维基础研究 ARB肾脏保护的剂量研究,胰岛素的生理作用,代谢调节作用：通过 IR-IRS-PI3K信号传导途径，介导葡萄糖、蛋白质、脂肪的代谢。是体内唯一的降糖激素。 抗动脉粥样硬化作用：生理水平的胰岛素浓度，通过 IR-IRS-PI3K信号传导途径，具有一定的抗炎、抗动脉粥样硬化作用 组织增殖作用：通过IR-Shc-Ras-MAPK信号传导途径，介导组织增殖的信号传导。在不适当高胰岛素血症或选择性胰岛素抵抗时，有致动脉粥样硬化的作用。,胰岛素的信号传导和生理作用,“选择性”胰岛素抵抗的概念,定义：胰岛素介导葡萄糖、蛋白质、脂肪代谢的信号传导途径（IR-IRS-PI3K)发生障碍（代谢性胰岛素抵抗），但介导组织增殖的信号传导途径（IR-Shc-Ras-MAPK)正常,甚至加强（高胰岛素血症）,选择性胰岛素抵抗的作用,PI-3K,MAPK,Shc,激活Ras/Rho,细胞增殖,代谢作用 eNOS生成 VSMC分化,其它生长因子 Ang,IR,IR,高胰岛素血症,胰岛素受体,“选择性”胰岛素抵抗的后果,葡萄糖代谢过程降低糖尿病 降低胰岛素抗动脉粥样硬化的作用 增强高胰岛素血症致抗动脉粥样硬化的作用,共同土壤：炎症/胰岛素抵抗,型糖尿病和动脉粥样硬化是炎症/胰岛素抵抗的不同结局 炎症/胰岛素抵抗是型糖尿病和动脉粥样硬化的共同基础,TNF-a,炎症的信号传导,炎症致胰岛素抵抗的分子机制,炎症：共同土壤的起始,炎症,主要内容,炎症和动脉粥样硬化 炎症和胰岛素抵抗 ACEI / ARB 抗糖尿病机制 PPARr与安博维基础研究 ARB肾脏保护的剂量研究,Ang的作用,干扰胰岛素IR-IRS-PI3K途径 激活NF-B 增加氧化应激、减少一氧化氮（NO） 抑制脂肪分化、促进脂肪因子的合成、释放(TNF-) 抑制GLUT-4的生成和激活 增加交感神经活性 收缩血管、减少血流、升高血压,AT激活PTP-1B和NF-B、导致胰岛素抵抗,JAK2,P50,P65,P50,P65,PKAc,IB,PKAc,IB,PTP-1B,IRS-1,PI3K,胰岛素代谢功能,激活NF-B,失活NF-B,胰岛素,AT,炎症反应,AT抑制脂肪细胞分化,脂肪因子 TNF-/IL-6,血管紧张素抑制I-B的表达,血管紧张素诱导人体血管平滑肌 细胞白细胞介素6的生成,Ang减少胰岛素受体酪氨酸磷酸化,抑制RAS系统可预防2型糖尿病！ 作用机制？ 改善胰岛素抵抗？ 促进胰岛素分泌？,抑制RAS系统可预防2型糖尿病？,抑制 肾素-血管紧张素 系统 防止糖尿病,HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation): 在心血管高危病人中，雷米普利组较安慰剂组，新发糖尿病减少32%,LIFE (Losartan intervention for Endpoint Reduction in Hypertension): 在高血压伴左室肥厚病人中，氯沙坦组较阿替洛尔组，新发糖尿病减少25%,CHARM (Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity): 在心衰病人中，坎地沙坦组新发糖尿病减少40%,VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation): 在高血压病人中，缬沙坦组较氨氯地平组，新发糖尿病减少23%,血管紧张素II受体拮抗剂的作用机制,血管紧张素原,血管紧张素 I,AT1 受体,缓激肽,失活多肽,血管紧张素II AT1受体拮抗剂,NO 释放 血管舒张 抗增生,AT2 受体,恶性循环,血压升高,血管壁增厚,钠与 水滞留,交感神经 兴奋,促进作用,血管收缩,血管紧张素 II,交感神经 兴奋,阻断RAS的作用(ARB/ACEI),血流动力学作用：增加骨骼肌和胰腺组织的血流（缓激肽和抗AT作用) 非血流动力学的作用： 促进胰岛素信号传导(IR-IRS-PI3K)、增加胰岛素敏感性 增加葡萄糖转运子-4的表达和活性 增加脂联素的水平 降低TNFa、IL-6等水平 ARB激活PPAR,阻断RAS系统改善血流状态,骨骼肌、胰腺血流增加？ 葡萄糖代谢增加？,ARB,ARB促进脂肪细胞分化，增加 胰岛素敏感性,ARB改善胰岛素抵抗,JAK2,P50,P65,P50,P65,PKAc,IB,PKAc,IB,PTP-1B,IRS-1,PI3K,胰岛素代谢功能,激活NF-B,失活NF-B,胰岛素,AT,炎症反应,ARB,胰岛素分泌缺陷,2型糖尿病,胰岛素抵抗,2型糖尿病发病的两大中心环节,IRS-2丝氨酸/苏氨酸磷酸化 导致B细胞凋亡,主要内容,炎症和动脉粥样硬化 炎症和胰岛素抵抗 ACEI / ARB 抗糖尿病机制 PPARr与安博维基础研究 ARB肾脏保护的剂量研究,基础研究：PPARg 过氧化物酶增殖体活化受体, 葡萄糖摄取 逆转代谢综合征,脂肪细胞 炎症因子 抗炎症因子,胰腺 B细胞保护,血管 动脉硬化 血压,肾脏 蛋白尿,眼 新血管形成,核受体 PPARs,基础研究：PPARg 激动剂 被批准用于治疗2型糖尿病,高密度脂蛋白,Pioglitazone Actos (Lilly/Takeda),Rosiglitazone (Avandia - GSK),O,脂肪酸 甘油三酯,胰岛素敏感,安博维（厄贝沙坦）： 新型的AT1受体阻断剂,安博维的分子结构：,A,B,基础研究：厄贝沙坦（安博维）分子模型- PPAR配体结合区 (LBD),厄贝沙坦激活 PPAR-g 体外实验,Benson SC et al. Hypertens 2004; 43: 993-1002 Circulation 2004; 109: 2054-2057,Fold Activation,AP2,CD36,Tel Irb Can Val Olm Epro Los Exp,Tel Irb Can Val Olm Epro Los Exp,0,1,2,3,4,0,1,2,3,4,5,AP2,CD36是两个PPARr的表达基因，能够体现对PPARr激活程度,厄贝沙坦激活 PPAR-g 体外实验,% of Mix-treated cells,aP2-mRNA Expression,mmol/L,Pioglitazone,Eprosartan,Losartan,Irbesartan,Telmisartan,Circulation 2004; 109: 2054-2057,实验结果,ARB显示了对PPARr有激活作用 厄贝沙坦（安博维）和替米沙坦显示了很强的PPARr的激活作用 小剂量的厄贝沙坦就能显示出很强的PPARr的激活作用；而氯沙坦在只有在大剂量才显示对PPARr有一定的激活作用 厄贝沙坦（安博维）在体外实验中显示了最强的PPARr激活作用，基本与TZD类相同,厄贝沙坦改善糖尿病病人代谢参数,0,20,10,30,Change from baseline (mg/dL),血糖(基线149.8mg/dL),甘油三酯(基线202.3mg/dL),Bramlage P et al. Curr Med Res Opin 2004; 20:1625 - 1631,16600个伴有高血压糖尿病病人，用厄贝沙坦治疗3个月,25.5mg/dL,22.8mg/dL,厄贝沙坦改善糖尿病病人代谢参数,0,10,20,Change from baseline (mg/dL),胆固醇(基线232mg/dL),LDL(基线147mg/dL),Bramlage P et al. Curr Med Res Opin 2004; 20:1625 - 1631,16600个伴有高血压糖尿病病人，用厄贝沙坦治疗3个月,12.4.mg/dL,12.1mg/dL,厄贝沙坦改善代谢综合征病人的 炎症因子,results of the Irbesartan and Lipoic Acid in Endothelial Dysfunction (ISLAND) study . Circulation 2005; 111: 343-348.,厄贝沙坦150mg(n=14) 抗氧化脂肪酸300mg/dL（n=15) 厄抗（n=15) 安慰剂（n=15),实验设计： 59个代谢综合征病人随机分成四组治疗4个星期（n=59）,厄贝沙坦降低IL-6浓度,results of the Irbesartan and Lipoic Acid in Endothelial Dysfunction (ISLAND) study . Circulation 2005; 111: 343-348.,59个病人随机分成四组治疗4个星期,* p0.01 * p0.001,厄贝沙坦减少PAI-1浓度,59个病人随机分成四组治疗4个星期,results of the Irbesartan and Lipoic Acid in Endothelial Dysfunction (ISLAND) study . Circulation 2005; 111: 343-348.,* p0.01 * p0.001,实验结论,和安慰剂相比： 厄贝沙坦，抗氧化脂肪酸，厄抗三组治疗4星期后分别降低IL-6水平25，15，40（P0.001) 厄贝沙坦，抗氧化脂肪酸，厄抗三组治疗4星期后分别降低PAI-1水平19，14，27（P0.001) 厄贝沙坦能够很好降低代谢综合征各种危险因素中的炎症因子。,厄贝沙坦改善胰岛素抵抗、降低血糖和胰岛素水平,results of the Irbesartan and Lipoic Acid in Endothelial Dysfunction (ISLAND) study . Circulation 2005; 111: 343-348.,厄贝沙坦,激活,阻滞,PPARg路径,血管紧张素路径,胰岛素抵抗,细胞炎症,细胞增殖,脂代谢异常,高血压,氧化应激,动脉粥样硬化,J of hypertension 2004;22:1-9,主要内容,炎症和动脉粥样硬化 炎症和胰岛素抵抗 ACEI / ARB 抗糖尿病机制 PPARr与安博维基础研究 ARB肾脏保护的剂量研究,RENAAL 血清肌酐浓度加倍后ESRD发生时间,月,事件%,0,6,12,18,24,0,20,40,60,80,p=0.013,危险性下降: 30%,198,111,48,11,4,L,P,162,104,43,19,3,P (+ 常规治疗),L (+ 常规治疗),P=安慰剂 L=氯沙坦 ESRD: 终末期肾病,Presented by Brenner B. Reduction of endpoints in non-insulin-dependent diabetes mellitus with angiotensin II antagonist losartan. Program and abstracts of the 16th Annual Meeting of the American Society of Hypertension; May 16-19, 2001; San Francisco, California.,RENAAL 蛋白尿自基线的变化值,以晨尿的尿白蛋白:肌酐比率计算,0,12,24,36,48,月,中位数变化%,-60,-40,-20,0,20,40,751,661,558,438,167,167,167,167,167,167,p=0.0001,762,632,529,390,130,130,130,130,130,130,P,L,总体下降35%,P (+ 常规治疗),L (+ 常规治疗),P=安慰剂 L=氯沙坦,Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.,PRIME,IRMA 2,IDNT,Microalbuminuria,Proteinuria,End-Stage Renal Disease,A PRogram for Irbesartan Mortality and Morbidity Evaluation,Double-blind Treatment,Up to 5 weeks,Screening/Enrollment,Irbesartan 150 mg*,Irbesartan 300 mg*,Follow-up: 2 years,Control group*,* Adjunctive antihypertensive therapies (excluding ACE inhibitors, angiotensin II receptor antagonists, and dihydropyridine calcium channel blockers) could be added to all groups to help achieve equal blood pressure levels.,Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.,IRMA 2 Study Design,590 patients with hypertension, type 2 diabetes, microalbuminuria (albumin excretion rate 20200 g/min), and normal renal function,N,Age (yr),Male (%),BMI (kg/m2),Blood pressure,HbA1c (%),Serum creatinine (mg/dL),Irbesartan 150 mg,195 58,66,29.9,153/90,7.3,1.0,Irbesartan 300,194,57,71,30.0,153/91,7.1,1.1,Control,201,58,69,30.3,153/90,7.1,1.0,Urine AER (g/min),58,53,55,Duration of diabetes (yr),9.5,9.2,10.4,*Mean values,Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.,IRMA 2 Baseline Characteristics*,60,0,70,130,160,Months,Mean SeSBP and SeDBP (mm Hg),80,90,100,110,120,140,150,Control SeDBP Irbesartan 150 mg SeDBP Irbesartan 300 mg SeDBP,Control SeSBP Irbesartan 150 mg SeSBP Irbesartan 300 mg SeSBP,Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.,Concomitant antihypertensive agents received by 56% of patients in the control group, 45% in the irbesartan 150 mg group, and 43% in the irbesartan 300 mg group.,IRMA 2 Blood Pressure Response,61,0,3,6,12,18,22,24,Follow-up (mo),Subjects (%),Control Irbesartan 150 mg Irbesartan 300 mg,Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.,IRMA 2 Primary Endpoint Time to Overt Proteinuria,患者比例 (%),对照组 (n=201),150 mg (n=195),300 mg (n=194),伊贝沙坦,9.7,5.2,14.9,RRR=39% P=0.08,RRR=70% P0.001,IRMA II 主要终点明显蛋白尿的发生,Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.,63,I