朱亮《药学导论》4 影响药物作用的因素.ppt

影响药物作用的因素,朱亮 上海交通大学医学院,药学：理化性质、药物 剂型、配伍用药,药动学（体内过程）,药效学：作用与效应、 量效关系、作用靶点,生理 精神 病理 遗传 时间 习惯 环境,机体因素,药物因素,联合用药 长期用药 给药方法,机体方面的因素 生理因素 精神因素 疾病因素 遗传因素 药物方面的因素 药物理化性质 药物剂型 给药方法 长期用药 药物相互作用,The “standard“ dose of a drug is based on trials in healthy volunteers and patients with average ability to absorb, distribute, and eliminate the drug. This dose will not be suitable for every patient.,生理因素,年龄,儿童剂量 60y 儿童和老人剂量以成人剂量为参考酌情减低 drug elimination is less efficient in newborn babies and in old people, so that drugs commonly produce greater and more prolonged effects at the extremes of life,儿童,血脑屏障及脑组织发育不全 中枢兴奋药惊厥 中枢抑制药呼吸抑制 氨基糖苷类损伤8th脑神经 肝肾功能不全 氯霉素灰婴综合征 氨基糖苷类血药存留时间延长 骨骼牙齿发育 四环素类骨骼发育障碍、牙齿黄染 喹诺酮类影响骨骼牙齿发育,儿童,血脑屏障、脑神经发育中 对中枢神经药物异常敏感 吗啡、哌替啶、乙醇 茶碱、麻黄碱、可卡因 氨基糖苷类抗生素 药物清除能力低 肝脏代谢 氯霉素 肾脏排泄 氨基糖苷类 水盐调节能力差 解热药 利尿药 骨骼牙齿发育中 四环素 氟喹诺酮 内分泌系统发育中 过度营养,老人,较年轻人增加者 脂肪 老年性疾病 较年轻人减少者 体液 蛋白 肝肾功能,Increasing plasma half-life for diazepam with age in 33 normal subjects,性别,女性“四期” 月经期 妊娠期 分娩期 哺乳期 During pregnancy plasma albumin concentration is reduced, influencing drug protein binding Cardiac output is increased, leading to increased renal blood flow and GFR, and increased renal elimination of drugs,精神因素,包括精神状态和心理活动两个方面。 安慰剂（placebo）：指不含药理活性成分而仅含赋形剂，在外观和口味上与有药理活性成分药物完全一样的制剂。 安慰剂产生的作用称为安慰作用（placebo actions），分为阳性安慰作用和阴性安慰作用。,精神状态,精神振奋、情绪激动 影响降压药、镇静催眠药效果 诱发心脑血管疾病 精神萎靡、情绪低落 影响抗肿瘤、抗菌药物效果 内分泌失调 降低机体抵抗力,心理活动,患者承受能力 患者意志力 医生、护士语言行为 安慰剂效应,疾病,心衰 药物在胃肠道吸收减小、分布容积减小、消除速率减慢 肝肾疾病 经肝脏代谢活化的药物 药物消除排泄 胃肠疾病 排空时间 腹泻时 营养不良,遗传因素,基因多态性决定药物反应差异 种属差异 种族差异 个体差异 量反应 质反应 过敏 特异质,Exogenous and endogenous factors contribute to variation in drug response,Many Chinese subjects differ from Europeans in the way that they metabolise ethanol, producing a higher plasma concentration of acetaldehyde, which can cause flushing and palpitations Chinese subjects are considerably more sensitive to the cardiovascular effects of propranolol than white Europeans, whereas Afro-Caribbean individuals are less sensitive.,种族,个体变异,X-linked gene for glucose 6-phosphate dehydrogenase (G6PD); deficiency of this enzyme confers partial resistance to malaria at the expense of susceptibility to haemolysis as an idiosyncratic reaction in response to oxidative stress in the form of exposure to various dietary constituents, including several drugs,Pharmacogenetic contribution to pharmacokinetic parameters.,Effect of CYP2C19 genotype on proton pump inhibitor (PPI) pharmacokinetics (AUC), gastric pH, and ulcer cure rates,机体对药物反应的变化,耐受性 依赖性 耐药性,药物方面因素,药物理化性质,溶解性 pH值 稳定性,药物剂型,片剂 胶囊 口服液 注射液 水剂 乳剂 油剂 缓释剂 靶向制剂,给药方法,途径：oral, sub-lingual, injection, inhalation, rectal, intra-vaginal, intra-nasal. 吸收快慢次序：血管内吸入舌下直肠肌肉内皮下口服皮肤,消化道给药,口服,最常用 优 方便、经济、安全 劣 胃肠道刺激 首过消除 吸收不完全 有些人不适合 受消化道状态影响,小肠吸收,消化道吸收最主要部位 吸收面积大 血流量丰富，毛细血管壁通透性强 药物与之接触时间长 小肠既存在弱酸性环境，也存在弱碱性环境,胃肠道各部位吸收面积(m2) 口腔 0.5-l .0 直肠 0.02 胃 0.1-0.2 小肠 100 大肠 0.04-0.07,血液循环示意图,首过消除(First pass eliminaiton) 药物由用药部位到达全身血循环前被组织代谢损失掉一部分的现象,口腔给药 通过口腔粘膜下血管吸收 避免胃肠道刺激 降低首过消除 直肠给药 通过直肠粘膜吸收 避免胃肠道刺激 降低首过消除,注射给药,肌内注射 皮下注射 静脉注射/滴注 药物直接进入血液，迅速起效 要求严格 椎管内给药,呼吸道给药,全身用药 通过肺泡扩散入血 如全身麻醉药 局部作用 微滴、微粒附着在支气管粘膜 如治疗支气管哮喘的沙丁胺醇,局部给药 经皮给药：通过皮肤吸收产生局部或全身作用，药物吸收缓慢，作用持久 经粘膜 吸收快于皮肤 口腔、鼻、支气管、直肠、阴道 皮下缓释给药,同一药物不同途径给药 实际发挥作用浓度不同 甚至会“质”的不同 硫酸镁 口服导泻 静脉注射镇静、抗惊厥,药物相互作用,药动学方面相互作用,吸收,pH的影响 酸性药物在酸性环境容易吸收 同时服用碳酸氢钠会减少水杨酸类吸收 吸附络合作用 活性炭使多种药物吸收减少 胃肠道蠕动 抑制起效慢、吸收完全 促进起效快、吸收减少 吸收机能,分布,竞争血浆蛋白结合位点游离药物增加，疗效增加、毒性增加 改变组织分布 去甲肾上腺素减少肝血流量减少利多卡因在肝中的分布和代谢，使其血中浓度升高 异丙肾上腺素增加肝血流量增加利多卡因在肝中的分布和代谢，使其血中浓度降低,如华法林的血浆蛋白结合率为97，分布容积小，保泰松的血浆蛋白结合率为99，当两药合用时，保泰松可置换华法林的结合部位，使华法林的结合率从97下降至94，游离型从3增加至6，血药浓度增加1倍，抗凝作用增强甚至造成出血，危及生命。,血浆蛋白结合部位的药物置换 被置换药物 结合力强的药物 临床结果 香豆素类 阿司匹林，保泰松，吲哚美辛， 抗凝作用 华法林 氯贝丁酯，磺胺药， 苯妥英钠 甚至出血 甲氨喋呤 苯妥英， 阿司匹林， 磺胺药， 白细胞减少， 呋塞米 骨髓抑制 苯妥英钠 阿司匹林， 磺胺药， 丙戊酸钠 眼球震颤， 硝苯地平，苯二氮卓类 共济失调 甲状腺素 地西泮， 阿司匹林，保泰松，心悸，肌肉颤 抗凝药， 动 心绞痛, 心衰 甲磺丁脲 磺胺药， 保泰松，阿司匹林， 血糖下降,代谢,A药通过影响肝药酶活性可影响B药的代谢，使其体内浓度发生改变 肝药酶诱导剂加速其它药物代谢 肝药酶抑制剂减缓其它药物代谢,药酶诱导 (Induction)：苯巴比妥、利福平，环境污染物等 自身耐受性 (引起耐药) 交叉耐受性 (同一药物代谢酶的底物),药酶抑制 (Inhibition)： 西米替丁、普罗地芬等竞争代谢途径而导致药物代谢酶被抑制。,药物代谢酶的活性可被诱导或抑制,无诱导,苯巴比妥诱导,苯并芘诱导,氯苯唑胺(骨松药)浓度（g/g组织）,时间（小时）,大鼠，注射诱导剂2次/日4日,酶诱导剂引起的药物相互作用 酶诱导剂 药效被减弱的药物 苯妥英钠 肾上腺皮质激素，口服避孕药，环孢菌， 强心甙， 左旋多巴，卡马西平，双香豆素。 利福平 糖皮质激素，洋地黄毒甙，口服避孕药， 华法 林，环孢菌素，维拉帕米，美托络尔 苯巴比妥 口服抗凝药，口服避孕药，糖皮质激素，强 心甙，三环 类抗抑郁药，卡马西平，甲硝唑 保泰松，多西环素，苯妥英钠，灰黄霉素 乙醇 巴比妥类，氯磺丙脲，华法林， 甲苯磺丁脲,酶抑制剂引起的药物相互作用 酶抑制剂 药效被增强的药物 西米替丁 华法林，苯二氮卓类，利多卡因，普萘 络尔，茶碱，苯妥英，硝苯地平，维拉帕 米，卡马西平，口服避孕药 氯霉素 双香豆素，苯妥英，利多卡因，甲苯磺丁脲， 异烟肼 对乙酰氨基酚，环孢菌素 ， 华法林，苯妥英 哌醋甲酯 巴比妥类，双香豆素，苯妥英，扑米酮 胺碘酮 地高辛，一些抗心律失常药，钙拮抗药，苯妥 英， 华法林,排泄,尿液pH值 酸化尿液促进碱性药物排出 碱化尿液促进酸性药物排出 竞争肾小管分泌系统 丙磺舒和青霉素 呋噻米和尿酸 肠肝循环 消胆胺中断洋地黄的肠肝循环，加速后者排泄,酸性 碱性,99%的H20和脂溶性药物,尿 1ml/min,肾小球滤过率 (GFR) 125m