β-受体阻滞剂治疗心血管疾病的现代观念.ppt

受体阻滞剂治疗心血管疾病的现代观点,肾上腺素能受体 1:心脏-产生变力性和变时性作用 2:支气管.内脏血管床.子宫.胰岛细胞 周围血管壁 1:突触后和血管壁1,产生血管收缩 2 :突触前2受体,肾上腺素能受体亚型的分布与效应,肾上腺素能受体亚型的分布与效应,一. 受体阻滞剂的药效学,1.选择性,指其选择性阻滞肾上腺素能受体的能力 非选择性 普萘洛尔(心得安） 3:1 选择性 美托洛尔(倍他乐克) 75:1 阿替洛尔(氨酰心安) 75:1 赛利洛尔 70:1 比索洛尔(康可) 120:1 萘比洛尔 300:1,二.受体阻滞剂分类,一.非选择性受体阻滞剂,普萘洛尔.索他洛尔.塞吗洛尔.纳多洛尔 1. 禁用于支气管哮喘,周围血管病 2. 长期服用:TG . LDL . HDL 3. 糖尿病: -与胰岛素合用,易发生低血糖； -掩盖低血糖症状; -使低血糖恢复延迟,二.选择性心脏1受体阻滞剂,阿替洛尔.美托洛尔.比索洛尔.赛利洛尔.萘必洛尔 1.主要阻滞心脏1受体 2.可慎用于支气管哮喘,周围血管病 3.对血脂,血糖影响小 是目前广泛应用的一种阻滞剂,阿替洛尔.美托洛尔和比索洛尔,阿替洛尔 美托洛尔 比索洛尔 药物特性 水溶性 脂溶性 水脂双溶性 排泄途径 肾 肝 肝 肾 血浆半衰期 5-6h 3-4h 10-12h 有效时间 10 -14 10-20h 22-24h,三.具有扩血管作用的阻滞剂,同时阻滞1受体:阿罗洛尔(阿尔吗尔) 卡维地洛(金洛) 同时激动2受体:赛利洛尔.地来洛尔 同时直接扩张血管:布新多洛.萘比洛尔,四.具有抗心律失常作用的阻滞剂,索他洛尔(施太可): 1. 非选择性阻滞作用(是心得安的1/3) 2. 类抗心律失常作用,冠心病患者神经内分泌激活,恶性循环理论,1-阻滞剂的作用机制,降低交感神经张力 抑制异常、过度、持续的神经激素活性增高 降低心率（55 to 60 beats/minute) 降低心肌收缩力 降低血压 减少心肌耗氧，缓解心肌缺血，缩小梗死面积 抑制RAS活性 减少心律失常（包括复杂室性心律失常） 提高心室颤动阈值, 高血压伴心率增快者 冠心病（心绞痛、心肌梗死、二级预防） 慢性稳定性心力衰竭 室上性和室性心律失常（快速性） 主动脉夹层 围术期高血压 社会心理应激者、焦虑等精神压力增加者 肥厚型心肌病 二尖瓣脱垂 高循环动力状态（甲亢、 高原病） 原发性震颤 青少年和妊娠妇女（BP170/110 mmHg） 偏头痛：缓解率高达60-80%,1-阻滞剂的最佳适应症,Prichard BNC, et al. Blood Pressure 2001, 10:366-386,应用 1-阻滞的注意要点,心率是公认的 1-阻滞的指标，清晨静息心率 5560 bpm（房颤时的心室率大概要比窦律时相应 心率高 10%-20%） 起始剂量为常规剂量的1/3-1/2，每5天上调剂 量一次, 心率达标后长期维持 长期用药后撤药（特别是CHD者）：每次减全量 的1/3-1/2，每周减量一次,减至常规剂量的1/4时至 少维持7天 口服后收缩压迅速降低（几小时几天），舒张压 降低较晚出现，约 23 周后取得全部降压效果 -受体阻滞剂单药治疗的降压有效率与利尿剂、 血管紧张素转换酶抑制剂相似 -阻滞剂的降压作用通常没有“逃逸现象”,-RB治疗心血管疾病的现代观点,-RB的相关基础研究 静息心率增快的危害 -RB治疗高血压 -RB治疗高血压临床研究 比索洛尔治疗高血压的优势 比索洛尔治疗高血压合并糖尿病 -RB治疗冠心病 -RB治疗冠心病的优势 缺血总负荷比索洛尔研究 -RB治疗心力衰竭 总 结,静息心率升高与高血压持续进展、心血管发病率和死亡率升高密切相关。,Paolo Palatini,etc Hypertension November 1997 1267-1273,Rule of thumb: 3 beats less per minute Prolongs life by 3 years,（心跳慢3次，寿命多3年）,关于心率的快与慢,Life Expectancy and Heart Rate,Levine et al (1997),1000,500,300,100,50,20,5,10,15,20,25,30,Man,Whale,Horse,Elephant,Lion,Dog,Cat,Ass,Giraffe,Monkey,Tiger,Marmot,Rat,Mouse,Hamster,Heart rate (beats/min),Life expectancy (years),35,40,80,100,Palatini P. Heart Rate: A Major cardiovascular risk factors P61 C 2000 Centro scientfia editore. Italy.,受体阻滞剂控制心率最有效,Wikstrand J et al.JAMA 1998;259:1976-1982,MAPHY研究： 美托洛尔显著降低高血压患者心血管事件,基线,最后一次随访,美托洛尔 (n=1609) (平均剂量174mg/天),利尿剂 (n=1625),100,78.2,64.1,77.3,74.1,80,60,40,20,0,P0.001,(P=0.028),100,80,60,40,20,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,22%,利尿剂 (83/1625),美托洛尔 (63/1609),随防时间 (年),高血压患者死亡率显著下降,有效降低高血压患者心率,心率（次/分）,累积死亡例数,哥德堡美托洛尔研究(急性心梗合并心衰患者） 美托洛尔有效控制急性心梗患者心率，改善心肌缺血,Hjalmarson A et al. Circulation 1983:67(suppl I) 126-132,急性心梗患者死亡率显著下降,有效降低急性心梗患者心率,100,80,60,40,20,0,治疗前,77,66,82,81,P0.001,美托洛尔 (n=131),安慰剂 (n=131),心梗后48小时内 的轻/中度充血性心衰患者随机接受美托洛尔15mg或安慰剂 注射后15分钟,48%,(P=0.0099),30,安慰剂 (36/131),20,10,0,美托洛尔 (18/131),3,12,随访时间 (月),P=0.036,心率（次/分）,累积死亡例数,-RB治疗心血管疾病的现代观点,-RB的相关基础研究 静息心率增快的危害 -RB治疗高血压 -RB治疗高血压临床研究 比索洛尔治疗高血压的优势 比索洛尔治疗高血压合并糖尿病 -RB治疗冠心病 -RB治疗冠心病的优势 缺血总负荷比索洛尔研究 -RB治疗心力衰竭 总 结,5069岁男性患者血压与死亡的相关性,0,50,100,150,200,250,158-,167,148-,157,138-,147,128-,137,98-,127,68-82,83-87,88-92,93-97,98-102,Society of Actuaries. Blood Pressure Study, 1993.,实际死亡：预期死亡 (%),收缩压 (mmHg),舒张压 (mmHg),MAPHY研究：阻滞剂与利尿剂的比较,Wikstrand J, et al. JAMA 1988; 259: 1976-1982,时间(年),累积死亡数,利尿剂 (83/1625),美托洛尔 (65/1609),P=0.028,危险降低22,MAPHY高血压患者中美托洛尔预防动脉粥样硬化,90 80 70 60 50 40 30 20 10 0,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11,-阻滞剂降低心脏性猝死发生率,50 40 30 20 10,累积死亡病人数,P=0.017,随访时间 (年),0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11,利尿剂 (n=1625),美托洛尔 (n=1609),SCD RRR 30%,b-阻滞剂治疗高血压的强适应症,JAMA. 2003; 289: 2560-2572,醛固酮 拮抗剂,强适应症,利尿剂,b受体 阻滞剂,ACEI,ARB,CCB,心力衰竭,心肌梗死后,冠心病高危因素,糖尿病,慢性肾病,预防中风复发,高血压合并心动过速： 房性心动过速/心房颤动； 高血压合并偏头痛； 甲状腺毒症（短期）； 高血压合并原发性震颤； 围手术期高血压,适合应用阻滞剂的其他高血压患者,1选择性越高对脂代谢影响越小,BisoDIAS,Endgltig,32,各种阻滞剂有效作用时间,血浆清除半衰期 药物有效作用时间 服药次数 比索洛尔 10-12小时 22-24小时 1次/日 阿替洛尔 6-9小时 10-14小时 2次/日 美托洛尔 3-4小时 10-20小时 2次/日 卡维地洛 7小时 14小时 2次/日,BisoDIAS,Endgltig,33,理想的高血压治疗药物,谷峰比值（T/P） 50%,一天一次给药, 真正持续24小时的降压作用 给药后24小时仍保持50%以上的最大降压效应 24小时内降压稳定,有效防止靶器官损害 有效防止清晨血压突然升高而导致猝死、 脑卒中、和心脏病发作 对患者血生化无不良影响 价格合理,降压效果持续性指标之一,用药后的时间,药 物,安慰剂效果（3）,Peak（P）效果 123 9,Trough（T）效果 (下次服药时) 734,TP比49 44.4,安慰剂,血 压 下 降 程 度,什么是T/P比值？,BisoDIAS,Endgltig,35,比索洛尔：一日一次可24小时平稳降压,血压（mmHg),比索洛尔与安慰剂治疗24小时动态血压监测（ABPM）,Keim HJ. Therapiewoche 1988; 47:35073513,康可510mg/日,一日一次, 有效降低收缩压、舒张压、平均血压及心率。 血压的昼夜节律维持在较低的水平。 白天活动血压较夜间休息血压降低更明显 有效减少了晨间血压高峰的发生频率,血药浓度平稳、波动小 在有效治疗阈范围内 保持理想的选择性 1-阻滞效应 降压 T:P ratio 89% 药后18h24h 的1阻滞作用强 有利于控制血压晨峰 给药次数 ，改善病人的依从性 不良反应 对糖代谢影响更小 对气道阻力干扰更低 中枢不良反应更少 疲劳感显著降低,Betaloc ZOK 疗效特点,年轻高血压伴高动力状态、心率快者,老年高血压高肾素型或肾上腺素能和AII缩血管反应强烈者 围手术期高血压、血压波动大、运动性高血压者，阻滞剂有良好的降压和缓解症状的效果 无并发症的老年高血压患者，-阻滞剂不是首选 长期使用受体阻滞剂，不能突然停药，只能减量，逐渐撤药,个体化原则,受体阻滞剂个体间差异很大，临床上应强调遵循个体化原则 静息心率（早晨醒后10分钟测心率）达60次/分左右时，提示交感神经系统兴奋性控制得最合适，此时1受体阻滞剂的用量即目标剂量,阻滞剂是联合用药的重要组成部分,阻滞剂与ACEI、ARB、利尿剂CCB都能起协同作用 单药初始剂量约30%40%的患者即可控制血压；为达目标血压，60%70%的患者须联合用药 二药联用：与CCB、ACEI联合是常用的选择 三药联用：阻滞剂+ACEI或ARB+噻嗪类利尿剂 四药联用：阻滞剂+ACEI或ARB+噻嗪类利尿剂+CCB,-RB治疗心血管疾病的现代观点,-RB的相关基础研究 静息心率增快的危害 -RB治疗高血压 -RB治疗高血压临床研究 -RB治疗高血压的优势 RB治疗高血压合并糖尿病 -RB治疗冠心病 -RB治疗冠心病的优势 缺血总负荷比索洛尔研究 -RB治疗心力衰竭 总 结,糖尿病合并高血压发病率: 40-50% 75岁发病率: 60% 存在广泛肾损害的高发病率: 100% II型糖尿病患者原发性高血压的发病率增高2-3倍（46%） 糖尿病和高血压都是冠心病的重要危险因素 糖尿病患者死亡的主要原因是心血管疾病（2/3）,高血压和糖尿病致命的联合,严格血压控制对糖尿病高血压患者预后的影响 (UKPDS),UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998; 317: 703-713,不严格血压控制,严格血压控制,Years from randomisation,P=0.0046,0,0,10,20,30,40,50,3,6,9,发生事件的患者* (%),*心肌梗死, 心力衰竭, 心绞痛, 猝死, 脑卒中, 截肢, 视网膜激光凝固, 肾功能衰竭, 玻璃体出血,严格控制血压与较不严格控制血压 终点危险,阿替洛尔与卡托普利: 2型糖尿病的微血管*1和大血管*2并发症,UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998; 317: 713-720,0,10,20,30,40,50,0,3,6,9,发生事件的患者数 (%),随机化后的年数,ACE-抑制剂 (n=400),阻滞剂 (n=358),不严格控制血压 (n=390),ACE-抑制剂 比 阻滞剂 p=0.43,不严格 比 严格控制 p=0.0046,*1 肾衰竭或死亡, 玻璃体出血或激光凝固,*2 心肌梗死, 脑卒中, 截肢或外周血管疾病,UK Prospective Diabetes Study 来自UKPDS的结论,2型糖尿病治疗中优先考虑血压的控制 严格抗高血压治疗明显降低死亡和糖尿病并发症的危险 选择性1阻滞至少和ACE抑制同样有效 严格血压控制策略在临床和经济上都是合理的,-阻滞剂长期降压治疗对死亡率的影响 糖尿病患者vs非糖尿病患者,-RB治疗心血管疾病的现代观点,-RB的相关基础研究 静息心率增快的危害 -RB治疗高血压 -RB治疗高血压临床研究 比索洛尔治疗高血压的优势 比索洛尔治疗高血压合并糖尿病 -RB治疗冠心病 -RB治疗冠心病的优势 缺血总负荷比索洛尔研究 -RB治疗心力衰竭 总 结,RB在慢性稳定性心绞痛治疗的地位,2006年美国内科医师学会（ACP）指南 阻滞剂应用于梗死后患者的二级预防可减少心脏事件，用于高血压患者时可降低死亡率和并发症率 有症状的慢性稳定性心绞痛患者应使用阻滞剂来预防心梗或死亡并减轻症状：包括无/有心梗史的患者，强烈建议用于稳定性心绞痛的初始治疗 无症状的慢性稳定性心绞痛患者，如果有心梗史，应使用阻滞剂来预防心梗或死亡,-阻滞剂治疗慢性稳定性冠心病： 2004 ESC 专家,阻滞剂在慢性稳定性心绞痛治疗的地位,2005年中国高血压防治指南： 冠心病患者的降压治疗: 稳定性心绞痛患者降压治疗首选阻滞剂 急性冠脉综合征时应使用阻滞剂 心梗后患者应使用阻滞剂,AMI后长期使用-阻滞剂的效益,总死亡率绝对危险显著降低（p0.0001） 827/10452例（7.9%）：986/9860例（10.0%） 总死亡率相对危险降低23% 95%可信区间15%30% （p0.00001） 非致死性心肌梗死绝对危险显著降低（ p0.0001 ） 549/9643例（5.7%）：693/9198例（7.5%） 非致死性心肌梗死相对危险降低26% 95%可信区间17%34% （p0.0001） 猝死相对危险降低30% 95%可信区间20%40% （p0.00001）,Yusuf S, et al. Prog Cardiovasc Dis 1985, 27(5):335-371,AMI后长期使用阻滞剂,82项随机研究的荟萃分析： 每84名患者接受治疗1年可避免1例死亡 每107名患者接受治疗1年可避免1例非致死性再发心肌梗死,Cooperative Cardiovascular Project, including over 200,000 patients with myocardial infarction, -blocker use was associated with a reduction in mortality, independent of age, race, presence of pulmonary disease, diabetes, BP, LVEF, HR, renal function and treatment received during hospitalisation including myocardial revascularisation,美国50个州 234769例 AMI 回顾性研究,住院期间： CABG: 8482例 PTCA: 13997例 一年死亡率统计(P0.001) ： 使用BB治疗患者：12.3% 未接受BB治疗患者：23.6%,结论：接受冠状动脉血运重建术患者使用BB能明显降低一年死亡率。,Chen J et al. Archives of Internal Medicine 2000, 160:947,STEMI 急诊室处理：-阻滞剂治疗 (ACC/AHA Guidelines 2004),不管是否同时接受溶栓治疗或直接PCI 治疗，无禁忌证的患者应立即给予-阻滞剂口服治疗，(CLASS I) 无禁忌证的患者立即给予-阻滞剂静脉治疗是合理的，特别是伴有快速心律失常或高血压的患者(CLASS IIa),STEMI = ST段抬高急性心肌梗死,心肌梗死急性期处理：-阻滞剂治疗 （ESC 2007专家共识）,-阻滞剂限制梗死面积、减少威胁生命的心律失常、缓解疼痛、降低死亡率（包括心脏猝死） 心肌梗死急性期中，所有无禁忌证患者都有口服-阻滞剂的指征 以下患者应考虑给予-阻滞剂静脉治疗 胸痛(给予吗啡后仍未缓解) 反复发作缺血 需要控制高血压、心动过速或心律失常(持续室速或室上性心动过速),STEMI 住院期处理：阻滞剂治疗 (ACC/AHA Guidelines 2004),Class I 最初24小时内接受阻滞剂治疗且没有明显副作用的患者，应继续接受阻滞剂治疗(A级证据) 最初24小时内未接受阻滞剂治疗且没有禁忌证的患者，应尽早开始阻滞剂治疗(A级证据) 最初24小时内因为有禁忌证而未接受阻滞剂治疗的患者，应重新评价能否接受阻滞剂治疗(C级证据),STEMI：-阻滞剂的相对禁忌证问题(ACC/AHA Guidelines 2004),现有证据提示： 阻滞剂降低再梗死和死亡率的效益实际上超过其危险，包括非活动期轻度哮喘、胰岛素依赖糖尿病、COPD、严重外周血管疾病、PR0.24s、中度心力衰竭的患者 上述患者使用阻滞剂时需加强监测，避免发生不良反应 大多数哮喘患者能够耐受心脏选择性的阻滞剂,静脉b受体阻滞剂治疗,指征： 急性心肌梗死后12小时内，无b阻滞剂禁忌证，不论是否溶栓或直接PTCA 非ST段抬高的心肌梗死、非Q波心梗(IIa) 不稳定性心绞痛,尤其适用于：,急性心梗后早期给药，2-4小时内最好 窦性心动过速、高血压、高动力状态(Hyperdynamic Status) 反复缺血疼痛、心肌酶显著 急性心梗合并心房颤动伴快速心室率,用法： 美托洛尔注射液 5mg，静脉缓慢注射(2-3)， 2-5 后重复，共3次，总剂量15mg 每次注射后测心率、血压 如心率、血压，停用 15 后口服，50mg q6h2天 ，然后100 mg bid,CCS-2研究： 中西方人群对倍他乐克无种族差异,CCS-2研究： 中西方人群对倍他乐克无种族差异,顺应性* 美托洛尔 安慰剂 差异 三支静脉完成率 MIAMI 94.8% 98.4% -3.6% CCS-2 93.9 97.7% -3.8% 口服药物完成率 MIAMI 84.7% 86.2% -1.5% CCS-2 89.2% 92.3% -3.1% * 根据MIAMI 排除标准: Killip III, SBP105 & HR65,CCS-2研究：中国人群安全耐受,美托洛尔对严重房室传导阻滞的影响 类型 美托洛尔 安慰剂 P值 (22,927) (22,922) 低度 (I-II/II-I) 160(0.7%) 133(0.6%) 0.05 高度 (II-II/III) 208(0.9%) 233(1.0%) 0.05 合计 370(1.6%) 357(1.6%) 0.05,作用机制,降低心肌氧耗：心率，心肌收缩力，血压 增加冠脉血流灌注：心率，冠脉舒张充盈时间延长 增加心内膜下缺血心肌血流再分布：心外膜心内膜分流 (Cir. 1971) 改善心肌能量代谢：脂肪分解 ，游离脂肪酸 抗心律失常作用：室颤阈 降低动脉粥样斑块破裂危险 (AJC, 1990) 降低心室破裂的发生(ISIS-I) 其它：微血管损伤，稳定溶酶体膜，血小板聚集,-RB治疗心血管疾病的现代观点,-RB的相关基础研究 静息心率增快的危害 -RB治疗高血压 -RB治疗高血压临床研究 比索洛尔治疗高血压的优势 比索洛尔治疗高血压合并糖尿病 -RB治疗冠心病 -RB治疗冠心病的优势 缺血总负荷比索洛尔研究 -RB治疗心力衰竭 总 结,CIBIS II (1998),比索洛尔用于2647例心功III、IV级的慢性心衰患者 1.25mg 10mg qd 各种原因死亡率 34(P=0.000055) 猝死率 44(P=0.0011) 所有原因住院率 20%(0.0001) 因心衰恶化住院率 36%(P=0.01) 因观察到总死亡率下降的显著性差异而提前结束试验。,MERIT-HF试验(1998),14个国家,3991例,LVEF0.40，标准治疗基础上加用倍他乐克缓释剂治疗(12.5mg qd 200mg qd)。 结果显示：总死亡率 34% 猝死发生率41% 心衰恶化死亡49% 由于良好的结果提前终止试验。,CORPERNICUS(2000年)研究 入选的2289名均为NYHA IV级的患者，随访29月，因卡维地洛显著降低死亡率35(p0.0002)而提前结束。,阻滞剂治疗CHF ESC 2004 专家共识,1. 所有的慢性收缩性心衰，NYHA II、III级患者，LVEF40，病情稳定，均需尽早应用 阻滞剂，除非有禁忌证或不能耐受。 2. 症状改善常在治疗23个月后出现；即使症状不改善，亦能防止疾病的进展；副作用常发生在治疗的早期，一般不妨碍长期用药，应避免突然撤药,3 . 必须小量开始，如能耐受，可每隔2