心绞痛现状与药物治疗.ppt

心绞痛治疗的全新选择,河北医科大学第三医院心内科 姜志安 2009.12.5,心绞痛的危害,对生活质量的影响 频繁心绞痛，运动耐量活动受限，丧失劳力,社会负担： 占医疗费用相当大比重， 绝大多数用于住院及再灌注治疗 Heart. 2006 May; 92(5): 619624,心绞痛流行病学,美国 1） 美国有1200万缺血性心脏病，600万有心绞痛，700万人发生过心梗 在心梗发作后的五年内50%的病人出现心绞痛 欧洲 2） 4554岁女性的心绞痛患病率为0.1%1%，男性 2-5% 6574岁女性的患病率猛增至10%15%，男性10-20% 中国 3） 中国心绞痛的患病率约为0.9-1.3%, 约1600万，其中约900万接受治疗,1）Harrison 2007 Edition 2）2006 ESC guideline for stable angina 3）Social Survey Research Information，2008,药物治疗 ABCD,PCI,CABG,慢性稳定性心绞痛的治疗策略,生活方式调整 外加,稳定性心绞痛治疗的两个主要目的,The goals of treatment include relief of symptoms, inhibition or slowing of disease progression, prevention of future cardiac events such as myocardial infarction (MI), and improved survival.,用于改善心绞痛症状的药物,硝酸甘油（用于急救） 已经有100多年的历史 长效硝酸酯：单硝酸异山梨酯缓释片/胶囊 在中国上市时间：1980s 阻滞剂：美托洛尔，比索洛尔 在中国上市时间：1980s 钙离子拮抗剂：硝苯地平，氨氯地平，非洛地平 在中国上市时间：1990s,用于改善心绞痛预后的药物,抗血小板药物：阿司匹林(A) 所有无用药禁忌者 他汀类药物 (A) 所有冠心病稳定性心绞痛患者，LDL-C2.60 mmoVL(100 mg/dl ) ACEI (A) 所有合并DM、HF、左心室收缩功能不全、高血压、MI后左室功能不全的患者 受体阻滞剂(A) MI后稳定性心绞痛或患者,中华心血管病杂志.2007;35(3):195-206,抗心绞痛药物的临床使用,8,从临床上，缺乏一种药物能适用所有类型心绞痛，并能兼顾缓解症状和改善预后,目前临床心绞痛药物治疗的困惑,降脂治疗、抗栓、降压治疗药物突飞猛进，但近20年抗心绞痛无新药出现 传统的硝酸酯治疗头痛发生率高、耐药性问题困扰临床使用 心绞痛治疗中，既能有效控制/缓解症状，又可改善远期预后的药物较少 从临床上期待新的治疗药物能有效治疗心绞痛，并能改善预后的药物,全新的心绞痛治疗药物 -喜格迈 (尼可地尔片),首个上市的钾离子通道开放剂，作用机制独特 既能有效控制心绞痛症状，又能改善预后,11,尼可地尔分子式,烟酰胺,尼可地尔,ISDN,ISMN,12,Am J Cardiol.1989; 63 : 18-24,具有独特双重机制的K通道开放剂,尼可地尔首个上市的钾离子通道开放剂,Nitrates-like effects 类硝酸酯作用,KATP channel opener ATP敏感的钾离子通道开放剂,VMSC,尼可地尔,尼可地尔的抗心绞痛作用机制,13,激活Ca2+泵，钙离子外流 降低收缩蛋白对Ca2+的敏感性,Ca2+通道关闭， Ca2+内流,尼可地尔对冠状血管作用部位,14,前,后,后,后,前,前,尼可地尔 （200g/kg）,NTG （20g/kg）,NTG （20g/kg）,NTG （20g/kg）,尼可地尔 （200g/kg）,尼可地尔 （200g/kg）,*,*,*,*,ID100 （m）,100ID200 （m）,200ID （m）,*p0.05,*p0.01,关口展代等. 脉管学, 1988; 28: 811,毛细血管,阻力血管,大血管,类硝酸酯作用 （扩张小冠脉）,K ATP通道作用 （扩张阻力血管ID100um）,尼可地尔对冠脉的作用,尼可地尔对冠脉直径和血流的作用,Nakae I et al Cardiovasc Drugs Ther, 1994; 8: 137,16,17,尼可地尔对冠脉血流的影响,硝酸甘油（NTG）连续滴注 (25 ug/min),NTG 0.3mg iv,尼可地尔 6mg iv,间隔1min,对照,对照,15 min,取样, 方案设计 ,Okamura A et al J. Am. Coll. Cardiol., 2001; 37: 719.,间隔1min,18,尼可地尔对冠脉血流的影响,正常冠脉组（n=6）,冠脉狭窄组 (n=6),-20,-40,0,20,40,60,80,100,尼可地尔 54.6%,硝酸甘油 19.7%,% CBF变化,% CBF变化,硝酸甘油减少冠脉血流，而尼可地尔增加冠脉血流,尼可地尔 89.6%,硝酸甘油 21.2%,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*P0.01 vs 硝酸甘油,Okamura A et al J. Am. Coll. Cardiol., 2001; 37: 719.,尼可地尔作用机制小结,尼可地尔通过类硝酸酯作用扩张大冠状动脉 尼可地尔通过ATP依赖的钾离子通道开放作用来舒张冠状阻力血管，增加冠脉血流量，这一点与硝酸酯不同,20,尼可地尔抗心绞痛的有效性,21,尼可地尔的有效性,适合各种类型心绞痛，总有效率达71.8% (n=8349),Pharma Medica 2003; Vol 21, 163-168,22,与ISDM相比,研究对象: 60 例稳定性心绞痛患者 研究设计： 随机，开放，平行对照 方法: 尼可地尔 5- 10 mg, tid 二硝酸异山梨醇酯(ISDM) 10-20mg, tid,Mimura et al.Jpn Pharmacol Ther (1985),1 周,2周,3 周,4周,用药前,：尼可地尔,：ISDM,心绞痛发作次数/周,*: p0.01,p0.05,23,与ISMN的比较,尼可地尔 (5mg,tid,n=115),ISMN (20mg, bid,n=117),0,每周心绞痛发作次数减少50%的患者比例,%,Wenling Zhu; Circ J 2007; 71:826-833,研究对象: 中国临床试验 232 例稳定性心绞痛患者 研究设计： 随机，双盲，多中心，活性对照 方法: 尼可地尔 5mg, tid 单异山梨醇酯(ISMN) 20mg, bid,24,与 受体阻滞剂比较,研究对象: 80 例心绞痛患者 研究设计: 随机、双盲、平行对照 服药方法: 尼可地尔 5 - 15 mg, tid 普萘洛尔 10 - 30 mg, tid,Murao et al, Clin Pharmacol (1982),发作次数/Z周,发作次数的改变%,* : p0.05,*,*,*: p0.001,*,*,*,*,*,*,5,10,15,100,50,0,25,与钙拮抗剂比较,研究对象: 101 例心绞痛患者 研究设计： 随机、双盲、平行对照 服药方法: 尼可地尔 5 mg, tid 硝苯地平 10 mg, tid,Yamada et al, Rinsyo to Kenkyu (1982),26,对冠脉痉挛性心绞痛的疗效,研究对象： 32 例变异性心绞痛患者发作时ST段抬高0.1 mV 研究设计： 单盲，动态心电图监测 研究方法: 尼可地尔 5 mg, qid,Kishida et al, Clin Pharmacol Ther (1987),平均值标准误,27,对运动耐力的影响-日本,研究对象: 10 例稳定性劳力性心绞痛且伴随显著冠脉狭窄患者 研究设计： 开放 研究方法: 尼可地尔：5 mg, tid 10天,Hiasa et al, Tokushima J Exp Med (1989),尼可地尔在不稳定性心绞痛患者中的疗效,研究目的 评价不稳定性心绞痛患者中尼可地尔的抗缺血和抗心律失常作 研究设计 多中心、随机、双盲、平行组、安慰剂对照研究 188例不稳定性心绞痛患者，包括用于心律不齐和短暂性心肌缺血分析的队列 在标准药物治疗的基础上，口服尼可地尔20mg，一天两次或匹配的安慰剂至少48小时 研究终点 无症状或疼痛的短暂心肌缺血的发作例数 心律不齐(特别关注室性心动过速和室上性心动过速)的发作例数,28,Patel DJ et al. Eur Heart J, 1999; 20: 51,基线时的伴随治疗，组间无差异,%,尼可地尔,安慰剂,29,Patel DJ et al. Eur Heart J, 1999; 20: 51,短暂性心肌缺血,尼可地尔,n=89,安慰剂,n=99,p=0.0028,发作次数,尼可地尔有效减少短暂性心肌缺血发作,Patel DJ et al. Eur Heart J, 1999; 20: 51,室性心动过速,室上性心动过速,p0.001,p=0.0017,Patel et al, 1999,发作次数,尼可地尔有效减少室性和室上性心动过速,Patel DJ et al. Eur Heart J, 1999; 20: 51,32,有效性小结,适合各类心绞痛患者，总有效率达72.2% 有效减少稳定性心绞痛症状的发作，疗效至少与硝酸酯类、受体阻滞剂、钙拮抗剂相当 有效提高稳定性心绞痛患者的运动耐力 有效减少变异性心绞痛的发作 有效控制不稳定性心绞痛（减少室性和室上性心动过速）,33,尼可地尔临床应用的安全性,34,总体不良反应发生率低，头痛仅为3.6%,34,喜格迈说明书,35,头痛主要以轻中度为主,Pharma Medica, 2003; 21: 163,从治疗到出现头痛的天数,36,（例）,69%,83%,野木真一等. Pharma Medica, 2003; 21: 163,持续使用与停药的头痛消失率相当,37,野木真一等. Pharma Medica, 2003; 21: 163,38,尼可地尔无耐药,Am Heart J. 1994; 127 (4 Pt 1): 866-873,PCWP: 肺毛细血管楔压,尼可地尔无耐药，24小时持续有效,尼可地尔与硝酸酯无交叉耐药,Clin Pharmacol Ther 1994;56(6) 672-679,在12名健康志愿者中，测定第0天和第7天注射硝酸甘油对收缩压的影响，来评估持续使用尼可地尔或硝酸甘油贴片对硝酸甘油的耐药性,40,尼可地尔对血压影响小,0周,2周,4周,mmHg,*,*,*,*,*/* ：与基线相比，均无显著差异,Clin 60(2): 271281,收缩压,舒张压,24例心绞痛患者，尼可地尔(5mg, tid),41,尼可地