硫辛酸在内分泌科的应用.ppt

,硫辛酸在内分泌科的应用,硫辛酸化学结构式,羟基（水溶性、V-C）,二硫键（氧化还原反应场所、脂溶性、V-E）,分子式为C8H14O2S2，相对分子质量为20633,硫辛酸是一种存在于线粒体的酵素；其抗氧化能力是VC的100-200倍、VE的300-600倍。 硫辛酸兼具脂溶性与水溶性特性，在体内经肠道吸收后可到达细胞任何部位，提供人体全面效能。 是细胞代谢通路中，制造能量环节不可或缺的成份，在细胞内外抵抗自由基，加强细胞的修复能力。 促进细胞吸收营养，排出废物，修补受伤部位，增强免疫系统。 硫辛酸可以除去重金属，帮助肝脏清除身体中的其他毒素。,什么是硫辛酸,Ref: Lipoic acid: physiologic mechanisms and indications for the treatment of metabolic syndrome. 2007, 16( 3) : 291-302 Energy metabolism and oxidative stress: impact on the metabolic syndrome and the aging process. Endocrine (2006) 29:27-32.,硫辛酸药理机制综述,高效抗氧化剂 捕捉清除自由基 与金属离子螯合 修复受损细胞 影响基因表达 抗氧化剂的抗氧化剂 影响机体代谢,硫辛酸药理机制高效抗氧化剂(1),捕捉清除自由基 硫辛酸具有双硫五元环结构，具有显著的亲电性和与自由基反应的能力。它可清除体内常见的羟基自由基(HO)、一氧化氮自由基(NO)和过氧化亚硝基(ONOO)等自由基和过氧化氢(H2O2)、单线态氧(1O2)和次氯酸(HClO)等易于产生自由基的物质。 其还原产物二氢硫辛酸还能清除体内常见的过氧化物自由基(ROO)和超氧自由基(O2) 。,Ref：Kurland CG, Andersson SGE. Origin and Evolution of the Mitochondrial Proteome. Microbiol. Mol. Biol. Rev. (2000) 64: 786-820. Mar M, Morales A, Colell A, Garca-Ruiz C, Fernndez-Checa JC. Mitochondrial glutathione, a key survival anti-oxidant. Antioxid Redox Signal. (2009) 11(11)2685-700,氧化型硫辛酸（LA）,还原型硫辛酸（DHLA）,硫辛酸清除捕捉自由基机制,Ref：Kurland CG, Andersson SGE. Origin and Evolution of the Mitochondrial Proteome. Microbiol. Mol. Biol. Rev. (2000) 64: 786-820.,硫辛酸清除自由基作用范围,硫辛酸在细胞内转换为还原型二氢硫辛酸，二者均为强抗氧化剂、可以同时清除反应性氧簇(ROS)和反应性氮簇(NO、NO)两大类自由基，即：硫辛酸对所有自由基均有清除作用。,羟基自由基 （OH）,过氧化氢 （H2O2）,单线态氧 （1O2）,一氧化氮自由 基(NO),过氧化亚硝基 （OONO）,过氧化物自由基 (ROO),超氧自由基 （O2）,次氯酸 (HClO),硫辛酸,二氢硫辛酸,Ref：Teichert J, Preiss R High-performance liquid chromatography methods for determination of lipoic and dihydrolipoic acid in human plasma. Methods Enzymol. 1997;279:159-66.,与金属离子螯合 Fe 2、Cu 2 、Hg 2 等过渡金属离子及砷等元素在机体的氧化过程中起催化作用，从而导致组织损伤。 硫辛酸及二氢硫辛酸可以与这些金属离子螯合，消除其催化作用，降低机体的氧化作用，抑制自由基的形成。,硫辛酸药理机制高效抗氧化剂(2),Ref：Nesbitt NM, Cicchillo RM, Lee KH, Grove TL, Booker SJ. Lipoic Acid Biosynthesis. Chapter 2 in in Alpha Lipoic Acid: Energy Production, Antioxidant Activity and Health Effects. Packer L, Patel M, eds. Boca Raton, New York, London: Taylor & Francis Publishers (2008) 349-371,例如：研究表明，当硫辛酸与砷的摩尔比为81时，可以完全防止小鼠砷中毒。,硫辛酸与金属离子螯合机制,Ref：Hong YS, Jacobia SJ, Packer L, Patel MS. The inhibitory effects of lipoic compounds on mammalian pyruvate dehydrogenase complex and its catalytic components. Free Radic Biol Med. (1999) 26(5-6) 685-94.,修复受损细胞 硫辛酸不仅对长时间的氧化损伤有较强抵抗作用，而且对VC和VE不能修复的、较严重的细胞氧化损伤也可进行有效修复。并且由于硫辛酸具有脂溶性，二氢硫辛酸具有水溶性，二者结合可以深入到细胞中的各个部位而起作用，而只具有脂溶性或水溶性的抗氧化剂却没有这一功能。,硫辛酸药理机制高效抗氧化剂(3),Ref：Jordan SW, Cronan JE Jr. (1997). “A new metabolic link. The acyl carrier protein of lipid synthesis donates lipoic acid to the pyruvate dehydrogenase complex in Escherichia coli and mitochondria.“. J Biol Chem. 272 (29): 179036. Cronan JE, Zhao X, Jiang Y. (2005). “Function, attachment and synthesis of lipoic acid in Escherichia coli.“. Adv Microb Physiol. 50: 10346.,影响基因表达 NF-B是一种能与免疫球蛋白链基因的增强子B序列特异性结合的核蛋白因子，硫辛酸和二氢硫辛酸能够调节NF-B的激活。并且硫辛酸能够阻止HIV复制，影响c-fos类原癌基因的表达，对自由基代谢过程中的中间产物H2O2造成的细胞DNA氧化损伤具有明显的保护作用。,硫辛酸药理机制高效抗氧化剂(4),Ref：Walgren JL, Amani Z, McMillan JM, Locher M, Buse MG. Effect of R(+)-alpha-lipoic acid on pyruvate metabolism and fatty acid oxidation in rat hepatocytes. Metabolism. (2004) 53(2) 165-73.,除了自身具有抗氧化作用外，硫辛酸在体内的产物二氢硫辛酸还可以激活生物体中其他抗氧化剂的代谢循环。二氢硫辛酸可通过还原反应再生VC、谷胱甘肽等抗氧化剂，间接还原再生VE。 例如：硫辛酸/二氢硫辛酸的还原电位为-0.32 v，而氧化型谷胱甘肽(GSSG)/还原型谷胱甘肽(GSH)的还原电位为-0.24 v，因此，二氢硫辛酸可以使GSSG的二硫键断裂生成巯基，从而还原再生GSH。另外，硫辛酸还可以阻止Cu 2+催化VC氧化。 因此硫辛酸也被称作： “抗氧化剂的抗氧化剂” 又因其兼具水溶性脂溶性： “万能抗氧化剂”,硫辛酸药理机制抗氧化剂的抗氧化剂(4),Ref：Carlson DA, Smith AR, Fischer SJ, Young KL, Packer L. The plasma pharmacokinetics of R-(+)-lipoic acid administered as sodium R-(+)-lipoate to healthy human subjects. Altern Med Rev. (2007) 12(4) 343-51.,硫辛酸再生体内其他抗氧化剂机制,硫辛酸在线粒体中通过自身的还原形式，在清除自由基的同时，以其强大的抗氧化能力再生维生素C和维生素E。,Ref：Lapenna D, Ciofani G, Pierdomenico SD, Giamberardino MA, Cuccurullo F. Dihydro-lipoic acid inhibits 15- lipoxygenase-dependent lipid peroxidation. Free Radic Biol Med. 2003 Dec 15;35(10):1203-9. Haramaki N, Assadnazari H, Zimmer G, Schepkin V, Packer L. The influence of vitamin E and dihydro-lipoic acid on cardiac energy and glutathione status under hypoxia-reoxygenation. Biochem Mol Biol Int. 1995 Nov;37(3):591-7.,影响代谢的抗氧化剂 硫辛酸作为酰基载体，存在于丙酮酸脱氢酶(Pyruvate Dehydrogenase)和酮戊二酸脱氢酶(ketoglutarate Dehydrogenase)中，参与三羧酸循环，在酮酸氧化和脱羧过程中起到偶联酰基转移和电子转移的作用，促进丙酮酸的分解，使机体对葡萄糖的利用率明显提高。,硫辛酸药理机制影响代谢的抗氧化剂(4),Ref：Schupke H, Hempel R, Peter G, Hermann R, Wessel K, Engel J, Kronbach T. New metabolic pathways of alpha-lipoic acid. Drug Metab Dispos. (2001) 29(6) 855-62.,：硫辛酸在机体能量代谢中的作用部位,硫辛酸的临床应用糖尿病及其并发症,糖尿病神经病变概述 硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制 硫辛酸临床应用效果 硫辛酸使用方法,糖尿病神经病变概述,糖尿病神经病是糖尿病最常见的并发症之一，累及感觉、运动及自主神经产生各种各样的临床表现，所以近年来引起了广泛的关注。 糖尿病神经病的患病率极不一致范围自5%-100% 占新发现的糖尿病患者7.5%、发病25年患病率为50% IDDM和NIDDM中没有显著性差异，NIDDM略高。,世界各地区糖尿病神经病变患病率情况,糖尿病神经病变主要症状与体征,糖尿病神经病变病理改变,轴索减少,髓鞘改变,洋葱样改变,小血管改变,糖尿病神经病变既往治疗方法,？,糖尿病并发症统一机制学说提出，线粒体超氧化物产生过多是导致包括糖尿病周围神经病变在内的糖尿病慢性并发症的共同机制。 具体途径包括多元醇和己糖胺通路增加，晚期糖基化终末产物的形成，蛋白激酶C激活和NF-B激活等。,Ref：Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complication. Nature, 2001,414:813-20 Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on cadiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of HOPE study and MICRO-HOPE sub- study. Lancet，2000,355:253-259 Are Oxidative Stress Activated Signaling Pathways Mediators of Insulin Resistance and -Cell Dysfunction ? Diabetes. JL Evans, ID Goldfine, BA Maddux, GM Grodsky - Diabetes, 2003,糖尿病神经病变机制(1),硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制,促进丙酮酸分解、增强葡萄糖有氧代谢 减轻自由基对胰岛细胞的损害 改善胰岛素抵抗、提高胰岛素敏感性 通过阻断多元醇通路，防止神经纤维水肿萎缩 清除自由基，减少自由基对周围神经的损害 增加周围神经血流量、减少神经低灌注、改善微循环 修正神经肽缺陷，使神经肽、神经生长因子恢复正常,硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制(1),一. 促进丙酮酸分解、增强葡萄糖有氧代谢,硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制(2),二. 减轻自由基对胰岛细胞的损害,胰岛细胞中抗氧化的酶含量比其他组织细胞少很多，因此， 细胞更容易受到自由基的损害，硫辛酸可以针对自由基对细胞的攻击产生直接的保护作用。,正常胰岛组织,糖尿病胰岛组织,使用硫辛酸治疗后,Ref：Xianwen Yi and Nobuyo Maeda. -Lipoic Acid Prevents the Increase in Atherosclerosis Induced by Diabetes in Apolipoprotein EDeficient Mice Fed High-Fat/Low-Cholesterol Diet. Diabetes. 2006,55(8):2238-2244,硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制(3),三. 改善胰岛素抵抗、提高胰岛素敏感性,通过2-脱氧葡萄糖摄取实验观察几种抗氧化剂对胰岛素敏感性的影响：硫辛酸（LA）显著改善胰岛素抵抗、提高胰岛素敏感性，而且优于V-C和V-E。,Ref：Protection Against Oxidative StressInduced Insulin Resistance in Rat L6 Muscle Cells by Micromolar Concentrations of -Lipoic Acid . Diabetes. 2001,50(2):404-410,四. 硫辛酸通过阻断多元醇通路，防止神经纤维水肿萎缩。,硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制(4),正常对照,糖尿病对照,硫辛酸治疗糖尿病,Ref：Gianturco V, Bellomo A, DOttavio E, Formosa V, Iori A, Mancinella M, Troisi G, Marigliano V. Impact of therapy with alpha-lipoic acid (ALA) on the oxidative stress in the controlled NIDDM: a possible preventive way against the organ dysfunction? Arch Gerontol Geriatr. (2009) 49 Suppl 1:129-33.,五. 硫辛酸清除自由基，减少自由基对周围神经的损害（1） 。,硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制(5),硫辛酸改善糖尿病患者神经血流量（与患者比较：P0.05）,Ref：Packer L, Witt EH, Tritschler HJ. Alpha-lipoic acid as a biological antioxidant. Free Radic Biol Med. 1995 Sep;19(2):227-50.,五. 硫辛酸清除自由基，减少自由基对周围神经的损害（2）。,硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制(5),硫辛酸改善糖尿病患者神经血管阻力（与患者比较：P0.05）,Ref：Packer L, Witt EH, Tritschler HJ. Alpha-lipoic acid as a biological antioxidant. Free Radic Biol Med. 1995 Sep;19(2):227-50.,五. 硫辛酸清除自由基，减少自由基对周围神经的损害（3）。,硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制(5),硫辛酸提高糖尿病患者神经传导速度（与患者比较：P0.05）,Ref：Packer L, Witt EH, Tritschler HJ. Alpha-lipoic acid as a biological antioxidant. Free Radic Biol Med. 1995 Sep;19(2):227-50.,六. 硫辛酸增加周围神经血流量、减少神经低灌注、改善微循环。,Ref： Stevens MJ,Obrosova I,et al.Effects of DL-alpha-lipoic acid on peripheral nerve conduction,blood flow,energy metablism,and oxidative stress in experimental diabetic neuropathy.Diabetes,2000,49:1006-1015,硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制(6),糖尿病外周血管,硫辛酸干预后,硫辛酸在国外作为处方药用于糖尿病周围神经病变已过30年。 四个大规模临床试验证实：糖尿病周围神经病变患者补充硫辛酸（LA，600mg/d，3周）明显缓解患者麻木、疼痛、灼痛感等外周神经症状。 德国Heinrich Heine大学的Ziegler等医师报道了对328例非胰岛素依赖型糖尿病及有症状周围神经病变患者的研究结果，病人接受1200mg及600mg硫辛酸3周后，由神经病变所引起的疼痛及麻木感均有所减轻。,硫辛酸临床应用资料（1）,在德国，硫辛酸已被列为治疗糖尿病并发症的必然用药，可在12个星期内减轻神经痛；口服及静脉注射600mg剂量，可以长期舒解其病痛；在另一个实验中，研究人员得出的结果是，320个因神经痛住院的患者，服食了三个星期的硫辛酸后，症状有了80%的改善。 美国FDA于1997年批准硫辛酸上市，硫辛酸是目前唯一被确认并已治疗糖尿病多发性病变的药物。,硫辛酸临床应用资料（2）,硫辛酸临床应用资料（3）,近年来，国际周围神经协会（peripheral nerve society）提出“总症状评分（total symtem score）”来评估神经症状及其缺陷。,Ref: The Sensory Symptoms of Diabetic Polyneuropathy Are Improved With -Lipoic Acid：The SYDNEY Trial. Diabetes Care. 2003, 26(3): 770-776,试验结果提示：硫辛酸能够有效缓解糖尿病神经病变的“疼痛、麻木感觉异常、灼痛”,硫辛酸对糖尿病患者的临床应用综述,应用硫辛酸（600mg）的第二天以后，周围神经症状开始减轻、特别是疼痛感的减轻； 应用硫辛酸（600mg）三周，可以减少糖尿病神经病变的主要症状、同时改善神经病变缺陷； 应用硫辛酸（800-1800mg）4个月，可以改善内脏自主神经病变、改善下肢运动及感觉神经功能。,关于硫辛酸，我们还需要知道,硫辛酸的分类？ 硫辛酸和甲钴胺用法有何异同？ 硫辛酸有什么副作用？ 硫辛酸使用注意事项？ ,硫辛酸的分类,R-硫辛酸 右旋,S-硫辛酸 左旋,分子手性,旋光性,发挥主要的生物活性,基本上没有生物活性的，但也没有副作用,硫辛酸是R-硫辛酸和S-硫辛酸的混合物，也就是混旋硫辛酸，里面既含有左旋又含有右旋成分。,硫辛酸 V.S. 甲钴胺？,硫辛酸在已知天然抗氧剂中效果最强。通过抑制脂质氧化，清除自由基，增加神经营养血管的血流量，改善神经传导速度；减轻糖尿病氧化应激损伤。并还原、再生谷胱甘肽、维生素E、C、辅酶Q等细胞内抗氧化剂