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化学治疗类药物药理,抗菌药物概论,化学治疗药物chemotherapeutic agents：指对机体内病原体有杀灭或抑制作用的药物。,抗肿瘤药 anti neoplastic drugs,抗寄生虫药 antiparasitic drugs,抗微生物药 antimicrobial drugs,抗菌药物 antibaterial drugs,抗真菌药物 antifungal drugs,抗病毒药物 antiviral drugs,抗菌药物概论,大 环 内 酯 类,林 可 霉 素 类,多 肽 类,氨 基 苷 类,四 环 素 类,氯 霉 素 类,喹 诺 酮 类,磺 胺 类,(一)抗病原微生物药,(二) 抗 寄 生 虫 病 药,(三) 抗 恶 性 肿 瘤 药, 内 酰 胺 类,抗生素,合成,2. 抗 真 菌 药,3. 抗 结 核 麻 风 药,4. 抗 病 毒 药,1.抗细菌药,抗菌药物概论,机体、抗菌药、病原微生物的相互关系,抗菌药,机体,病原微生物,抗病能力,抗菌作用,耐药反应,致病作用,体内过程,防治作用 不良反应,常用术语,抗菌药antibacterial drugs：指对细菌有抑制或杀灭作用的药物。包括抗生素和人工合成药物。 抗生素antibiotics：指由放线菌或霉菌在其代谢过程中产生的对其它病原体有杀灭或抑制作用的物质。,常用术语,抗菌谱antibacterial spectrum：抗菌药物的抗菌范围。 抑菌药bacteriostatic drugs：抑制细菌生长繁殖的药物。 杀菌药bactericidal drugs：不仅能抑制细菌生长繁殖，而且能杀灭细菌的药物。,常用术语,最低抑菌浓度minimmal inhibitory concentration，MIC：在特定环境下孵育24小时，可抑制某种微生物出现明显增长的最低药物浓度。用于定量测定体外抗菌活性。 最低杀菌浓度minimal bactericidal concentration, MBC。,常用术语,MIC50和MIC90：一批试验中能抑制50和90被试菌株的MIC。 化疗指数chmothempeutic index, CI：LD50和ED50之比； 抗菌药物后效应PAE（post antibiotic effect)撤药后仍然持续存在的抗微生物效应。,抗菌药物作用机理,细胞浆,细胞壁,细胞膜,蛋白质,影响膜通透性,抑制DNA合成,抑制叶酸代谢,影响RNA合成,影响蛋白质合成,抑制胞壁合成,作用机理1.细胞壁,作用机理1.细胞壁,NAG,NAM,P,P,C55 lipid,L- lysine,NAG（N-乙酰葡糖胺） N-acetylglucosamine,NAM（ N-乙酰胞壁酸） N-acetylmuramic acid,作用机理1.细胞壁,L- lysine,D- ala,Beta-lactams,作用机理1.细胞壁,G+ G-,作用机理2.细胞膜,多肽类抗生素,多粘菌素B,多烯类抗生素,制霉菌素 两性霉素,胞浆膜磷脂,胞浆膜固醇,胞浆膜通透性,菌体内成分外漏,细菌死亡,作用机理3.蛋白质,氨基苷类,四环素类,核蛋白体30S亚基,合成全过程：起始、延长、终止,氯霉素类、林可霉素、大环内酯类,核蛋白体50S亚基,作用机理4.核酸,二氢蝶啶,L谷氨酸,二氢叶酸合成酶,二氢叶酸,二氢叶酸还原酶,四氢叶酸,甲氧苄啶,磺胺类,喹诺酮类,利福平类,DNA依赖RNA聚合酶,DNA回旋酶,细菌的耐药性,药代动力学T-C曲线,MIC,MPC,con.,time,体内细菌量,-产生,细菌的耐药性,%,青霉素G的MIC (mg/L),敏感,耐药,大肠杆菌,化脓性 链球菌,庆大霉素的MIC (mg/L),%,敏感,耐药,铜绿假 单胞菌,固有耐药性,获得耐药性,-分类,细菌的耐药性,产生灭活酶：水解酶；钝化酶(合成酶) 细胞内靶位结构改变 改变胞浆膜通透性 主动外排 代谢改变。,青霉素酶作用点,酰胺酶作用点,-机制,细菌的耐药性,抗生素外排泵穿透G-菌的内膜和外膜示意图,外膜,内膜,膜间隙,亲水性药物,外膜 蛋白,附加 蛋白,转运子,细菌的耐药性,PRSP MRSA（E） VRE VRSA ESBLs (超广谱-内酰胺酶) AmpC 酶 (高产头孢菌素酶) 金属酶,耐青霉素肺炎链球菌 耐甲氧西林葡萄球菌 耐万古霉素肠球菌 耐万古霉素金葡菌 多重耐药G-杆菌 第三代头孢耐药G-杆菌 耐碳青酶烯类部分G-杆菌,-超级细菌,抗菌药的合理使用,尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验选用抗菌药物。 诊断为细菌感染者，方有指征应用抗菌药物。 抗菌药物的预防性应用。,抗菌药的合理使用,病因未明的严重感染； 单一抗菌药不能有效控制的严重感染或混合感染； 长期用药易产生耐药的细菌感染； 细菌感染所致脑膜炎和骨髓炎。,联合应用抗菌药,抗菌药的合理使用,药物的联合应用的效果 繁殖期杀菌药：青霉素及头孢类； 静止期杀菌药：氨基甙类； 速效抑菌药：氯霉素、大环内酯类； 慢效抑菌药：磺胺类 +：协同 +：拮抗 +：相加 +：无关或相加,抗菌药的合理使用,发热性疾病匆忙启用抗菌药物。 在感染性疾病中，细菌性疾病与病毒性疾病、寄生虫病，大约各占50%左右,感染41%,肿瘤18%,风湿11.9%,其它14.4%,不明原因14.7%,2796例，1990-1996,合理用药妊娠期用药,B类 C类 D类 X类 青霉素类 克拉霉素 链霉素 （利巴韦林） 头孢菌素类 复方新诺明 妥布霉素 大环内酯类 氯霉素 四环素类 克林霉素 氟喹诺酮类 磷霉素 万古霉素 甲硝唑 异烟肼 两性霉素B 利福平,合理用药新生儿用药,首选-内酰胺类抗生素（注意剂量和间隔） 尽量避免使用氯霉素、磺胺药、氨基糖苷类万古霉素 禁用四环素、氟喹诺酮类 不宜肌注给药,合理用药肝功减退,肝功能减退时不需调整剂量的药物：氨基糖苷类青霉素头孢唑啉头孢他啶磷霉素万古霉素 肝功能减退时需减量应用的药物：哌拉西林头孢哌酮头孢曲松头孢噻肟 肝功能减退时应避免使用的药物：氯霉素利福平红霉素酯化物异烟肼两性霉素B酮康唑,合理用药肾功减退,肾功能减退时不需调整剂量的药物：大环内酯类（红霉素等）氯霉素异烟肼利福平强力霉素 肾功能减退时应减少剂量或延长给药间期的药物：两性霉素B甲硝唑5-氟胞嘧啶乙胺丁醇-内酰胺类万古霉素氨基糖苷类林可霉素 肾功能减退时不宜使用：四环素磺胺类呋喃类头孢噻啶,合理用药药动学,透过血-脑屏障及炎症脑膜：如青霉素类、碳青霉烯类、万古霉素、安曲南、甲硝唑、氟康唑等。 可通过血胰屏障：环丙沙星、头孢三嗪、头孢他定、头孢哌酮、甲硝唑等。 骨骼组织中浓聚的抗生素：头孢呋肟、头孢三嗪、克林霉素、氧氟沙星、环丙沙星、甲硝唑等。 胆道系统浓聚：头孢哌酮、甲硝唑等。,-内酰胺类抗生素,1.青霉素类 窄谱青霉素；耐酶青霉素；广谱青霉素；抗绿脓杆菌广谱青霉素。抗革兰阴性菌青霉素类。 2.头孢菌素类（分为四代） 3.其它-内酰胺类抗生素 4.-内酰胺酶抑制药 5.-内酰胺类抗生素复方制剂,抗菌机理,靶点：青霉素结合蛋白；抑制胞壁粘肽合成酶，阻碍粘肽合成。 触发细菌自溶酶活性。,NAM,NAG,肽桥,抗菌机理,抗菌机理,给药后的葡萄球菌,耐药机理,产生水解酶：-内酰胺酶。 与药物结合trapping mechanism。 靶位PBPs的改变。MRSA，MRSE。 细菌膜通透性的改变：药物透过G+菌胞壁或G-菌脂蛋白外膜的增难。 增强药物外排。 自溶酶的缺乏。,青霉素类,1874年罗伯茨(william Roberts)在英国皇家学会会报上首次发表微生物间拮抗现象的报道。,1928年，弗莱明培养葡萄球菌发现青霉素（Penicillin）。,青霉素G,体内过程：注射给药，原形排泄。 抗菌作用: G+球菌、G+杆菌、G-球菌、螺旋体、放线菌有效。特点：窄谱、低毒、繁殖期杀菌。 临床应用：1.链球菌感染；2.脑脊髓膜炎；3.螺旋体感染；4.G+杆菌感染引起的破伤、白喉、炭疽病等。 不良反应：过敏反应, 赫氏反应, 局部刺激。,青霉素类,口服耐酸青霉素（青霉素V、非奈西林）特点：耐酸，不耐酶，抗菌活性弱。 耐酶青霉素（苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、甲氧西林）特点：耐酸， 耐酶；应用：耐青霉素的金葡菌感染。 广谱青霉素（氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林）特点：对G+及G-细菌均有作用。耐酸，不耐酶，广谱、对绿脓杆菌无效。,青霉素类,抗绿脓杆菌广谱青霉素：（羧苄西林、磺苄西林、替卡西林、呋苄西林、哌拉西林、美洛西林）特点：不耐酸，不耐酶，广谱、对绿脓杆菌有效。 作用于G-菌的青霉素：（美西林和匹美西林、替莫西林）特点：作用于G-菌，用于敏感菌所致的尿路感染。,头孢菌素类,通常分为四代，不同结构抗菌谱、对酶稳定性、不良反应有所区别。,7-ACA,头孢菌素类,第一代头孢菌素：头孢唑啉、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢拉定；特点：1.对G+菌较强；2.对G-菌作用弱；3.-内酰胺酶较差；4.有肾毒性； 第二代头孢菌素：头孢呋辛、头孢克洛、头孢孟多、头孢尼西；特点：1.对G+菌较弱，2.G-菌有效，对绿脓杆菌无效；3.-内酰胺酶较稳定；4.肾毒性低；,头孢菌素类,第三代头孢菌素：头孢噻肟、头孢他定、头孢哌酮、头孢曲松、头孢克肟；特点：1.对G+菌弱；2.G-菌有效，对绿脓杆菌有效；3.-内酰胺酶较高稳定性；4.基本无肾毒性。 第四代头孢菌素：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢唑兰、头孢噻利；特点：1.对G+菌强；2.对G-菌强，对绿脓杆菌活性强；3.-内酰胺酶高度稳定；4.大多厌氧菌有活性；5.无肾毒性。,头孢菌素类,头孢菌素类 抗G+球菌 抗G-杆菌 酶稳定性 第一代头孢菌素（） 头孢唑啉（） 第二代头孢菌素 头孢呋辛（西力欣） 第三代头孢菌素 头孢噻肟（凯福隆） 头孢哌酮（先锋必） 头孢三嗪（罗氏芬） 头孢他啶（复达欣） 第四代头孢菌素 头孢吡肟（马斯平）,其它-内酰胺类,碳青霉烯类（亚胺培南，imipenem）：特点：高效，广谱，耐酶；与肽酶抑制剂西司他丁合用。 噻肟单酰胺菌素（氨曲南）：特点：G-作用强，耐酶，低毒，与PG无交叉过敏。 -内酰胺酶抑制剂（克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦）,大环内酯类、林可霉 素类及万古霉素类,肖青,大环内酯类抗生素,Macrolides是一类具有14-16元大环内酯环相同的基本化学结构而得名的抗生素 药物：红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、交沙霉素、罗红霉素、阿奇霉素。 抗菌谱：对G+较PG弱，G-杆菌（百日咳杆菌、流感杆菌、布氏杆菌、军团菌、空肠弯曲杆菌）肺炎支原体、沙眼衣原体、螺旋体有效。,大环内酯类抗生素,抗菌机理：与细菌核蛋白体的50s亚基结合，抑制转肽作用和抑制核糖核酸mRNA的移位，从而阻碍了细菌的蛋白质合成而起到抑菌作用。,mRNA,A,P,30S亚基,50S,肽酰基 tRNA,氨基酸,tRNA,Met,大环内酯类抗生素,耐药机理：1. 核糖体保护；2.灭活酶；3.主动外排。大环内酯-林可霉素-链霉菌素（MLS）耐药株出现。 临床应用：链球菌感染；军团菌病；衣原体、支原体感染；棒状杆菌属感染；其它。 不良反应：胃肠局部刺激；肝损害；耳毒性；过敏反应；二重感染。,大环内酯类抗生素,军团菌：约占CAP的2%6%；入住ICU的CAP中却占12%23%，为第二位，仅次于肺炎链球菌。,更高的细胞内渗透能力 提高进入吞噬细胞的能力 提高细胞内的药物浓度,新大环内酯类 氟喹诺酮类,红霉素,1990年前,1990年后,林可霉素类,抗菌作用：对G+菌效好，多数厌氧菌有效，G-需氧球菌敏感。机制与红霉素似。 体内过程：骨组织及其它组织、体液中药物浓度高， 不易透过血脑屏障。 临床应用：一般不首选。用于敏感菌引起的骨髓炎，呼吸系、泌尿系感染。 不良反应：胃肠反应，伪膜性肠炎。,万古霉素类,多肽类抗生素 抗菌机制：阻碍胞壁合成和抑制RNA合成，不易产生耐药，无交叉耐药。 抗菌谱与临床应用： G+菌作用强，用于严重感染、MRSA，MRSE、假膜性肠炎。 不良反应：毒性反应大（耳、肾）。 体内过程：口服不吸收，肌注引起剧痛与坏死。,万古霉素类,耐万古霉素的MRSA及VRE（肠球菌）的出现。 利奈唑烷（Linezolid，或称Zyvox）：属于恶唑烷酮类窄谱抗菌药物。 达托霉素(Daptomycin)：属于脂肽类抗生素类药物。 Synercid：它属于链阳菌素类药物，用于VRE。Quinupristin/Dalfopristin 溶葡球菌酶Lysostaphin,氨基苷类抗生素,抗菌作用：需O2的G-菌，金葡菌，结核菌。 抗菌机制：影响蛋白质合成的起始，延伸，终止阶段；造成细菌胞膜缺损。为杀菌药。 耐药性：产生质粒介导的钝化酶 体内过程：口服难吸收，分布于细胞外液，不易透过血脑屏障，大多药原形经肾排泄。 药物：链霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替卡星、新霉素等,氨基苷类抗生素,mRNA,A,P,R,Met,Met,机制:,氨基苷类抗生素,mRNA,A,P,R,Met,mRNA,A,P,Met,机制:,链霉素Streptomycin,鼠疫、兔热病首选药； 第一线抗结核药，与其它抗结核药合用； 布氏杆菌病，与四环素合用； 感染性心内膜炎（与PG合用为首选药）； 与PG或氨苄西林合用，预防细菌性心内膜炎及术后感染；,庆大霉素Gentamicin,严重G-杆菌感染首选药； 病因未明G-杆菌混合感染，与广谱半合成青霉素合用； 绿脓杆菌感染（羧苄青霉素合用） 细菌性心内膜炎（肠球菌，G-杆菌性） 口服用于肠道感染，肠道术前准备； 局部应用（少）-雾化喷喉,其它氨基苷类抗生素,妥布霉素：与庆大似，尤对绿脓杆菌较庆大强及需长时用药时用。 阿米卡星（amikacin，丁胺卡那霉素）：抗菌谱宽，对钝化酶稳定，用于对其它氨基甙类耐药者感染。 奈替米星：与庆大似。不易被大多数钝化酶灭活，耳、肾毒素性低。用于尿路、肠道、呼吸道、皮肤软组织、骨、关节、腹腔、创口部位感染。 新霉素：局部外用，口服肠道消毒。,四大不良反应： 耳毒性：耳蜗淋巴回路浓度高，耳鸣，停药亦加重（听力检测、血药浓度、避免合用） 肾毒性：蛋白尿、管型尿 神经肌肉麻痹：抑制Ach释放。 过敏反应：发生率仅次于青霉素。防治措 施与青霉素相同。 肝功能损伤：肺结核时合用保肝药+维生素B,氨基苷类抗生素,四环素类 氯霉素类抗生素,四环素类和氯霉素抗生素的抗菌谱广，包括革兰氏阳性菌、阴性菌、立克次体、支原体、衣原体、螺旋体和阿米巴原虫，故称为广谱抗生素（broad-spectrum antibiotics）,四环素类,分类：天然：四环素tetracycline，土霉素tetramycin；半合成：多西环素doxycycline，米诺环素 minocycline。 抗菌谱及应用：广谱抑菌药，G+，G-球菌，杆菌，立克次体、支原体、螺旋体、衣原体等。对绿脓杆菌、病毒、真菌无效。 机制：与30S亚基在A位结合，抑制aa-tRNA在该位联结。,四环素类,四环素 作用靶点,mRNA,A,P,R,Met,tRNA,氯霉素 作用靶点,30S亚基,50S亚基,核糖体 移动方向,四环素类,体内过程：吸收有差异，分布广，胆和肾排泄。 临床应用：支原体、衣原体、立克次体，和某些螺旋体感染等。 不良反应：胃肠道局部刺激；二重感染；对骨、牙生长影响；其它（过敏反应、肝肾功能损害）。,氯霉素chloramphenicol,抗菌作用：广谱(G+,G-菌）、抑菌、对G_菌作用强，对伤寒杆菌、流感杆菌、百日咳杆菌比其它抗生素强。立克次氏体，沙眼衣原体，厌O2菌有效. 抗菌机制：与核蛋白体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶，抑制蛋白合成。 体内过程：口服吸收良好、分布广、易透过血脑屏障在肝与葡萄糖醛酸结合而失效，大部分从肾排出,氯霉素,应用：伤寒、副伤寒；CNS感染；厌O2菌感染；立克次体感染。一般不作首选。 不良反应 造血系统的毒性：不可逆的再生障碍性贫血；可逆的造血功能紊乱 灰婴综合征（循环衰竭） 其它：过敏反应；二重感染；胃肠反应,喹诺酮类,抗菌机制：抑制DNA回旋酶，阻碍DNA合成 抗菌谱：广谱杀菌药，G+/G-球菌、杆菌有效（对绿脓杆菌有效）军团菌、弯曲杆菌有效；产酶金葡菌，部分结核菌、支原体、厌O2菌有效。 应用：敏感菌所致的泌尿道生殖系统感染，呼吸道、骨、关节、皮肤、软组织感染。,喹诺酮类,FQ耐药发展,药物使用的方式 处方的正确性 处方量的大小,药物自身的特点,药代动力学,抗菌活性,对耐药机制 的敏感性,喹诺酮类,诺氟沙星、洛美沙星和伊诺沙星等不适于泌尿道外感染：组织感染及人体正常菌群中，浓度低，促进耐药发展。 活性低的FQ，单次突变即耐药：活性高的药，可同时杀死亲体及单一突变子。 细菌DNA旋转酶、拓扑异构酶为喹诺酮类作用靶位，由于各种药物结构差异，特别是7、8为侧链的修饰，导致了它们在作用靶位的倾向性不同。,喹诺酮类,不良反应： 胃肠道反应 中枢神经系统毒性 光毒性 心脏毒性 软骨损伤,磺胺类,作用机制：结构和PABA似，与PABA竞争二氢叶酸合成酶，阻碍二氢叶酸合成。 抗菌作用：广谱、抑菌（G+、G-球菌、G-杆菌，少数真菌、衣原体、原虫）。 应用：流行性脑脊髓膜炎；呼吸道感染；泌尿道感染；肠道感染；鼠疫；局部外用。 磺胺嘧啶、磺胺甲恶唑等。,磺胺类,二氢蝶啶,L谷氨酸,二氢叶酸合成酶,二氢叶酸,二氢叶酸还原酶,四氢叶酸,菌体,一碳转移酶,嘌呤嘧啶,合成蛋白质,TMP,抗病毒药,病毒(virus)是最小的生物病原体，不具有细胞结构，主要由核酸核心和蛋白质外壳(称为衣壳)构成。,吸附,穿入,脱壳,转录,早期转译,复制,转录,晚期转译,组装 成熟,释放,抗病毒药,阻止吸附穿透药（抗体antibody）、 干扰脱壳药（金刚烷胺）、 抑制核酸合成药（嘌呤或嘧啶核苷类似药、逆转录酶抑制药）、 抑制蛋白质合成药（干扰素）、 干扰蛋白质合成后修饰药（蛋白酶抑制药）、 干扰组装药（干扰素、金刚烷胺）、 抑制病毒释放药（神经酰胺酶抑制药）等。,抗HIV药,HIV:单正链双体RNA,反转录酶,产生DNA掺入宿主基因组,大分子非功能肽,小分子功能蛋白,转录、翻译,HIV蛋白酶,1.核苷反转录酶抑制NRTIs。 2.非核苷反转录酶抑制剂NNRTIs。 3.蛋白酶抑制剂PI。,核苷反转录酶抑制剂,为嘧啶或