课件：ARB超越降压的肾脏保护作用.ppt

超越降压的肾脏保护作用,ARB, 高血压在慢性肾衰竭中的作用 抗高血压的肾脏保护作用 ARB在肾功能保护中的地位,近30余年来慢性肾病的患病率有上升趋势 近20年来慢性肾衰在人类主要死亡原因中占第五位至第九位,CKD患 病 率,慢性肾脏病(CKD)是全球范围内普遍存在的疾病，正在日益成为全世界的公共卫生问题。,慢性肾功能衰竭,CKD:chronic kid-ney disease 慢性肾脏疾病,我国慢性肾脏病现状,我国慢性肾脏病的总患病率为9.3%，就是说约每10个成人就有一人患病； 而其中1%可能会发展为尿毒症； 从2001年到2006年，我国无论是血透、腹透，还是肾移植的患者数量都增加了11%左右； 目前全国有肾衰竭患者约6万，每人每年大概需要的花费是10万元，所以每年用在肾衰竭透析方面的花费就超过60亿元。,忧虑 中国内地肾病知晓率不到9%,CKD知晓率,MDRD（Modification of Diet in Renal disease)研究： 1996年美国对1795例慢性肾疾病高血压发生的流行病学调查。,CRF的黑人人群中，高血压发病率为93%； CRF的白人人群中，高血压发病率为81%； 由肾小球疾病引起的CRF人群中，高血压发病率为85%； 由小管间质性疾病引起的CRF人群，高血压发病率63%； GFR5080ml/min/1.73m2 CRF人群，高血压发病率为65%； GFR1020ml/min/1.73m2CRF的人群，高血压发病率为90%；,肾性高血压的流行病学调查,Complications of CKD:prevalence increases by stage,Source:National Institutes of Health,National Kidney Disease Education Project(NKDEP),2003,高血压在相当程度上影响着CKD患者心血管事件()的发病率和致死率,同时也是加速慢性肾衰竭进展的最重要危险因素 对于CKD患者来说,将血压控制至靶目标值可以维持肾功能及减少事件的发生,American Journal of kidney Disease, 2004 ,43(5): pp s14-s15,高血压显著增加慢性肾脏病患者 心血管事件发生,心血管事件发生率（%）,2008 European Society of Hypertension annual. Berlin.,收缩压的变化是决定肾脏病进展的关键,Bakris GL,et al.Arch Intern Med. 2003; 163: 1555-1565,（RENAAL研究多因素Cox模型分析）,收缩压升高10mmHg,ESRD或死亡危险升高6.7%(P=0.007),血压降低减少肾衰事件发生,SBP降低 肾衰事件的降低 2-15mmHg 35% 16-20mmHg 40% 20mmHg 60%,Arch Intern Med 1993;s76-s71,肾实质疾病引起终末期肾脏疾病(ESRD)约80%发生高血压,不少患者由于长期高血压未能满意控制或在一次重度或急进性高血压后肾功能急剧恶化。,血压控制对糖尿病及非糖尿病肾病GFR的影响,0 -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14,95 98 101 104 107 110 113 116 119,r,=0.69; P0.05,130/85,140/90,GFR (mL/min/year),平均动脉压MAP(mmHg),未治疗的 高血压,Mogensen CE. J Intern Med. 2003 Jul; 254(1):45-66.,我国CKD患者的高血压知晓率是76.4% 接受各类降压药物治疗的占78.2%,其中仅11.8%得到了有效的血压控制(以血压降至130/80mmHg为理想血压水平) 如果将血压控制标准提高为140/90mmHg，有效控制率也仅有25.5%,全国肾实质性高血压调查协作组. 中华医学杂志，2003，83（2）：137-138,CKD高血压 患病率高、知晓率低、治疗率低,流行病学资料显示： 慢性肾病（CKD）患者是心血管疾病高发人群,60 50 40 30 20 10 0,16.5,冠状动脉疾病,58.5,左心室肥厚,5.6,卒中,31.5,大血管病变,侯凡凡等. 中华医学杂志 2005; 85(7): 458-463,心血管疾病发生率（%）,我国5省市自治区7家三级甲等医院 1239例慢性肾脏病患者调查结果,轻度肾功能不全即可显著增加 心血管死亡率和发病率,筛选 1,120,295 例受试者 在19962000年间持续监测肌酐的变化情况,Go AS et al. NEJM 2004; 351(13): 1296-1305, CRI：慢性肾功能不全,CKD与心血管疾病,在肾脏病的各个阶段中，心血管疾病都是病人死亡的首要原因； CKD病人心血管疾病死亡率是普通人群的15倍以上； 大部分CKD3-4期患者在进入ESRD前，就死于CVD； ESRD患者一年死亡率约20%，一半患者的死因为CVD； 尿毒症患者心血管疾病死亡率是普通人群的35倍！,蛋白尿和CV疾病,Wachtell et al. J Hypertens 2002;20:40512,LIFE 试验, 8,029 名高血压受试者 伴左心室肥大,平均年龄66岁,患病率 (%),40 30 20 10 0,糖尿病 脑血管疾病 外周血管疾病 冠状血管疾病,正常蛋白尿 微量蛋白尿（白蛋白/肌酐 3.5 mg/mmol） 大量蛋白尿（白蛋白/肌酐 35 mg/mmol）,血压、蛋白尿与GFR下降速率的关系 （MDRD 研究）,蛋白尿13g/d的病人，控制MAP98（135/80）mmHg，有协同肾保护作用 蛋白尿3g/d的病人、控制MAP92（125/75）mmHg，有协同肾保护作用,0 -5 -10 -15,PREVEND研究： 尿蛋白水平与心血管及非心血管死亡率显著相关,n=40,548受试者，年龄2875 岁（Groningen地区）,Hillege et al. Circulation 2002;106(14):177782,2007 ESH/ESC 高血压指南： ARB是微量白蛋白尿、肾功能不全、ESRD/蛋白尿 首选的抗高血压药,2007 ESH/ESC高血压指南指出，ARB是微量白蛋白尿、肾功能不全、ESRD/蛋白尿首选的抗高血压药之一,体内多个脏器均存在局部 RAS,局部RAS特点,局部形成Ang，其兴奋情况与系统RAS可以完全无关 以自分泌、旁分泌方式作用 局部Ang浓度远较系统中高 可与局部AT1受体高比例结合 常常可以长期兴奋 局部AT1受体除了Ang可激活外，很多其他因素也可激活例如：LDL、胰岛素、牵张刺激，雌二醇、促红素、蛋白尿、某些细胞因子等等,血管紧张素II与肾脏损伤,血管紧张素II,巨噬细胞浸润 细胞外间质增生 趋化因子 TGF- PAI-1 ,细胞增生 胶原沉积 细胞凋亡,肾小球硬化 肾间质纤维化,肾单位减少,肾小球压力性损伤 氧化应激 蛋白尿 核因子-kB活化,肾小球内压 肾小球滤过率,慢性肾脏疾病,TGF-：转化生长因子-； PAI-1：血浆纤溶酶原激活物抑制因子1型,吴安邦. 腎脏与透析. 2004（16）：187,AngII在肾脏疾病事件链中的重要作用,大量蛋白尿,微量蛋白尿,肾性蛋白尿,内皮功能障碍,终末期肾病（ERSD）,死亡,危险因素 糖尿病 高血压等,Ang II,高血压,肾小球内压,压力依赖性途径,细胞因子 细胞外基质(ECM),直接损伤肾脏,非压力依赖性途径,阻断组织RAS 是ACEI、ARB的关键作用,ARB,ARB ACEI,作用在受体水平, 同时阻 断经典和非经典途径 增强AT2受体的作用 对其它因素无影响, 不良 反应极少 Scr10ml/min,作用在转换酶水平只阻 断经典途径, 逃逸现象 不影响AT2受体作用 阻断缓激肽灭活, 干咳、 血管性水肿 Scr30ml/min,ARB与ACEI的区别,AII,ARB的肾脏保护,AT1 受体,AT2 受体,血管收缩 醛固酮 水钠潴留 刺激生长 对抗凋亡 促进纤维化 促进血栓形成 促氧化作用,AT1和AT2受体不同的介导作用,血管舒张 促氧化作用 抑制生长 促进凋亡 ? 纤维化 ? 血栓形成 ? 氧化还原作用,MARVAL研究,Giancarlo Viberti, et al. Circulation 2002;106:672-678.,完成试验例数145例,完成试验例数146例,多中心, 双盲, 随机, 活性对照, 平行组研究,缬沙坦组169例 80mg/天,氨氯地平组163例 5mg/天,332例患者入组,MARVAL研究目的,主要目的 评估代文与氨氯地平对2型糖尿病伴微量白蛋白尿患者白蛋白排泄率 (AER)作用的差别 次要目的 1.检验代文对2型糖尿病伴有高血压(140/90 mm Hg) 亚组AER 的作用 2.比较组间恢复至正常白蛋白尿水平(AER 20 g/min)的患者例数,Circulation. 2002;106:672-8,两组降压疗效相同 代文显著降低尿白蛋白排泄率（AER）,Viberti G, Wheeldon NM, et al. Circulation. 2002;106:672-8,代文 组有更多患者恢复至正常尿白蛋白尿水平,Giancarlo Viberti, et al. Circulation. 2002;106:672-8,正常血压亚组 代文显著仍可降低尿白蛋白排泄率,Giancarlo Viberti, et al. Circulation. 2002;106:672-8,p0.001,代文,氨氯地平,代文 (n=62),MARVAL研究的主要结果,在2型糖尿病伴微量白蛋白尿患者中，与氨氯地平组相比， 代文 组 血压降低幅度相同 白蛋白排泄率（AER）显著降低 恢复至正常白蛋白尿水平的患者显著增多 且对正常血压和高血压亚组患者AER的作用相似,代文 降低微量白蛋白尿是完全独立于降压作用之外,Giancarlo Viberti, et al. Circulation. 2002;106:672-678.,MARVAL研究的重要启示,器官保护：在ARB的现有研究中， MARVAL试验唯一证明了代文 完全独立于降压的肾保护作用 降压效力：对2型糖尿病患者，代文 的血压控制非常理想，与氨氯地平相当,大剂量代文降低微量白蛋白尿及蛋白尿 最新循证解读,DROP研究 Diovan Reduction Of Proteinuria Study,SMART研究 Shiga MicroAlbumiuria Reduction Trial,研究目的： 1. 评估代文和氨氯地平在严格控制血压的情况下对2型糖尿病伴高血压患者微量白蛋白尿的影响 2. 评估在已应用ACEI的患者中应用代文或氨氯地平有无额外的益处 研究设计： 前瞻性、多中心、随机、活性药物对照、平行组研究，导入期8周，治疗期24周 研究对象: 150例日本的2型糖尿病伴高血压患者，平均年龄62岁，白蛋白/肌酐比值（ACR）为30-299ug/mg，经抗高血压治疗血压130/80-180/110mmHg，或未治疗过血压140/90-180/130 mmHg,SMART Group. Diabetes Care 2007; 30: 1581-1583.,SMART研究,治疗方案： 起始剂量代文 80 mg/d或氨氯地平5 mg/d；治疗4周血压仍130/80mmHg，则剂量加倍(160 mg/10 mg)，治疗8周血压仍未控制，则开放性加用其他抗高血压药治疗(ACEI除外)。,SMART Group. Diabetes Care 2007; 30: 1581-1583.,SMART研究,SMART研究总结 代文和CCB可同等程度显著降低血压，使患者血压达标 代文显著降低蛋白尿水平，作用独立降压之外；而CCB对蛋白尿的作用依赖于血压的降低 在CCB与ARB同等降压的情况下，只有代文不论在单药还是合并使用ACEI的情况下均能进一步降低蛋白尿水平 代文能够维持HbA1c 水平；CCB持续增加 HbA1c 水平,SMART Group. Diabetes Care 2007; 30: 1581-1583.,SMART研究,SMART研究结论 不论是代文单药治疗还是与ACEI联合治疗，大剂量代文强化血压控制可带来更加显著的蛋白尿的下降。 代文应该成为2型糖尿病伴蛋白尿合并高血压患者的一线药物，而且不论是单药治疗还是与ACEI联合治疗。,SMART Group. Diabetes Care 2007; 30: 1581-1583.,SMART研究,研究目的： 评估大剂量代文是否比常规剂量更有效降低糖尿病肾病患者的蛋白尿 研究设计： 多中心、随机、双盲、平行组对照研究，安慰剂导入期3周，治疗期30周 研究对象: 391例2型糖尿病伴蛋白尿、高血压患者，尿蛋白 20-700g/分，平均年龄57.6岁,Hollenberg et al. J Hypertens 2007; 25:1921-1926.,DROP研究,治疗方案： 代文160 mg/d治疗4周，从第5周开始至30周，患者分别接受代文160 mg/d、320 mg/d及640 mg/d治疗,Hollenberg et al. J Hypertens 2007; 25:1921-1926.,注：治疗6周后如血压未达到130/80mmHg，可加用其他抗高血压药治疗（除ACEI外）,DROP研究,DROP研究总结 代文640mg 、320mg 与160mg相比显示了更强的降低蛋白尿作用 对血压130/80mmHg的患者，代文640mg同样具有更强的降低蛋白尿作用 代文640mg、320mg 可使更多患者尿蛋白恢复至正常水平 各组患者均耐受性良好，仅640mg