课件：边缘性脑炎.ppt

Limbic Encephalitis,边缘性脑炎（limbic encephalitis，LE）系指可累及海马、杏仁核、岛叶及扣带回皮质等边缘结构，急性或亚急性起病，临床以近记忆缺失、精神行为异常和癫痫发作等为特点的中枢神经系统（CNS）炎性疾病。,1968年Corsellis等首次提出“边缘性脑炎”概念，指累及边缘系统的CNS 炎性疾病，亚急性起病，以记忆障碍、癫痫发作和精神异常为主要表现，伴有肺癌并排除脑转移；尸检神经病理显示“炎性反应和变性改变主要位于边缘系统白质的颞部”。认为它是肿瘤相关性疾病，故又称其为副肿瘤性边缘性脑炎(parane oplastic limbic encephalitis，PLE)。,2001 年在LE患者体内发现抗电压门控性钾离子通道(VGKC) 抗体， 大多数患者并未发现肿瘤且临床症状呈可逆性，传统的LE概念被打破。 2007年Dalmau 等提出了“抗NMDAR脑炎”概念，即由机体针对NMDAR产生特异性IgG 抗体导致的一种新型LE，对免疫治疗效果较好。患者的血清或脑脊液中可以分离出抗NMDAR抗体，明确了该病的自身免疫性脑炎的性质。,LE的临床类型,1 病毒感染性LE (limbic encephalitis caused by virus infetion); 2 自身抗体介导性LE (autoantibody-mediated limbic encephalitis AMLE); 3 自身免疫疾病伴随的LE (limbic encephalitis with autoimmune disease)。,1 病毒感染性LE (limbic encephalitis caused by virus infetion): 单纯疱疹病毒感染最多见; 免疫功能正常的病毒感染性LE中HSV-1占10%; 临床表现与其他LE类似; CSF HSV PCR可以确诊; 及时应用阿昔洛韦可以降低死亡率。,移植后急性LE: (Post-transplant Acute Limbic Encephalitis PALE): 人类疱疹病毒6型(Human Herpesvirus-6,HHV-6)； EB病毒 (EBV)； 水痘-带状疱疹病毒(VZV)。,KremerS, Matern JF, Bilger K, et al.EBV limbic encephalitis after allogenic hematopoietic stem cell transplantationJ.J Neurordiol,2010,37(3):189-191,PALE多发生于移植后15-60d,儿童及成年男性多见; HHV-6主要累及海马及其他边缘结构; EBV可累及双侧丘脑,基底神经节及颞叶内侧,很少累及海马; 临床特点： 顺行性记忆丧失 癫痫 抗利尿激素分泌异常综合征,MRI可见双侧颞叶内侧、海马体、杏仁核、内嗅区、海马回T2、FLAIR、DWI非强化异常信号； CSF病毒DNA PCR阳性可协助诊断； 治疗：控制癫痫发作 抗病毒 对症支持治疗 对于器官移植后病人出现急性人格改变、明显记忆缺失或不能解释的癫痫，应考虑本病。,2 AMLE,2.1 抗细胞内抗体相关的LE,2.1.1 抗Hu 抗体： 即1型抗神经元核抗体，抗原为表达于神经元核的RNA 结合蛋白家系，其中HuD 蛋白主要表达于小细胞肺癌（SCLC）细胞。常见于吸烟者及年龄40岁的人群，可表现为意识障碍、记忆减退、癫痫发作及精神异常等。还可累及大脑皮质、脑干、小脑、脊髓及自主神经等。该类患者对肿瘤及免疫治疗有一定效果，可使症状趋于稳定，但很少能完全改善，多预后不良。,Grisold W, Giometto B, Vitaliani R, et al. Current approaches to the treatment of paraneoplastic encephalitis J. Ther Adv Neurol Disord,2011, 4(4):237-248.,2.1.2 抗Ri 抗体： 即2 型抗神经元核抗体，报道很少，主要见于伴发SCLC 或乳腺癌的患者，常表现为眼阵挛-肌阵挛综合征、共济失调，癫痫发作少见。,Launay M, Bozzolo E, Venissac N, et al. Paraneoplastic limbic encephalitis with positive anti-RI antibodies and mediastinal seminoma J. Rev Neurol (Paris), 2008, 164 (6/7):612-619.,2.1.3 抗Ma2 抗体： Ma 蛋白主要表达于神经元及睾丸生殖细胞， 有mRNA的生物发生作用。常见于年龄40 岁的男性，伴睾丸生殖细胞瘤和/ 或非小细胞肺癌。特征性表现为幻觉、记忆丧失和癫痫发作， 可伴有下丘脑和脑干症状，如发作性睡病、猝倒发作、过食及尿崩症等；部分患者可出现运动减少和核上性眼球注视麻痹。伴睾丸肿瘤的患者常可从睾丸切除和免疫治疗中获益。,Malter MP, Helmstaedter C, Urbach H, et al. Antibodies to glutamic acid decarboxylase define a form of limbic encephalitis J. Ann Neurol, 2010, 67(4):470-478.,2.1.4. 抗CV2/CRMP5 抗体： 抗CV2 抗体为抗脑衰蛋白反应介导蛋白（collapsin response mediator protein，CRMP5）抗体，多见于中年人群，男女发病率相等，多合并有SCLC和恶性胸腺瘤，约10%的患者可能无法发现肿瘤。症状复杂多样，较少仅表现为LE，可表现为脑脊髓炎、周围神经病、舞蹈症等，癫痫少见。经典LE表现合并舞蹈症对诊断CV2/CRMP5抗体相关性LE 有一定线索提示。,Lin LY, Chang MH, Lee WJ. Paraneoplastic limbic encephalitis associated with adenocarcinoma of lung J. Acta Neurol Taiwan,2014, 23(3):108-112.,2.2 抗细胞表面抗体相关的LE,2.2.1 抗VGKC 抗体： VGKC 抗体相关性LE 约占所有抗细胞表面抗原抗体性LE的30%，其靶抗原为跨突触复合物蛋白组分或细胞黏附分子，即接触素相关蛋白-2 (contactin-associatedpro-Tein-2，Caspr2)和富亮氨酸胶质瘤失活-1(leucine-rich glioma inactivated-1，Lgi1)两种蛋白质。,Irani SR, Alexander S, Waters P, et al. Antibodies to Kv1 potassium Channel-complex proteins leucine-rich, glioma inactivated 1 protein and contactin-associated protein-2 in limbic encephalitis, Morvans syndrome and acquired neuromyotoniaJ. Brain, 2010, 133(9):2734-2748.,抗Caspr2抗体相关性LE 常伴发胸腺瘤，除典型LE 症状外，也可表现为神经性肌强直、神经痛、失眠及体质量下降等。 Lgi1抗体相关性LE 典型的临床表现是遗忘、意识模糊、神经精神障碍和/ 或癫痫等。 约80%的VGKC 抗体相关性LE患者对免疫调节治疗有效，但常会遗留颞叶萎缩和记忆缺陷。,2.2.2 抗NMDAR 抗体： 抗NMDAR 抗体的作用靶点为NR1亚单位氨基末端的细胞外抗原决定簇，可特异地作用于NMDAR，阻滞丘脑和额叶皮质中间神经元突触前膜氨酪酸能(GABA)NMDA受体的功能，导致GABA释放减少，使突触后谷氨酸能传递去抑制，从而使额叶前皮质谷氨酸盐释放过多致使细胞内钙离子超载产生细胞毒性，引起谷氨酸盐和多巴胺平衡失调，最终导致神经元死亡，引发学习、记忆和行为障碍。,多见于年轻女性患者，可合并卵巢畸胎瘤，临床可表现为急性精神症状、癫痫发作、记忆减退、意识障碍、中枢性通气不足及自主神经功能紊乱等，血清和/ 或脑脊液抗MNDAR 抗体阳性可帮助确诊。治疗上应及时寻找潜在肿瘤并同时进行免疫治疗。经过积极治疗，约75%的患者可以完全或基本恢复。,Petit-Pedrol M, Armangue T, Peng X, et al. Encephalitis with refractory seizures, status epilepticus, and antibodies to the GABAA receptor:a case series, characterisation of the antigen, and analysis of the effects of antibodies J. Lancet Neurol, 2014, 13(3):276-286. Peery HE, Day GS, Dunn S, et al. Anti-NMDA receptor encephalitis.The disorder, the diagnosis and the immunobiology J. AutoimmunRev, 2012, 11(12):863-872.,GluN1 to label NMDA receptor clusters, VGlut to label presynaptic sites, and PSD-95 as a postsynaptic marker.,Plasma cell infiltrates in the brain of a patient with anti-NMDAR encephalitis. Paraffin embedded sections of brain biopsy of a patient with anti-NMDAR encephalitis. CD138+ cells (plasma cells/plasmablasts) are present in perivascular, Virchow-Robin (A), and interstitial spaces (B). In Virchow-Robin spaces (A) the CD138+ cells are in perivascular regions (arrows) and along the tissue surface (arrow heads) that delineates spaces containing CSF and small vessels (v). The plasma cells/plasmablasts indicated with arrows are amplified in the inset in A. Scales = 20 m. Adapted from Martinez-Hernandez and colleagues,152 with permision.,2.2.3 抗-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体(AMPAR)抗体： 抗AMPAR 抗体作用于细胞外谷氨酸受体1 和/ 或谷氨酸受体2亚单位抗原决定簇，引起受体反应和内化，导致突触AMPAR簇可逆性减少。好发于女性，可有典型的LE表现，一般不出现进行性运动障碍、中枢性通气不足和自主神经功能紊乱的表现。约70%的患者可合并肺癌、乳腺癌或胸腺瘤，其余30%的患者一般不伴有肿瘤。,2.2.4 抗-氨基丁酸B 型受体(GABABR)抗体： 抗GABABR 抗体可识别GABAB 受体的B1亚基，抑制代谢型GABABR。患者也可表现为典型的LE 症状，早期以癫痫发作为主要表现，也可出现记忆力和行为异常。约60%的患者可合并SCLC。,Lai M, Hughes EG, Peng X, et al. AMPA receptor antibodies in limbic encephalitis alter synaptic receptor location J. Ann Neurol,2009, 65(4):424-434. Lancaster E, Lai M, Peng X, et al. Antibodies to the GABA(B) receptor in limbic encephalitis with seizures: case series and characterisation of the antigen J. Lancet Neurol, 2010, 9 (1):67-76.,3 自身免疫疾病伴随的LE(limbic encephalitis with autoimmune disease)： 部分原因不明的LE患者体内可检测到血清甲状腺抗体，其中一半以上的患者同时存在VGKC或NMDA受体抗体； 部分自身免疫性疾病如干燥综合症、SLE患者体内自身抗体与抗神经元抗体共存现象； 对伴有其他自身抗体的LE患者需进一步筛查体内潜在的肿瘤及抗神经元抗体。,诊断,治疗,一旦于血清或脑脊液中检测到相关抗体，应在寻找潜在肿瘤的同时及时进行免疫治疗； 一线免疫疗法：糖皮质激素类药物、静脉注射人血丙种球蛋白（IVIg）、血浆置换或联合免疫疗法； 60% 80%的抗AMPAR、GABABR 或LGI1 抗体阳性患者对这些治疗有反应。,Irani SR, Michell AW, Lang B, Pettingill P, Waters P, Johnson MR, Schott JM, Armstrong RJ, S Zagami A, Bleasel A, Somerville ER, Smith SM, Vincent A. Faciobrachial dystonic seizures precede Lgi1 antibody limbic encephalitis. Ann Neurol, 2011, 69:892900.,血清和(或)脑脊液抗Caspr2抗体阳性患者对免疫治疗反应可能较差，这些患者尚需进行更强的免疫治疗。 抗NMDAR 脑炎患者，对免疫治疗的反应取决于是否合并肿瘤，合并肿瘤的患者对一线治疗的反应明显优于不合并肿瘤者；未合并肿瘤的患者需采取二线免疫疗法，利妥昔单抗、环磷酰胺或二者联合应用。,Dalmau J, Lancaster E, MartinezHernandez E, Rosenfeld MR,BaliceGordon R. Clinical experience and laboratory investigations in patients with an