先天性高胰岛素血症湖南省人民医院

反复抽搐、低血糖,湖南省人民医院儿童医学中心 PICU,主诉,患儿，男，46d因“反复抽搐3天”于2015-11-16入院,现病史,患儿3天前无明显诱因出现抽搐，表现为双眼凝视，右侧肢体抽动，持续约3-4分钟后自行缓解，无吐白沫及大小便失禁，间隔1-2小时后症状反复，无发热、气促及呼吸困难外院住院治疗1天，发现血糖低（0.5mmol/L），经过高渗葡萄糖纠正低血糖，甲泼龙等对症支持治疗，患儿仍反复抽搐，低血糖难以纠正，为求进一步治疗转入我科治疗,既往史、个人史、家族史,既往（-），已进行乙肝疫苗接种个人史：G2P2，孕39周剖宫产，无产伤窒息史。出生体重3.7公斤，母乳喂养，生长发育与同龄儿相符家族史：父母体健，无近亲婚配，患儿哥哥体健，否认家族性遗传病史,体格检查,T37.6 P146次/分 R40次/分 BP102/65mmHg WT5.5kg发育正常，营养中等，神清，精神差前囟平软，张力不高，瞳孔等大同圆，对光反射正常。口唇无发绀，咽部粘膜红肿，左侧咽部可见一约0.80.8cm大小瘀斑颈软，四肢活动自如，肌力、肌张力未见异常，双侧膝、跟腱反射正常，腹壁反射正常引出，提睾反射正常引出，克氏征阴性，布氏征阴性，双侧巴氏征阴性心、肺、腹（-）,入院诊断,抽搐查因：遗传代谢性疾病？颅内感染颅内出血继发性癫痫？低血糖,实验室检查,B-R: WBC 4.71109/L，N 71.7%，Hb 105g/L，Pt 418109/L电解质：Ca 2.82mmol/L，K 4.42mmol/L，Na 131.3mmol/L血生化：GS 3.87mmol/L，果糖胺 1.078mmol/l，羟丁酸 14.66umol/l ，肝、肾功能、心肌酶（-）血脂：总胆固醇4.79mmol/L，甘油三脂0.48mmol/L（复查5.18，2.55），高密度脂蛋白胆固醇2.52mmol/L（复查2.13，2.25）乳酸1.5mmol/L，血氨13.8umol/l,感染指标：PCT 0.05ng/ml，高敏CRP 0.88mg/l，ESR 68mm/h病原学：CMV-DNA 2.61E+02Copies，巨细胞病毒pp65抗原(-)；EB-VCA-IgG 14.1U/ml；七种呼吸道病毒抗原(-)；多次痰培养(-) ；导管尖端细菌培养(-) ；血培养(-)免疫学指标：铜兰蛋白0.232G/L，免疫全套(-)，输血前常规(-) ，TORCH (-)脏器功能：凝血功能(-) ，BNP 211.1pg/ml，微量元素(-),神经系统相关检查：脑脊液：常规：RBC 350.00106/L，WBC 3.00106/L，生化(-) ，三大染色(-) 。脑脊液细菌培养(-)脑电图(-)头部CT：双侧枕叶密度减低原因待定，建议MR检查颅脑MRI平扫+增强(-),病例特点,2-月婴儿反复抽搐，顽固性低血糖感染学指标及神经系统检查阴性,低血糖诊治分析思路,低血糖诊断的确立糖的作用与调节低血糖的诊断思路,诊断标准,低血糖：新生儿2.2mmol/l儿童2.8mmol/l,全血血糖与血浆血糖： 15%，0.3mmol/l.h快速血糖： 0.6-0.8mmol/l,0.3mmol/l.h(6mg/dl.h),糖的作用,90%脑组织供能，糖储备仅能支持脑代谢约5minPG在3.0-3.6mmol/l，大脑糖利用受限PG3.0mmol/l，出现神经源性症状，觅食PG2.8mmol/l，认知功能受损,Cryer PE.Hypoglycemia in diabetes: Pathophysiology, prevalence, and prevention. Alexandria (VA): American Diabetes Association; 2013.,糖代谢的调节,神经内分泌调节：降糖：胰岛素升糖：胰高血糖素、儿茶酚胺类、生长激素、皮质醇代谢调节：肝脏通过储存的肝糖原和糖异生提供部分能量游离脂肪酸可被肝脏转化为羟丁酸和乙酰乙酸用于脑组织功能羟丁酸是主要酮酸,血糖在4.9mmol/l，胰岛素分泌受抑制血糖在3.6-3.9mmol/l，促进胰高血糖素、肾上腺素分泌，增加肝糖原释放血糖10U/L血糖0.6-0.8mmol/L，血胰岛素5u/L血胰岛素(U/L)/血葡萄糖(mg/dL)0.3注射胰高血糖素1mg(静脉或肌注)后0.5h，血胰岛素80U/L,病例特点,2-月婴儿反复抽搐，顽固性低血糖乳酸正常，脂肪酸低，血酮降低血胰岛素水平明显升高,高胰岛素血症,先天性高胰岛素血症（CHI）,CHI是新生儿和婴儿持续性或复发性低血糖的最常见病因，发生率1/30 000-1/50 000特征：严重的低血糖（少数患儿可相对轻或呈现间歇性）伴不适当的胰岛素分泌过多和胰腺内有弥散性或局灶性细胞异常病变,罗飞宏. 先天性高胰岛素血症诊治进展. 中华儿科杂志，2015,53(6): 468-471.,机制,参与调控胰岛素分泌的关键基因突变已确认的基因突变：ABCC8、KCNJll、GLUDI、GCK、HADH、SLCl6AI、HNF4A、UCP2和HNFIA等不同基因突变临床表现（弥漫型及局灶型）及治疗效果不同,诊断标准,持续或复发性的低血糖（空腹血糖2.5-3.0 mmol/L，伴胰岛素1.0 IU/L），或符合前述高胰岛素血症诊断标准血酮体、游离脂肪酸和分支链氨基酸低下需用GS10mg/kg.min ivgtt，才能维持血糖3.0 mmol/L注射0.5 mg的胰高血糖素可使血糖升高2.0-3.0 mmol/L,诊断：胰腺病理改变因基因突变种类变化总体可分为全胰腺弥散性细胞异常和局灶性腺瘤样改变。18F-Dopa-PET-CT能显示功能异常的胰腺病灶，使外科医师能准确地切除病灶突变基因的检测更有助于确定诊断,HI遗传学诊断流程,高胰岛素血症（HI）,新生儿：SGA，新生儿窘迫，糖尿病母亲婴儿家族史：近亲，常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传，单基因糖尿病HI相关综合征：先天糖基化异常，Kabuki综合征，Costello综合征，Usher综合征Ic型，过度生长综合征高氨血症，有机酸气相色谱、酰基肉碱谱异常EIHI,二氮嗪治疗试验,抵抗,敏感,18F-DOPA PET/CTABCC88，KCNJ11,可疑局灶病变,可疑弥漫病变如无ABCC8，KCNJ11突变；GCK,如手术，组织病理确诊,暂时性HI：SGA，新生儿窘迫，糖尿病母亲婴儿综合征：特殊检测T2DM家族史：HNF4A，HNP1A高氨血症：GDH，GLUD1尿中检测到3羟基戊二酸，血中C4羟基肉碱升高：HADHEIHI：MCT1无特殊相关性：ABCC8，KCNJ11如果都正常：HNF4A，GCK，UCP2？,治疗目标,减少低血糖对脑的损害治疗成功的主要标准：在无静脉输注葡萄糖或胰高糖素的情况下，血糖维持在3.3mmol/l以上有一个合适的喂养方式：新生儿能忍受68 h、婴儿12 h、大年龄儿童16 h不喂食,治疗,低血糖的治疗：静脉持续输注GS（输注常需10mg/kg.min）加强口服喂养不能控制者需给予胰高糖素1-3mg/d，或口服二氮嗪1015mg/kg.d(分2、3次服)对二氮嗪无效患者(SURl和Kir62编码基因突变)，可应用生长抑素1015ug/d或钙通道阻滞剂尼群地平0.5-2.0mg/d，分3次服,治疗,外科手术治疗：局灶型或弥漫型HI在药物和饮食疗法无法维持正常血糖时，推荐手术治疗约60的CHI患儿需要手术治疗，其中4552为局灶型，4855为弥漫型,CHI诊断标准糖速10mg/kg.min（婴儿）；7mg/kg.min（5岁儿童）；4mg/kg.min（成人）血糖1.4mmol/l,CHI诊治随访流程,临床诊断明确，基因诊断,治疗二氮嗪+/-氢氯噻嗪硝苯地平胰高血糖素/奥曲肽,治疗无反应,治疗有反应,18F-DOPA PET/CT,评估素食耐受性，继续药物治疗,局灶型CHI,弥漫型CHI,局灶病变切除,胰腺切除术后,高热量饮食/频繁进食胰腺次全切除术,仍有低血糖,糖尿病风险胰腺外分泌