循证下的国际指南进步开拓血液肿瘤治疗新模式邱录贵

循证下的国际指南进步开拓血液肿瘤治疗新模式,克拉屈滨循证研究证据和国际指南更新,cladribine，2-chloro deoxy adenosine, 2-CdA,化学名：2-氯-2-脱氧腺苷 结构式：嘌呤核苷类似物，腺嘌呤2位上的H被Cl取代结构类似于氟达拉滨,药物结构,药物作用机制,细胞毒药物:可广泛破坏淋巴细胞、单核细胞等细胞的DNA，对增殖期与非增殖期细胞均有明显作用可诱导细胞凋亡 不被腺苷脱氨酶所灭活,药代动力学特征,蛋白结合率仅20%，分布容积9L/kg,大部分肾脏原型排出. 清除动力学符合2室模型（a和b半衰期分别为35m和6.5h). 2h输注和皮下应用（0.14mg/kg）后生物利用度、分布容积、排泄相似.加倍口服可得到与静脉应用相似的曲线下面积，口服生物利用度55%.细胞内浓度远高于血浆浓度（128375倍）可透过血脑屏障, 克拉屈滨-DNR- AraC三药联合诱导(DAC) 方案疗效显著提高，患者生存期延长; DAC方案作为一类方案推荐为AML一线诱导 治疗方案（NCCN 2013）。,AML诱导治疗方案指南更新,AML治疗目标,诱导治疗,显著降低白血病负荷，恢复正常造血诱导方案选择依据年龄、既往疾病或治疗史、体力状况染色体核型和分子标记是很强的疗效预测因子,CR,巩固治疗,预防复发,诱导治疗是AML治疗成功的关键,快速CR第一疗程CR,AML诱导治疗方案的变迁,1982年,1992年,2002年,2012年,DA,IA,DAT,DAE,DAC,经典DA 3+7方案：AraC 100 mg/m27天， DNR 45 mg/m23天（DNR剂量已增至60-90 mg/m23天）,NA,诱导方案,多年探索，只有IA方案和DAC方案疗效超越DA方案，其他两药或三药方案未优于DA方案。,其他蒽环取代DNR，未证实优势,IDA取代DNR，可以替代DA方案,增加硫鸟嘌呤，未证实优势,增加依托泊苷，未证实优势,增加克拉屈滨，DAC方案,诱导治疗的难题,经典DA方案自1982年沿用至今，两药的最佳剂量仍未完全阐明只有半数患者能在第一疗程达到CR，长期生存率30%左右,Nat. Rev. Clin. Oncol. 2012;9:376377.,DNR最佳剂量的探索,Fernandez HF, et al. N Engl J Med 2009;361:1249-1259.,DNR 90 mg/m2 vs 45 mg/m2,结论：年轻患者DNR剂量应高于45 mg/m2/d,心脏毒性？,大剂量DNR重症不良事件增多,Fernandez HF, et al. N Engl J Med 2009;361:1249-1259.,心脏毒性！,IDA vs高剂量DNR诱导治疗研究,欧洲ALFA-9801研究，比较IDA3 (12 mg/m2/d3 天)、IDA4 (12 mg/m2/d4 天)与高剂量DNR (80 mg/m2/d3 天) 联合标准剂量AraC对年龄50-70岁AML患者诱导治疗效果。主要终点EFS。,J Clin Oncol 2010;28:808-814.,IDA3和IDA4方案CR率显著优于大剂量DNR3种方案的EFS与OS无显著差异，与DNR相比， IDA3、IDA4有延长EFS与OS的趋势研究提示 “标准剂量” IDA的疗效与“大剂量”DNR相似阿糖胞苷标准剂量 (100-200 mg/m2 CI) 7 天联合IDA (12 mg/ m2 ) 3 天) 或 大剂量DNR (90 mg/m2 ) 3 天) 均为NCCN 1类推荐,IDA 联合AraC诱导治疗研究,芬兰AML-92研究对非移植患者（n=327）随访长达10年，观察伊达比星（IDA）和阿糖胞苷为基础的化疗治疗成人AML的长期疗效CR率超过80%，10年生存率达37%，10年无复发生存率达32%,Koistinen P,et al.Eur J Haematol. 2007 Jun;78(6):477-86,大剂量阿糖胞苷诱导治疗探索,临床研究范围以外应用HDAraC还存在争议支持：更快降低骨髓幼稚细胞 长期疾病控制率提高反对： OS获益不明确 耐受性差NCCN指南：大剂量阿糖胞苷联合一种蒽环类药物（IDA或DNR）可以用于0.5 109/L，PLT恢复至50109/L,全部患者出现4级ANC和PLT减少ANC和PLT最低值、持续时间和恢复时间 3组没有区别,住院天数相似RBC和PLT中位输注次数相似G-CSF使用量相似,J Clin Oncol 2012;30:2441-2448.,（109/L）,克拉屈滨和氟达拉滨比较,1. Blood 2000, 96:3537-3543. 2. J Clin Invest 1985,75:377-383.,CLAG：克拉屈滨+阿糖胞苷+G-CSFFLAG：氟达拉滨+阿糖胞苷+G-CSF,克拉屈滨在诱导治疗中的优势,降低白血病细胞耐药不增加早期死亡率不增加治疗毒性，不影响治疗耐受性,克拉屈滨显著提高诱导治疗CR率,DAC vs DA首次诱导后的CR率显著提高（63% vs 49%;P0.001）,Leukemia 2004,18:989-997,J Clin Oncol 2012;30:2441-2448.,P0.001,PALG 研究汇聚分析：首次诱导后CR率,265/422,201/411,CR率（%）,首疗程诱导后CR率提高是OS延长的主要原因,PALG研究结论,在标准DA诱导方案中加入克拉屈滨可以改善年龄60岁AML初治患者的总生存结果DA联合氟达拉滨未证实生存获益DAC方案可以作为AML诱导治疗新标准,2013年NCCN AML 诱导治疗推荐,蒽环类（IDA或DNR）联合阿糖胞苷仍然是AML标准诱导方案DAC首个以1类证据推荐用于AML诱导治疗的三药联合方案,2013年NCCN AML指南诱导治疗方案,在标准诱导方案中加入克拉屈滨，对 60岁AML患者提高CR率和OS率,DAC方案成为AML诱导治疗新标准（1类证据）,克拉屈滨在NHL治疗中的应用和NCCN指南推荐,克拉屈滨单药诱导治疗HCL,克拉屈滨对HCL有明显活性，单药治疗CR率达到80%-98%长期随访，中位DFS长达8年，12年OS率80%-90%,Blood 2005;106:241-246.Haematologica 2004;89:309-313,克拉屈滨用于HCL诱导治疗,嘌呤类似物（克拉屈滨或喷司他丁）是HCL标准的一线治疗药物,CLL一线治疗推荐,克拉屈滨推荐用于70岁有合并症CLL患者（无del(11q)或del(17p)）一线治疗,克拉屈滨治疗NHL主要疗效,* 双药 vs 单药 P=0.04,1. Cancer 2008;113:108-116. 2. Leuk Lymphoma 2011;52:1488-1494. 3. J Clin Oncol 2002;20:3872-3877. 4. Ann Oncol 2010;21:851-854.,NCCN对II-IV期MCL治疗推荐,克拉屈滨联合利妥昔单抗作为低强度一线治疗,克拉屈滨利妥昔单抗作为二线治疗,克拉屈滨治疗血液肿瘤的指南推荐,克拉屈滨开拓血液肿瘤治疗新模式,IDA联合AraC仍