肺癌的抗血管生成的应用2016

工作、教育背景,个人简历: 方勇 博士，主任医师,2000年2月2003年6月 浙江大学医学院肿瘤学专业 获博士学位2001年1月2003年1月 美国南卡医科大学病理系专业联合培养2009年10月2014年10月 浙江大学医学院邵逸夫医院肿瘤内科 副主任医师2011年3月2012年3月 美国纽约大学医学院2014年11月起 浙江大学医学院邵逸夫医院肿瘤内科 主任医师2013年1月-至今 浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科 科室副主任,中国抗癌协会靶向治疗专业委员会委员；浙江省数理医学会理事；浙江省肿瘤化疗专业委员会常委兼秘书，青年委员会副主任委员;中国生命关怀协会疼痛诊疗专业委员会委员；国家留学基金委课题评选、浙江省自然科学基金、浙江省卫计委课题评选专家。,学术兼职：,抗血管生成在晚期肺癌治疗中的临床应用,方勇微信号：fangyzju浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科,肺癌,江毅,午马,凤飞飞,杭州空气质量，PM2.5经常爆表,中国肿瘤发病率和死亡率（按年龄）,肿瘤发病率随人群年龄逐渐上升，特别是50岁以上随年龄增加而大幅上升 50岁以上占全部发病的80%以上；80-85岁最高。,中国肿瘤发病率和死亡率（按年龄）,肿瘤死亡率随人群年龄逐渐上升，特别是60岁以上随年龄增加而大幅上升 60岁以上约占全部死亡的63%以上；85岁以上达到最高。,中国排名前十肿瘤病种的发病率和死亡率（总体情况）,发病率与死亡率最高的均是肺癌，排名前十病种的发病率占比76.39%。排名前十病种的死亡率占比84.27%.,重要因素,中国癌症高峰尚未到来！,遗传易感性？内在因素吸烟工业职业暴露4%饮酒4%放射线1%环境污染2%其它未知因素5%,高危因素,肿瘤抗血管生成治疗晚期NSCLC研究进展泛靶点抗血管生成药物恩度临床策略优化探索抗血管生成药物的未来研究发展,主要内容,以铂类为基础的三代化疗药是晚期NSCLC一线治疗基石疗效进入瓶颈，PFS 3-4个月，OS不超过1年,WCLC 2009- Tien Hoang, et al. Abstract # PD6.4.1.,ECOG 1594显示三代化疗药疗效不受组织学类型影响,化疗疗效进入瓶颈，OS难突破1年！,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012, Yang JC et al ASCO 2012, Wu YL et al ASCO 2013,对于EGFR基因突变阳性患者,对于EGFR突变阳性患者，TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗,八项随机研究奠定了EGFR-TKI在EGFR突变阳性患者中的一线治疗地位,EGFR突变阳性的患者取得了突破，而野生型的患者仍存在更多需求！,晚期NSCLC的抗血管生成治疗：有望突破化疗瓶颈,单靶点： 靶向VEGF信号通路的单克隆抗体Bevacizumab（安维汀）：VEGF-ARamucirumab (Cyramza)：VEGFR-2多靶点： 靶向VEGFR/PDGFR/FGFR的多靶点小分子TKINintedanib 泛靶点内皮抑素（恩度）更安全不易耐药,适合长期维持治疗,Cancer Treat Rev, 2014,40(4):548-57.,Mechanisms of angiogenesis inhibition,Cancer Treat Rev.2014 May;40(4):548-57.,内皮抑素：泛靶点的抗血管生成作用,VEGF/VFGFRMMPIntegrin:v3FGF/FGFRPDGF/ PDGFRNucleolinPhenotype,1.Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009;3.Lucio Crin,et al. Lancet Oncol 2010;4.Fabrice Barlesi,et al.JCO 2013;5. Caicun Z, et al. 2013 WCLC MO06.13.;6.Martin Reck,et al.Lancet Oncol 2014;7. KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005;8. Maurice Perol, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006. 9. JCO (June 1 S), 2005: 7138;10. JCO, 2010 ,28(15): 7598;11。J Thorac Oncol. 2011;6: 11041109；12.中华肿瘤杂志, 2013,35(8):618-622.,2010,2009,AVAiLbevacizumab + CG vs CG2,2014,LUME-Lung 1nintedanib+doc vs doc6,2013,SAiLbevacizumab + chemo vs chemo3,AVAPERLbevacizumab + pem/cispem+bev4 vs bev 4,BEYONDbevacizumab + CP vs CP5,JO25567bevacizumab+erlotinib vs erlotinib7,一线研究,二线研究,REVELramucirumab+doc vs doc8,抗血管生成治疗在晚期NSCLC的关键研究,2005,ENDO IIIendostar+ NP vs NP9,ENDO IVendostar+ chemo vs chemo10,ENDO TCendostar+ TC vs TC11,2011,ENDO 2ndendostar+ doc vs doc12,一线/二线 研究,AVAPERL6,Median OS (months),151050,Consistent OS 12 MONTHS in bevacizumab patients,SAiL5,AVAiL3(7.5mg/kg),E45992,AVAiL3(15mg/kg),JMDB1,“贝伐单抗+化疗”治疗非鳞NSCLCOS均大于1年，超越传统化疗的8-10个月,1. Scagliotti, et al. Oncologist 2009 2 Sandler, et al. NEJM 2006 3. Reck et al Ann Oncol 2010 4. Wozniak, et al. ASCO 2010 5. Crin, et al. Lancet Oncol 2010 6. Barlesi et al ESMO 2011,12.3,13.4,13.6,14.6,11.0,HR=0.84,HR=0.79,HR=1.03,HR=0.93,15.7 +,HR=0.75,ARIES4,“13.3”,由于安全性问题，贝伐单抗（抗VEGF-A单抗）只限于晚期非鳞NSCLC,抗VEGFR2单抗+化疗在二线NSCLC：REVEL研究设计及结果,Maurice Perol, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006;,HR=0.857 (95%CI:0.751-0.979)P=0.0235,R,1:1,安慰剂+多西他赛 75mg/m2, q3wN=625,主要终点：OS；次要终点：PFS、ORR、安全性、患者报告结局,雷莫芦单抗（抗VEGFR2单抗）联合多西他赛二线治疗NSCLC可以延长1.4个月的总生存期,主要终点：PFS(独立中心评估)；次要终点：OS(预设全组和腺癌亚组),Mellemgaars A, et al. 2013 ESMO Abstract 3409,抗血管生成TKI+化疗在二线NSCLC：LUME-Lung 1：研究设计与结果,Nintedanib达到主要研究终点，但疗效获益甚微（中位PFS较对照组延长0.7个月）,2006年，改构后的更稳定更高活性的内皮抑素（恩度、Endostar）成功上市,恩度：更高活性的内皮抑素(Endostar),Nature Biotechnology, 2006, 24 (2) :117-118.,Endostar更高活性,Unraveling the mysteries of endostatin. IUBMB Life, 2009,61(6):613-26.,AVAPERL6,Median OS (months),151050,Consistent OS 12 M in bev patients,SAiL5,AVAiL3(7.5mg/kg),E45992,AVAiL3(15mg/kg),JMDB1,“恩度+化疗”治疗所有类型NSCLC同样突破化疗瓶颈，OS远远超越12个月,1. Scagliotti, et al. Oncologist 2009 2 Sandler, et al. NEJM 2006 3. Reck et al Ann Oncol 2010 4. Wozniak, et al. ASCO 2010 5. Crin, et al. Lancet Oncol 2010 6. Barlesi et al ESMO 2011 7. JCO (June 1 S), 2005: 7138 7598 8.J Thorac Oncol. 2011;6: 11041109 9. JCO, 2010 ,28(15):,12.3,13.4,13.6,14.6,11.0,HR=0.84,HR=0.79,HR=1.03,HR=0.93,15.7 +,HR=0.75,ARIES4,“13.3”,贝伐单抗治疗非鳞NSCLC,EN- IV9,EN-TC8,EN-III7,15.16,17.6,18.78,恩度治疗所有类型NSCLC,恩度联合化疗同样突破瓶颈OS远远超越12个月且不限于非鳞癌，鳞癌患者同等获益,恩度III期临床试验:恩度+NP方案显著提高鳞癌患者的ORR和TTP,P=0.0086,（%）,王金万，孙燕等，中国肺癌杂志 2005；8:283-290Thoracic Cancer, 2013，4(4): 440448.,III期临床研究中，试验组鳞癌患者129例 (40.1%),恩度IV期试验：肺鳞癌一线客观疗效和远期生存期均提高,恩度联合化疗在肺鳞癌一线近期疗效和远期生存期均有提高,Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598,IV共入组2725例病理类型鳞癌 841(30.95%) 腺癌 1669(61.43%) 其他 207(7.62%),Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598,（%）,841例肺鳞癌患者保持一致的安全性，未发生重度咯血，度的咯血仅为2.73%,恩度IV期试验:未增加鳞癌患者咯血发生率,中国原发性肺癌诊疗规范(2015年版)晚期NSCLC患者的药物治疗,一线药物治疗含铂两药方案是标准的一线化疗方案，在化疗基础上可联合血管内皮抑素；EGFR基因敏感突变或ALK融合基因阳性患者，可以有针对性地选择靶向药物治疗。目前可选用的抗血管生成药物和靶向治疗药物药物：,支修益,石远凯,于金明等.中国原发性肺癌诊疗规范(2015年版).中华肿瘤杂志,2015,37(1):67-78.,抗肿瘤血管生成治疗晚期NSCLC进展-小结,化疗对NSCLC患者治疗达到瓶颈，抗血管生成治疗的联合用药成为NSCLC治疗的新希望，尤其对于EGFR野生型的患者。贝伐单抗：对于晚期非鳞NSCLC患者，联合化疗疗效突破瓶颈。抗血管生成TKI：二线Nintedanib的研究达到预设主要研究终点，但疗效获益甚微（中位PFS较对照组延长0.7个月），OS只在肺腺癌取得意义。REVEL：对于初始化疗后癌症进展的患者，Ramucirumab联合多西他赛较多西他赛单药相比延长1.4个月的总生存期（PFS 1.5个月）泛靶点血管靶向药物恩度：抗血管生成治疗的典范，安全性高同样适合于鳞癌患者，联合化疗治疗NSCLC明显延长PFS和OS。,27,肿瘤抗血管生成治疗晚期NSCLC研究进展泛靶点抗血管生成药物恩度临床策略优化探索抗血管生成药物的未来研究发展,主要内容,泛靶点药物恩度治疗晚期NSCLC的策略优化,进一步满足临床需求,恩度临床用法用量策略优化的探索给药时间（血管正常化理论的转化应用）给药方式（持续 VS 滴注）给药剂量与周期（更佳的治疗剂量）,30,泛靶点抗血管生成药物恩度作用机制,抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药,肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压，乏氧，药物递送,残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长,肿瘤血管的退化切断肿瘤细胞营养供给,泛靶点血管靶向药物恩度全面作用于肿瘤微环境,存活血管的正常化血浆渗漏组织间压乏氧改善、药物递送,抑制新生和再生血管的生长持续抑制残存和新生肿瘤细胞,恩度促使肿瘤血管正常化作用的证据支持,选择10例肺癌患者,5例为对照,Clin Transl Oncol 2012 Jun;14 (6): 437-43.,恩度的血管正常化作用-肺癌患者时间探索,恩度15mg/d, d1-10,1d,5d,10d,乏氧显像CT灌注成像,乏氧显像CT灌注成像,乏氧显像CT灌注成像,Clin Transl Oncol 2012 Jun;14 (6): 437-43.,恩度血管正常化作用存在时间窗在第5天左右效应最大化,恩度的治疗时间优化恩度提前放化疗使用（5天左右）可以使血管正常化，可能提高联合治疗的疗效,Endostatin泵持续给药与注射给药的抗肿瘤效果比较,Kisker O, et al. Cancer Res,2001,61(20): 7669-7674.,恩度静脉泵临床疗效探索,（ p= 0.048）,p0.05,p0.05,恩度泵给药安全性观察1: 陈建华研究,陈建华研究：安全性：两组血液毒性相似，高血压和心动过速均少见；静脉泵组心血管毒性更低，无出血发生。,恩度的给药方式优化恩度静脉泵使用可以进一步提高疗效，同时降低副作用。,黄建瑾研究：静脉泵注恩度不增加化疗不良反应,无咯血病例,恩度主要不良反应心脏毒副作用，发生率较低（只有1例发生），安全性好，未增加化疗的毒副反应，且一定程度上降低化疗毒副反应，但无统计学意义 (P0.05),浙江大学医学院附属第二医院 黄建瑾,恩度泵给药安全性观察2: 黄建瑾研究,Phase I Clinical Study of Continuous Intravenous Infusion of Endostar with Pemetrexed and Carboplatin for Advanced NSCLC（NCT01531790）li ZHANGSun Yat-Sen University Cancer Center, Guangzhou,Guangdong, 510060, China,38,Wclc2015 Abstract：2056,持续静脉滴注恩度联和培美曲塞+卡铂治疗晚期NSCLC 期临床研究（ClinicalT Identifier:NCT01531790）,39,广州中山肿瘤防治中心 张力,恩度不同剂量联合化疗疗效对比,试验设计摘要：恩度联合培美卡铂治疗肺腺癌患者连续21天不停静脉泵给药7.5、15、30mg/m2恩度联合化疗剂量爬坡2、4、6周期分别评价一次疗效，并采用了独立疗效评价,研究目的,如何提高患者依从性，实现长期用药,长效制剂静脉泵给药-需要解决问题体外稳定性 泵与药品相容性药代动力学桥接安全性、有效性,研究设计,主要终点：观察患者的耐受性次要终点：客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）安全性指标：接受过至少一次研究药物治疗的患者都将进行安全性分析,AC +恩度：卡铂AUC5，培美曲塞500mg/m2 d1恩度 d2-216,恩度持续静脉泵与静脉滴注模拟药代曲线比较,# 持续静脉泵注恩度联和培美曲塞+卡铂治疗晚期NSCLC期临床研究（NCT01531790）* 杨林, 王金万, 汤仲明. 重组人血管内皮抑素I期临床研究. J.中国新药杂志, 2004,13(6): 548-553,恩度持续静脉泵#恩度静脉滴注*,Mean (ng/ml),Time (hr),5天静滴AUC/(第7天静滴AUC*5)=95%,达到静脉滴注的桥接标准,三个剂量组的疗效对比,15mg/m2恩度组独立疗效评价时在三组中疗效最佳 15mg/m2恩度组4周期后评价,肿瘤缓解率进一步提升,恩度15mg/m2（2支）每天持续24h静脉泵入，连续7d；在第4天窗口期接受含铂两药方案化疗；21天为1周期。所有患者接受2-6周期治疗，每2周期评价疗效。初步观察本治疗方法安全性及近期疗效。,恩度优化策略治疗晚期NSCLC的探索,重组人血管内皮抑素静脉泵入联合窗口期化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察.临床肿瘤学杂志,2014,(12):1113-1117.,疗效分析,化疗为标准的含铂两药方案：非鳞癌:培美曲塞500mg/m2 d4 +顺铂25mg/m2 d4 d6;鳞 癌:多西他赛60mg/m2 d4 +顺铂25mg/m2 d4 d6,一线患者疗效更加显著,重组人血管内皮抑素静脉泵入联合窗口期化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察.临床肿瘤学杂志,2014,(12):1113-1117.,安全性分析,治疗过程中与恩度相关的主要毒副反应为：2级窦性心动过速1例，2级高血压1例（原有高血压病未遵医嘱服药）；无1例出现出血等严重毒副反应。,重组人血管内皮抑素静脉泵入联合窗口期化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察.临床肿瘤学杂志,2014,(12):1113-1117.,恩度持续静脉泵注联合DP方案一线治疗晚期肺鳞癌的随机、开放、多中心临床研究（JSLCG-001）,分层因素包括：肿瘤分期（B vs ），ECOG评分（0 vs 1），性别（男 vs 女)主要目标：PFS次要目标：比较两组ORR、DCR 、 OS、安全性和生活质量,（ClinicalT ID:NCT*）,治疗时间：血管正常化作用临床转化，提前5天左右使用，有望提高与放化疗协同增效作用给药方式：使用静脉泵持续滴注，提高近期疗效和患者耐受性给药剂量：剂量加倍，提高短期缓解率，保持药物总暴露量相同，可以缩短住院时间，提高患者依从性用药周期：至少持续用药4周期以上，进一步提高肿瘤缓解率期待更多的研究来全面评价这一优化策略的疗效及安全性,恩度治疗晚期NSCLC的策略优化-小结,中国晚期原发性肺癌诊治专家共识（2016年版）恩度： III期/IV期NSCLC患者，不限组织类型,3、抗血管生成药物治疗(1)、重组人血管内皮抑制素（rh-endostatin，恩度）：I I I期临床试验的结果显示，在长春瑞滨联合顺铂方案一线化疗的基础上联合恩度，能显著延长晚期NSCLC患者的有效率和中位至疾病进展时间，两组之间毒副反应无显著差异。2006年7月24日CFDA批准恩度与化疗联合用于治疗III期/IV期NSCLC患者。(2)、贝伐珠单抗（Bevacizumab）：ECOG 4599研究和BEYOND研究的结果均显示，在紫杉醇联合卡铂方案一线化疗的基础上，联合贝伐珠单抗化疗之后再用贝伐珠单抗进行维持治疗，能显著延长晚期非鳞癌NSCLC的OS和PFS。AVAPERL研究结果显示，培美曲塞联合顺铂和贝伐珠单抗化疗4个周期后用培美曲塞联合贝伐珠单抗两药维持较贝伐珠单抗单药维持更能明显延长PFS。2015年7月9日CFDA批准贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞癌NSCLC患者的一线治疗。,石远凯, 孙燕, 于金明, 等. 中国晚期原发性肺癌诊治专家共识(2016年版). 中国肺癌杂志, 2016,(01):1-15. 中国医师协会肿瘤医师分会和中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会,恩度治疗周期数对TTP和OS的影响(天津肿瘤医院),中华肿瘤杂志,2011,33(12):917-42,短周期治疗（周期4）14例，其中2周期9例、3周期5例，平均2.4个周期/例；PR2例、SD6例、PD6例，RR为14.3%。8例治疗有效者因各种原因停止原方案治疗。长周期治疗（周期4）13例，其中4周期9例、5周期2例、6周期及8周期各1例，平均4.6个周期/例；其中PR4例、SD9例，RR为30.8%。,Efficacy and Safety of Extended Chemotherapy Therapy Combined with Endostar in Patients with Advanced Non-small Cell Lung Cancer : A Retrospective StudyJian FANGDepartment of Thoracic Oncology II，Peking University School of Oncology，Beijing Cancer Hospital Institute，Beijing 100142，China,Wclc2015 Abstract：6042,272例晚期NSCLC一线化疗联合恩度的疗效分析北京肿瘤医院 方健教授,剔除4周期前因进展而未继续使用恩度联合化疗的病例4周期 vs 4周期 OS比较 （ n=200）,恩度足周期数据分析-OS,方健，2015BOA,恩度的足周期应用表现出显著的生存增益，尤其在鳞癌（27.2个月） 、EGFR野生型（31.7m）或不清（19.5个月）的患者更推荐长疗程应用，非鳞癌（22.5m）足周期用药优势同样显著。足周期应用，不会增加治疗相关严重副反应,恩度抗血管生成治疗长疗程治疗可能最大获益,血管生成贯穿于肿瘤发生发展的全过程，肿瘤微环境中促血管生长因子（TAF）种类及数量均随肿瘤生长而不断增加。泛靶点长疗程持续抗血管生成治疗将最大化患者获益。内皮抑素(恩度)是泛靶