关于抗菌药物的合理应用原则张石革

2017/11/17,1,关于抗菌药物的合理应用原则,PRINCIPLE OF THE RATIONAL ADMINISTRATION OF ANTIBACTERIAL DRUGS北京大学第四临床医学院-北京积水潭医院卫生部中国国家处方集全国合理用药监测系统办公室张石革 jst_2012年4月27日-上海,2017/11/17,2,抗菌药物的合理应用原则,汇报提纲:1抗菌药物概述2抗菌药物的浓度/时间类型3抗菌药物在临床应用中若干问题与合理应用原则,2017/11/17,3,抗菌药物的概述,抗菌药物(Antibacterial drugs) 抗菌药物系指对细菌、真菌或分支杆菌的生长和繁殖过程中产生具有杀灭和抑制作用的微生物产物，或使用化学方法对结构进行修饰和改造的半合成的衍生物和全合成的仿制品。其具效价和使用期限，对自然环境依据各药的理化性质具有特殊的限定。其来源包括天然、半合成和全合成产物。,2017/11/17,4,抗菌药物的概述,抗菌药物的回顾 众所周知：1935年前人类对付各种感染，包括哥伦布1474年发现新大陆巴哈马带回西班牙、印度、中国的梅毒(下疳、花柳病)治疗，仅有依靠：(1)重金属和金属化合物：砒霜(砷)、轻粉(汞)、密陀憎(铅)、次水杨酸铋(铋)、砷凡那明(606)、新砷凡那明(914)。(2)染料：甲紫(龙胆紫)、依沙吖啶(利瓦诺)、亚甲蓝。(3)天然植物药：黄连、黄柏、大蒜、穿心莲、鱼腥草等。,2017/11/17,5,抗菌药物的概述,抗菌药物的回顾 20世纪的中、后期是抗菌药物业绩辉煌的历史瞬间，从1935年德国药师推出的百浪多息(Prontosil)-磺胺，到1941年英国微生物学者弗莱明在1928年发现并由钱恩合成的青霉素(Penicillin)应用于临床，成为抗梅毒治疗的主药，开拓了现代抗微生物化疗的新纪元；此后，氨基糖苷类、头孢菌素类、大环内酯类、四环素类、多肽类和氟喹诺酮类等抗菌药物相继上市，使有效地治疗各种细菌感染的幻想成为可能，为人类的繁衍生息作出杰出的贡献。,2017/11/17,6,抗菌药物的概述,抗菌药物的回顾 抗菌药物的问世改变了人类历史，它赋予医师治愈了梅毒、天花、麻疹、肺炎等传染病。没有抗菌药物，许多活在今天的成年人，或许在婴儿或青年时期就已夭折。没有抗菌药物，在1938后的15年里，100万人将死于流感和肺炎；7万多母亲将死于产褥热；13万人将死于梅毒。20世纪50年代美国出版的药物的奇迹指出：感谢抗生素！从1920年美国人平均寿命为54岁而到今天的75岁，在所延长的21年的岁月里，首要归功于抗菌药物。中国人亦是如此!,2017/11/17,7,抗菌药物的概述,20世纪一次偶然，成就了一项伟大的发现。 1928年，英国微生物学家弗莱明在实验中发现一惊人现象，被实验员忘纪清洗的培养金葡菌的琼脂平皿上污染青霉菌，而青霉菌生长周围的金葡菌竟出现一圈透明空白，发生溶菌现象，他随手刮下一点青霉菌和金葡菌混合一起培养，结果金葡菌几近杀灭，揭示了微生物间有相互拮抗的奥秘，即霉菌中有些物质可抑制或溶解细菌生长，开创抗生素治疗细菌等感染的新纪元。于是青霉素在1941年问世；此后，氨糖苷、头孢菌素、大环、四环素、多肽和氟喹诺酮类等相继上市，使有效地治疗各种细菌感染的幻想成为可能，为人类繁衍生息作出贡献!,2017/11/17,8,抗菌药物的概述,1928年9月15日,弗莱明发现青霉素,这使他在全世界赢得了25个名誉学位、15个城市的荣誉市民称号及其他140多项荣誉,其中包括诺贝尔医学奖。,2017/11/17,9,抗菌药物的概述,青霉素作用于细胞膜，使大肠杆菌细胞壁膨胀,2017/11/17,10,抗菌药物的概述,青霉素使大肠杆菌细胞壁过度膨胀-破裂,2017/11/17,11,抗菌药物的概述,2017/11/17,12,抗菌药物的概述,一、-内酰胺类抗生素 (一)青霉素类抗生素：天然、半合成青霉素 1941年 (二)头孢菌素类抗生素：第1、第2、第3、第4代头孢菌素 1962年 (三)其他非典型-内酰胺类抗生素：1.头霉素类抗生素 1980年 2.碳头孢烯抗生素 1970年 3.氧头孢烯抗生素 1981年 4.单环-内酰胺类抗生素 1984年 (四)-内酰胺酶抑制剂与其复方制剂 1978年二、氨糖苷类抗生素 1949年三、大环内酯类抗生素 1952年四、四环素类抗生素 1948年五、林可霉素类抗生素 1962年六 多肽类抗生素：1糖肽类；2.链肽类;3.环脂肽类 1954年 七、酰胺醇类抗生素和其他抗生素 1967年八、抗结核病药 1949年九、抗麻风病药 1943年十、氟喹诺酮类化合物 1963年十一、磺胺药 1935年十二、硝基呋喃类化合物,2017/11/17,13,抗菌药物的概述,但60年后，自碳青霉烯抗生素的比阿培南(Biapenem)由美国Wyeth公司于2002年问世 、环脂肽类抗生素达托霉素(Deptomycin)由美国Cubist公司于2004年在美国上市；第3代大环内酯类抗生素赛红霉素(Cethromycin)由美国Abbott公司于2004研制；第5代头孢菌素的头孢吡普(Ceftobiprole)由瑞士Basilea公司开发；德国先灵葆雅公司研制的第3代三唑类抗真菌药泊沙康唑(Posaconazole)于2005年在美国和欧盟上市后。抗生素的研发速度越来越慢，远远落后于上世纪80年代抗生素的顶峰时期。“后抗生素时代”已为时不远！,2017/11/17,14,抗菌药物新药量和死亡数,2017/11/17,15,抗菌药物的概述,众所周知,抗菌药物是最被滥用的药物之一，围术期预防性用药是重灾区。依据统计，国外住院患者使用抗菌药物处方几率为30，美国为20，我国高达6780。 近年来，部分医师过分依赖抗生素来预防围术期感染，甚至滥用，导致耐药菌株越来越多，甚至多重耐药。 迄今，几乎没有一种抗菌药物能够幸免！据文献报道：耐红霉素的金黄色葡萄球菌已超50，耐头孢菌素的菌株几达40，耐氟喹诺酮的菌株已达5075，临床分离的葡萄球菌对青霉素超过90%。 肖永红.细菌耐药：挑战与对策J.中国执业药师杂志，2011年，18(6):3.,抗菌药物的概述,一项调研结果 2007年，卫生部医院管理研究所按照卫生部抗菌药物临床应用指导原则，对全国118所三甲医院围术期预防性应用抗菌药情况调研，结果严重不合理 3557例手术，预防用药平均总天数：1类切口7.4d；2类切口7.6d；3类切口10.5d。1类切口预防性用药集中在3代头孢菌素、氟喹诺酮类、头孢菌素+内酰酶抑制剂、2代头孢菌素、硝基咪唑类等；选择1代头孢菌素的病例仅为15.9%。 崔德健，黎占良.抗菌药物合理应用专家圆桌会议记要J.中国医院用药评价与分析杂志,2010年,10(3)：194.,2017/11/17,16,抗菌药物的概述,56.6%手术选择联合用药，抗生素+甲硝唑(多为无指征联合，仅涉及口腔、下消化道、阴道术+抗厌氧菌药甲硝唑）。17.4%病例在术前用药，平均用药1.72.4d。仅30.4%病例在术前2h内开始用药。有19.2%病例在术前应用氟喹诺酮类抗菌药物。崔德健，黎占良.抗菌药物合理应用专家圆桌会议记要J.中国医院用药评价与分析杂志,2010年,10(3)：194.,2017/11/17,17,2017/11/17,18,抗菌药物的概述,2009年春节，北京协和医院感染科碰到一棘手患者：重症监护病房年仅21岁女孩，刚刚接受肺移植，但医生就在胸水、痰液发现高度耐药鲍曼不动杆菌。它能抵抗医院所有抗生素，仅对多粘菌素B敏感。但有严重肾毒性，病人恰巧有肾衰竭。所谓“超级细菌”是指那些几乎对所有抗生素都有抵抗力的细菌，其出现恰恰是因为抗生素滥用和锤炼。 这名携带“超级细菌”患者，在13岁时就被诊断肺囊性纤维化。在过去8年中，“她一直反反复复地应用各种抗生素”。大量的抗生素虽杀死无数细菌，但也“锤炼”出不再害怕抗生素的“超级细菌”。无药可医，一个极危险的“后抗感染时代”信号！,2017/11/17,19,抗菌药临床应用若干问题,抗菌药物临床应用若干问题需要思考:1.感染预防用药与治疗用药的区别(围术期)2.细菌耐药性与对策3.抗菌药物与酶的相关性4.有关抗菌药物类型的给药时间5.抗菌药物的科学管理与应用 (1)降阶梯治疗；(2)序贯治疗；(3)联合治疗。,2017/11/17,20,抗菌药临床应用若干问题,二、细菌耐药性 耐药性系指细菌对抗菌药物、寄生虫对化疗药作用产生耐受和对抗性。据WHO2007年世界卫生报告指出，耐药是未来威胁人类健康六大严峻问题之一，成为严重公共危机,成为人类与病原微生物抗争中制胜的焦点！ (1)天然性耐药：抗生素缺乏抗菌谱外的内在抗菌活性，称为天然耐药性，如铜绿假单胞菌从不对氯霉素敏感；肺炎链球菌株有25以上对大环内酯类自然耐药。 (2)获得性耐药：某些类别抗生素与抗生素的耐药性存在一定的关系。当然，每一类抗生素均可引起耐药性(药物的特异性)，但不是抗生素的普遍现象。,2017/11/17,21,抗菌药临床应用若干问题,1.抗菌药物耐药性的其他因素 目前，不仅医学上应用抗菌药物，农业、畜牧业、渔业和其他行业也在应用，部分是治疗但绝大部分是预防感染和促进养殖物生长。 抗生素常用来作为牲口的饲料添加剂。应用抗生素喂养禽畜也可防止感染发生。然而，几乎没有循证说明应用抗生素喂养能减少禽畜感染的发生率，但却已明确证明，可造成对抗菌药物的严重耐药性。正是由于这一原因，由动物产品引发的耐药性最终可能酿成全球性耐药性问题。有鉴于此，应尽快杜绝把抗生素用作预防牲畜感染和饲料添加剂。,2017/11/17,22,抗菌药临床应用若干问题,据统计：我国每年消耗20万吨抗菌药物，人均140g，按人日消耗1g计，那么我们每个人不管生病与否，每年相当于有140天都在吃抗生素，所以要注意动物源和食源性耐药。我国水源的抗生素基线水平已超标！ 此外，人体内摄入含抗生素的肉类(鸡、鸭、鱼)，进入体内释放抗生素使肠腔内细菌，不断因抗生素的刺激产生耐药性。由于我们单独把大量如青霉素等提取出来，使细菌在环境中的压力增大，从而使耐药性机制的产生非常迅速且种类繁多，耐药机制产生速度远远超过新抗生素问世速度。很多抗生素在上市时，就已发现耐药性。,2017/11/17,23,抗菌药临床应用若干问题,2.当前耐药趋势-葡萄球菌 据卫生部细菌耐药性监测网20042005年监测:(1)我国葡萄菌耐药性已非常严重，金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性葡萄菌耐药性都在60以上，虽有些药耐药性不高，但临床上已无价值。其次相对耐药性稍低是米诺环素，因在临床使用的较少。(2)耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)是主要院内感染菌株之一，2007年分离率已达60%，耐药谱更广泛。且对万古霉素MIC为2-4mg/L，菌体改变为胞壁增厚，细菌分两类：a.万古霉素中介葡萄球菌(VISA)；b.万古霉素异质性中介葡萄球菌(hVISA)，分离率为17%。Boucher HW，Corey GR.Epidemiology of methicillin-rasstant staphylococcus aureusJ.Clin Infect Dis，2008，46(S5)：344.,抗菌药临床应用若干问题,链球菌耐药:(1)中国香港对耐青霉素肺炎链球菌比例50%；(2)中国内地对耐青霉素肺炎链球菌比例15%；但对青霉素中介的肺炎链球菌耐药比例为30%；(3)各种链球菌(肺炎链球菌、 -溶血性链球菌)对大环内酯类抗生素耐药比例为10%70%，大多数为59.2%，且为高水平耐药！Pallares R，Fenoll A，Linares J，et al.The epidemiology of antibiotics resistance in streptococcus pneumoniae and the clinical relevance of resistant to cephalosporins,macrolides and quinolonesJ.Int Antimicrob Agent，2003,22(s1)：15.Clinical and Laboratory standards Institute.Performance standards for antimicrobial susceptibility testing:seventeenth Informational supp;emetJ.NCCLS publication，2008，27(1)：M100.,2017/11/17,24,抗菌药临床应用若干问题,肠杆菌耐药(1)大肠杆菌、肺炎克雷白菌对 -内酰胺类、氟喹诺酮类抗菌药物耐药；(2)大肠杆菌对氟喹诺酮类耐药非常突出，对左氧氟沙星、环丙沙星耐药率70%；肺炎克雷白菌耐药率50%(3)耐药主要机制在于产生超广谱 -内酰胺酶(ESBL)，该酶 -内酰胺、青霉素、头孢菌素、氨曲南耐药，耐药比例35%和25%；仅对头霉素、碳青霉烯类、 -内酰胺酶抑制剂和复方制剂较为敏感。Isturiz R.Global resistance trends and the potential on empirical therapyJ，Int J Antimicrob Agent，2008，32(S4)：S201,25,2017/11/17,26,抗菌药临床应用若干问题,2006年下半年2007年上半年最新耐药性监测显示，一部分凝固酶阴性葡萄球菌(表皮葡萄菌、溶血性葡萄球菌)中的菌株对糖肽类药的敏感性明显降低。 现在医院分离出院内感染的细菌，如铜绿假单胞菌，不动杆菌和伯克氏菌3大非发酵菌。这些细菌都是先天耐药菌株，找出一种敏感的抗生素是比较困难的。相对比较好的药物头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦。铜绿假单胞菌感染疗效较好的是阿米卡星、头孢吡肟、亚胺培南、头孢哌酮/舒巴坦。,2017/11/17,27,抗菌药临床应用若干问题,2005年我国还未发现有明显耐药性的肠球菌，但2006年自北京地区医院采集到耐万古霉素肠球菌菌株。2007年来，肺炎球菌产生很高的耐药性，10以上的肺炎球菌均对青霉素耐药。细菌对大环内酯类的耐药性也非常高。大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌的耐药性是呈同步的，大肠埃希菌在对头孢菌素类耐药性也很高，产超广谱-内酰胺酶的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌在不同医院流行是不一样的，我国平均耐药性在30以上，其对哌拉西林钠-他唑巴坦、亚胺培南和头孢吡肟其相对耐药性较低，阿米卡星的耐药性稍低。,抗菌药临床应用若干问题,耐药菌株对医疗治疗和医疗费用影响感染 病死率(%) 住院时间(天) 医疗费用(美元)MRSA 20.7 29.1 118414MSSA 6.7 13.2 73165耐三代头孢 肠杆菌感染 26.0 30.0 79323对三代头孢 敏感肠杆菌感染 13.0 19.0 40406ESBL+大肠埃希杆菌 15.0 11.0 66590ESBL-大肠埃希杆菌 9.0 7.0 22231,2017/11/17,28,抗菌药临床应用若干问题,耐药菌株对医疗治疗和医疗费用影响我国耐药感染 我国耐药感染与非耐药感染比较：患者病死率增加2.17倍，人均住院日增加15.8天，住院费用增加16706元。据测算，2005年我国因细菌耐药多支出药费36.6亿元，住院费用288.83亿元，因耐药感染死亡人数48.9万人，抗菌药物不合理应用和耐药性所致经济负担高达1000亿元以上，成为医药费用上涨的原因 卫生部指出：由于结核杆菌耐药使我国丧失3.5亿劳动日，经济损失90亿元 杨莉，肖永红，王进，等.抗菌药物耐药对住院费用影响分析J.中国药物经济 ，2009，(1)：16-20，,2017/11/17,29,2017/11/17,30,抗菌药临床应用若干问题,表11 各细菌株产生耐药酶 抗生素 细菌所产的灭活酶 -内酰胺类抗生素 -内酰胺酶氨基糖苷类抗生素 氨基糖苷灭活酶 氯霉素 乙酰转移酶CAT夫西地酸 性氯霉素乙酰转移酶大环内脂类 脂酶、脂酶林可霉素 核苷酸转移酶 ,2017/11/17,31,抗菌药临床应用若干问题,4.细菌耐药性的对策:1.限制使用；氟喹诺酮类除泌尿系统外，不得作其他系统外科围术期预防用药。卫生部2008年48号文件2.耐药率在90%以上抗菌药物可淘汰 ；耐药率超过75%应暂停应用,依据细菌耐药监测结果决定是否恢复应用；耐药率在50%以上应作敏感试验；耐药率超过40%应慎重经验用药；耐药率超过30%应预警。3.注意监控当地和本院的细菌耐药率，寻找耐药关系。哌拉西林/他唑巴坦的用药量与铜绿假单胞菌对其、头孢他定的耐药有关；莫西沙星的用量与铜绿假单胞菌对哌拉西林/他唑巴坦、头孢他定的耐药有关。4.针对性的选择适宜的联合用药(中成药)。段宁，崔德健.抗菌药物研究进展与林场临床合理应用J.中国医院用药评价与分析杂志，2009,9(2)：81-83,2017/11/17,32,抗菌药临床应用若干问题,5.出其不意，应用冷门药如磺胺、氯霉素、磷霉素;加快研制新型抗菌药物速度；如链阳霉素、四环素衍生物、双重作用头孢菌素、新糖肽类(达比万星/达托霉素)、环脂肽类、大环内脂类、抗体片段等。研发细菌基因组，高通量筛选技术，组合化学技术。 6.研制一氧化氮合酶抑制剂：抑制一氧化氮的合成，从而削弱细菌的耐药性。 7.严格执行消毒隔离制度，减少侵袭性操作，减少医源性和院内感染几率。加强抗菌药物的科学管理！ Boucher HW，Talbo GH，Bradley JS，et al.Bad bugs，no drugs：n ESKAPE An update from the Infectious Diseases Society of AmericaJ.Clin Ifect Dis，2009，48(1)：1-12,2017/11/17,33,抗菌药临床应用若干问题,三、抗菌药物浓度和时间类型与给药时间 抗菌药物的评价,药效学指标(PD)是最低抑菌浓度(MIC)、抗生素后效应(PAE)；药动学指标(PK)是药-时曲线下面积(AUC)、峰浓度(Cmax)、血浆半衰期(t1/2)、作用时间(T)。PK/PD旨在研究抗菌药物的给药剂量相关的时间效应过程，即阐明抗菌活性与血浆浓度或作用时间的相关性。.浓度依赖型：抗菌活性与浓度密切相关，浓度越高抗菌活性越强，而与细菌接触时间关系不密切;具首剂接触作用(FEE);有较长的PAE;提高峰浓度可提高疗效。药物有氨基糖苷类、氟喹诺酮类、泰利霉素、两性霉素、甲硝唑、替硝唑等。,抗菌药临床应用若干问题,1.氨基糖苷类-浓度依赖型抗生素(1)集中一日剂量1次给药，利于Cmax/MIC812倍;(2)提高血浆峰浓度;不必顾虑与细菌接触时间;(3)1次给药耳、肾毒性多次给药，一次给药消除加快，dC/dt=kC，多次给药在体内积累多。 异帕米星一日1次给药可减少耳、肾毒性，与一日2次或阿米卡星一日2次给药相比，异帕米星的耳、肾毒性较低，血肌酐增高和肾损伤百分比均低。(4)通道关闭：首剂给药后阴性菌可产生适应性耐药，第1次给药后616h耐药性最高，24h敏感性又恢复，在第次给药时不仅杀菌作用弱，且增加耐药。 基于上述结论：氨基糖苷类的给药应每日次，不应多次！ Craig WA. J Antimicrob Chemother,1993 ,31 (Suppl D):149.,2017/11/17,34,抗菌药临床应用若干问题,1.氨基糖苷类-浓度依赖型抗生素 一项对肾皮质细胞损伤和凋亡的研究显示，异帕米星的毒性较其他氨基糖苷类低。最新研究表明，氨基糖苷类的肾毒性与每日给药时间与次数也密切相关，当每日1次、于下午1:30给药时，肾毒性发病率最低。主要机制是肾脏肾小管细胞摄取氨基糖苷类的药动学呈非线性和饱和性以及昼夜节律性。应尽量避免午夜凌晨期间给药。 El Mouedden M, Laurent G, Mingeot-Leclercq MP, et al. Evaluation index of antibiotic(PD/PK)J.Antimicrob Agents Chemother, 2000,44(3):665. Ougier F, Claude D, Maurin M, et al. Antimicrob Agents Chemother, 2003;47(3):1 010.,2017/11/17,35,抗菌药临床应用若干问题,2.短效-内酰胺类-时间依赖型抗生素 时间依赖型：血浆半衰期短(4h内)；抗菌活性与接触细菌时间密切相关，时间越长活性越大；与血浆峰浓度关系较小，仅高于MIC的40% ；几无PAE和首剂接触作用;对繁殖期细菌作用明显，对静止期细菌影响小，即“繁殖期快速杀菌剂”。此外，在高渗环境中，细菌细胞壁损伤但仍继续生存，无致病力，停药后可迅速修补与合成胞壁，恢复致病力。 包括青霉素类、短效的头孢菌素、氨曲南、短效大环内酯类、万古霉素、林可霉素、克林霉素、磷霉素、氟胞嘧啶。,2017/11/17,36,抗菌药临床应用若干问题,2.短效-内酰胺类-时间依赖型抗生素(1)血浆峰浓度不宜过高，当血浆浓度低于MIC时，细菌很快生长，达到MIC时增加浓度并非增加疗效；(2)延长高于MIC的持续时间，高于MIC40%时的疗效最佳。需维持一定时间的血浆浓度，才可保证疗效。(3)一日多次(24次)，保持持续接触和打击细菌时间 青霉素疗效与给药方法直接相关，给药方法为每隔6h给药次，保持有效血浆浓度。青霉素仅在细胞分裂后期细胞壁形成的短时有效，在短时间以较高的血浆浓度对治疗有利。静滴给药宜将1次剂量溶于50100ml氯化钠溶剂中，于0.5h滴毕，既可在短时间形成高血浆浓度，又减少因药物分解而致敏。,2017/11/17,37,抗菌药临床应用若干问题,.时间依赖型且持续较长的抗菌药物 具有时间依赖性抗生素的基本性质，但有较长的PAE或血浆半衰期，要求延长药物接触时间，但允许血浆药物浓度有一定波动。包括有链阳霉素、四环素类、糖肽类、碳青霉烯类、氟康唑、利奈唑胺、阿奇霉素。 给药原则可参考上述两类权衡。,2017/11/17,38,抗菌药临床应用若干问题,四、当前应用的主要问题的应对:1.对时间紧张、不能保证一日多次给药者，尽量选择浓度依赖型抗菌药物治疗；或选择同品种且能转换替代治疗的药物(静滴-口服);2.注意适宜的给药时间间隔(静滴-输液-静滴)，每日3次3餐，应按时间间隔给药,每隔8h给药1次；3.青霉素与酸性较强的葡萄糖注射液配伍,可促进青霉素结构裂解为无活性的青霉酸+青霉噻唑酸,宜将一次计量溶于氯化钠注射液体50100ml中,于0.5 1h滴毕。,2017/11/17,39,抗菌药临床应用若干问题,4.联合治疗(Combinad Therapy)-明确指征(1)病原菌未明严重感染，包括免疫缺陷者严重感染;(2)单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，2种或2种以上病原菌感染；(3)单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染；(4)长程治疗，病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、艾滋病、深部真菌病;(5)耐药性高危菌株(铜绿假单胞菌、大肠杆菌及黏质沙雷菌除外)。联合应用抗菌药物的适应证，较之单药更为严格。,2017/11/17,40,抗菌药临床应用若干问题,4.联合治疗(Combinad Therapy)-方案革兰阴性菌=头孢菌素类+氨基糖苷类；肺炎球菌=青霉素类+头孢曲松；耐甲氧西林金葡萄球菌(MRSA)=去甲万古霉素+利福平革兰阳性菌合并支、衣原体=头孢菌素类+大环内酯类链球菌、肠球菌混合感染=内酰胺类+氨基糖苷类；变形杆菌感染=氨基糖苷类+氨苄西林；伤寒杆菌感染=氨基糖苷类+氟喹诺酮类；铜绿假单胞菌=氨基糖苷+磺苄西林+呋苄西林或氧哌嗪合并厌氧菌感染=抗生素+硝基咪唑类或克林霉素,2017/11/17,41,抗菌药临床应用若干问题,4.联合用药-应用程序 尽量先应用杀菌剂，后用抑菌剂;头孢菌素+大环内酯类抗生素头孢类主要在细胞外液发挥抗菌作用，进入细胞内浓度较少，不适合于杀灭细胞内细菌，大环内酯类在细胞内浓度高，在各类细胞内均有蓄积，可抑制或杀灭细胞内细菌(支原体等)； 头孢类主要杀灭繁殖期细菌，大环内酯类抑制静止期细菌；抗菌作用机制不同，头孢类作用于细胞壁，大环内酯类作用于核蛋白体；抗菌谱更趋广泛，包括支原体、衣原体、军团菌等。尤其用于COPD、CAP、Hp感染。 王睿.临床抗感染药物治疗学M.北京人民卫生出版社，2006，61.,2017/11/17,42,抗菌药临床应用若干问题,5.联合用药-联合应用有效的中成药 中医科学院东直门医院采用扶正透邪药用于铜绿假单胞菌感染(n=29),对不同组别死亡率进行观察,死亡率降低50% (6vs.0，95CI0.721.90，P001);体外运用肉汤二倍稀释法头孢他啶MIC为64g/ml，联合空白血清MIC为64g/ml ，联合药液MIC为32g/ml。刘清泉，孔令博，高洁，等.扶助正透邪法干预多重耐药菌株感染的理论和实验研究J.中国医院用药评价与分析杂志，2011，11(9)：773. 血必净重症肺炎导致全身性炎症反应综合征(n=424)显著降低重症肺炎者的死亡率(34.15%vs.18.94%，95CI0.730.90，P001)，快速降低高热者体温,显著改善MODS评价分 (2.21vs.3.01，P=00087)，减少机械通气天数(14.71d vs.7.35d，P=00228)和抗生素使用天数 (12.65dvs.11.58d，P=00277)红日公司.血必净注射液资料（未发表）,2017/11/17,43,抗菌药临床应用若干问题,6.当前的主要问题的应对:阿奇霉素 阿奇霉素的血浆半衰期极长(4872h)，其特点:在体内广泛分布，组织细胞内浓度为血浆浓度的10100倍; 有特异靶向转运作用，可进入细胞和组织间质，并高度蓄积于吞噬细胞内，通过趋化作用使药物释放和外排至感染部位; 在前列腺、子宫、阴道组织浓度可多倍超过沙眼衣原体的MIC，可维持治疗水平10d以上;对呼吸道感染的细菌有明显PAE。不宜长时间连续服用(5d)，达到过饱和血浆浓度后必须停药2d。许恒忠.以药代/药效动力学相关参数为依据优化抗菌药物的治疗方案J.中国社区药师杂志，2009，25(371)：15.,2017/11/17,44,抗菌药临床应用若干问题,6.降阶梯治疗(De-Escalation Thrapy) 细菌感染在血液病、器官移植、脑膜炎、HAP、VAD、COPD、哮喘急性发作中起到重要作用，但应考虑致病菌与宿主、定植菌关系，同一细菌不同菌株间的基因组不同可致感染后的病情不同。应根据病原体、肺功能(FVE1)、心肝肾基础疾病、病情、当地细菌耐药情况尽早选用抗生素(严重感染的初期阶段)。一旦决定使用抗菌药物，需进行分层以选择适适宜抗生素；最佳的抗菌治疗依赖于正确的诊断。应分层选用，包括-内酰胺类、糖肽类、碳青霉烯、氟喹诺酮和大环内酯类，疑有铜绿假单胞菌和/或其他肠道细菌感染，考虑联合治疗。,2017/11/17,45,抗菌药临床应用若干问题,对危险人群：年龄大、肺功能差、有心肺疾病、糖尿病、吸烟史、病程长、急性反复发作、每年COPD加重次数高发、重度气流受阻、气道高反应者应及早应用抗菌药物，同时依据病情严重程度分级，选择适宜的抗生素进行最处初经验性治疗，及早应用广谱、强效、耐酶抗生素(降阶