肌肉病-北大医学部

神经-肌肉接头疾病Diseases of Neuromuscular Junction,北京大学 第三医院神经内科 沈扬,,重症肌无力(Myasthenia Gravis, MG),DefinitionEtiologies PathogenesisClinical featuresDiagnosisTreatment,Key Points,Definition,神经-肌肉接头处 定位(neuromuscular junction) 发生传递障碍的 (transmission disfunction) 获得性 (acquired ) 自身免疫病 定性 (auto-immune disease),Etiologies,免疫学说：15%MG患者合并胸腺瘤，70%的MG患者胸腺肥大、淋巴滤泡增生-免疫介导,遗传学说：与人类白细胞抗原（HLA）基因相关性,胸腺肌样细胞表面AChR构型改变,AChRAb,病毒、非特异性感染因子,Pathogenesis,神经末稍,神经冲动,突触前膜,Ca2+内流,囊泡释放Ach入突触间隙,失活,再摄取,胆碱酯酶,突触后膜AChR,突触后膜去极化,肌肉收缩,Na+内流,肌肉,synapse,电压门控钙通道,产生AChR自身抗体，AChR受损或减少,神经肌肉接头疾病的发病机制涉及不同的环节,重症肌无力,肉毒杆菌中毒高镁血症,抑制胆碱酯酶活力ACh作用过度延长,阻碍Ca2+进入神经末梢影响ACh释放,有机磷中毒,Lambert-Eaton氨基甙类药物,ACh合成和释放减少,美洲箭毒素,与AChR结合，阻断Ach与AChR结合,突触前膜,突触间隙,突触后膜,女 vs 男 = 3 vs 2女性：20-40岁男性：50岁 家族性罕见,1、流行病学特点,clinical features,clinical features,部分或全身 骨骼肌(skeletal muscle)异常 易疲劳(fatigue)，呈波动性,活动后加重 休息后减轻 晨轻暮重,2. 症状肌无力,眼外肌 上睑下垂 (ptosis) 复视 (diplopia) 眼球运动受限 瞳孔括约肌不受累,90%以上首发,clinical features,2. 症状肌无力,膀胱括约肌 平滑肌不受累,面肌、咀嚼肌、咽喉肌颈肌四肢骨骼肌,clinical features,2. 症状肌无力,奎宁、奎尼丁、普鲁卡因酰胺、青霉胺、心得安、苯妥英、锂、四环素及氨基糖甙类抗生素,感染、妊娠和月经前常，精神创伤、过度疲劳等,避免使用的药物,加重病情原因及诱因,clinical features,加剧症状,急骤发生延髓肌和呼吸肌严重无力以致不能维持换气功能,3危象(Crisis),诱发、加重因素肺部感染胸腺切除术情绪波动系统性疾病,致死原因,clinical features,Crisis,胆碱能危象 (Cholinergic crisis),肌无力危象 (Myasthenic crisis),反拗性危象 (Irritabillitic crisis),clinical features,4、Osserman临床分型,判断预后、选择治疗,clinical features,Laboratory Studies,1、胸部CT,肺窗平扫,纵隔窗平扫,纵隔窗增强,胸腺瘤,正常纵隔窗,升主A,肺A,胸腺,Laboratory Studies,约90%全身型MG患者3Hz或5Hz重复电刺激出现 衰减反应神经肌肉传递障碍动作电位波幅递减10%以上为阳性,2电生理检查,低频波幅递减-5HZ右面神经（眼轮匝肌）,Laboratory Studies,3血AChR-Ab滴度测定,85%90%全身型、50%60%单纯眼肌型MG患者，特异性99%，敏感性88%。线粒体肌病、SLE,血AChR-Ab滴度,滴度正常不能排除诊断,70%血清阴性MG抗肌肉特异性激酶抗体(Musk-Ab)阳性,Laboratory Studies,4、疲劳试验(Jolly试验),受累肌肉重复活动后使肌无力明显加重,下蹲眨眼咀嚼,50次,新斯的明(neostigmine)试验 新斯的明1mg+阿托品0.5mg, im；或新斯的明1.5mg+阿托品1mg, im。每10分钟一次，共观察60分钟。腾喜龙(tensilon)试验,5、抗胆碱酯酶药物试验,注射前,注射后,Laboratory Studies,重症肌无力的研究现状。中国神经科学杂志，2002，18：473-476,最新标准,Diagnosis,晨轻暮重的骨骼肌易疲劳,腾喜龙或新斯的明试验阳性,除外其他疾病,低频重复电刺激神经相应肌肉动作电位波幅递减,血清AChR-Ab增高,神经肌肉接头突触后膜皱褶减少、AchR减少,Differential Diagnosis,类重症肌无力综合征（ Lambert-Eaton Myasthenic syndrom，LEMS）,LEMS,MG,重复电刺激,LEMS肌病：甲亢性肌病、进行性营养良、多发性肌炎周期性瘫痪周围神经病：GBS、动眼神经麻痹运动神经元病：进行性脊肌萎缩脊髓病：脊髓炎,Differential Diagnosis,MG的诊断思路（Approach to diagnosis）,四肢无力无感觉异常,有,易疲劳晨轻暮重,MG,LEMS,新斯的明试验,（）,递减,（）,重频电刺激,递增,无,肌肉电图,肌源性,肌活检,多发性肌炎肌营养不良,神经源性,运动神经元病,Complaint,Signs,患者，女性，51岁，持续双侧 2月、 四肢乏力3周，活动后明显、休息后可减轻， 。同时自觉进食时间较以前长， 。无吞咽困难和饮水呛咳、视物成双、肢体麻木或疼痛及呼吸困难。大小便正常，无发热。 既往：无特殊,左侧睑裂4mm，右侧睑裂6mm，双眼 ， 。双下肢远端V级，近端IV+级。无肌萎缩与压痛，腱反射、病理征、感觉系统（）,上眼睑下垂,提上睑肌,晚上明显，清晨较轻,咀嚼费力,咀嚼肌,内视差,下视受限,下直肌,内直肌,定位诊断,双上肢远端V-级，近端IV级,骨骼肌肌,Laboratory Studies,血尿便常规、电解质、甲功、肝肾、心肌酶、免疫八项正常AChR-Ab ：突触前膜 1.09 （正常值1.1）， 突触后膜 1.23 （正常值1.1）电生理检查：右眼轮匝肌 41% 17%。 疲劳试验：眨眼试验新斯的明试验：胸部CT： ，增强不均匀强化。肺内正常,定位诊断,神经-肌接头突触后膜,低频刺激波幅降低,（+）,高频刺激波幅递减,（+）,前纵膈23.4cm低密度影,定性诊断,肌无力、感觉（一）,有,持续性,易疲劳晨轻暮重,MG,LEMS,新斯的明试验,（）,递减,（）,重频电刺激,递增,MG的诊断标准神经肌肉接头突触后膜皱褶减少乙酰胆碱受体减少,晨轻暮重的骨骼肌易疲劳,腾喜龙或新斯的明试验阳性,低频重复电刺激神经时相应肌肉动作电位波幅递减,血清AChR-Ab增高,除外其他疾病,Treatment,溴吡斯的明(pyridostigmine bromide)60mg口服，4次/d。,少数患者可用新斯的明12mg，肌注,可改善症状，但不能影响病程,1、对症抗胆碱酯酶药,毒蕈碱样症状：腹痛、腹泻、恶心、呕吐、流涎、支气管分泌物增多、流泪、瞳孔缩小和出汗等,副作用,阿托品0.4mg肌肉注射,1、对症抗胆碱酯酶药,观察体征,瞳孔肠鸣音腺体分泌,Treatment,2、病因治疗,长效免疫治疗,胸腺切除术：首选糖皮质激素：甲基泼尼松龙免疫抑制(环磷酰胺, 硫唑嘌呤）,血浆置换：静脉免疫球蛋白,短效免疫治疗,危象,Treatment,非胸腺瘤：胸腺切除胸腺瘤：胸腺切除 局部放疗,外科治疗,术后,术前,术中,Treatment,诱发原因：抗胆碱酯酶药量不足肺部感染或大手术(包括胸腺切除术)后,（1）肌无力危象,最常见，注射腾喜龙后症状减轻可证实,保持气道通畅,危象的处理,Treatment,立即停用抗胆碱酯酶药,（2）胆碱能危象,抗胆碱酯酶药过量所致腾喜龙静脉注射无效或加重,出现肌束震颤及毒蕈碱样反应,Treatment,应停用抗胆碱酯酶药，输液维持或改用其他疗法,（3）反拗危象,抗胆碱酯酶药不敏感所致,腾喜龙试验无反应,Treatment,预 后（Prognosi）,Most patients with myasthenia gravis can lead nearly normal lives with treatment.,Summary,MG是一种神经-肌肉接头处发生传递障碍的获得性自身免疫性疾病。临床特征为部分或全身骨骼肌异常的易疲劳。 主要与LEMS鉴别。,周期性瘫痪(Periodic Paralysis),Key Points,PathogenesisClinical featuresDiagnosisTreatment,低血钾型周期性瘫痪,（hypokalemic Periodic Paralysis)常染色体显性遗传，家族性、散发骨骼肌肌膜钙离子通道功能异常，机制不明,Pathogenesis,遗传性骨骼肌离子通道病,2、高血钾和正常血钾型周期性瘫痪（hyperkalemic Periodic Paralysis)骨骼肌钠离子通道功能异常,1、低血钾型周期性瘫痪,反复发生 骨骼肌 弛缓性瘫痪,Clinical Features,青少年起病, 男女，多于饱餐或过劳起病, 双下肢开始, 对称性, 近端为著, 严重者可致 呼吸麻痹。 无感觉异常常见低血钾( 3.5mmol/L以下, 最低可及 12mmol/L), 心电图可见U波。发作间期正常,Clinical Features,典型病史与症状血钾低心电图特征改变补钾治疗效果好,Diagnosis,补 钾: 10% 氯化钾 50 ml 口服, 24小时内总 量可达10 g, 直到血钾恢复正常.呼 吸: 一旦出现呼吸肌麻痹, 及时呼吸管理.预 防: 避免饱食, 过劳, 饮酒, 受寒等.,Treatment,诊断思路,四肢骨骼肌无力（软瘫）,间歇性,持续性,感觉障碍,无,肌电图,可出现呼吸肌麻痹的急性疾病,Questions,疲劳试验和新斯的明试验阳性是否可确诊为MG？为什么？其它发生在神经-肌肉接头处的疾病还有什么？,Reference,王维治主编，神经病学第一版，第十三章，1173-1192页，人民卫生出版社，2006。Armstrong SM, Schumann L.“Myasthenia