类风湿关节炎治疗新通路

类风湿关节炎治疗新通路小分子药物的进展 New Drugs Beyond Biologics in RA,吕良敬,上海交通大学医学院附属仁济医院风湿科,传统小分子DMARDs与生物制剂的优劣比较,传统小分子药物 差 起效慢 副作用较多 小 可口服 工艺简单，价廉 不易耐受 体内停留时间短,生物制剂 好 起效快速 疗效强 安全性好 大 注射治疗 工艺复杂，昂贵 易过敏，HACA 体内停留时间长,靶向性,分子量,Gary Firestein：“虽然蛋白质药物每个月只需要注射一次，但换言之，如果出了问题，这些药物也会在身体里停留至少一个月”。,小分子DMARDs仍然是目前RA治疗的主流,传统DMARDs主导不同严重程度的类风湿关节炎的治疗 在本次调查研究中，约75的类风湿关节炎患者接受传统DMARDs治疗,Mean percentages of rheumatoid arthritis patients receiving each drug class across the seven major markets, split by severity, 2010,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,Mild,25.8,36.6,20.4,66.7,12.2,23.5,3.9,0.0,Moderate,27.7,39.3,22.6,75.9,29.6,31.9,7.0,0.0,Severe,30.0,39.8,24.8,79.0,49.6,40.3,11.9,0.0,Early active,27.3,39.8,22.0,76.7,25.4,36.1,5.3,0.2,Simple,analgesics,Traditional,NSAIDs,COX,-,2,inhibitors,Traditional,DMARDs/,Immunosup,-,pressants,Biologic,DMARDs,Oral or,injectable,steroids,Opioids,No,medication,Rheumatoid arthritis patients (%),Total,189.1,234.0,275.4,232.7,KOL Perspective,“We use traditional DMARDs for ordinary arthritis even without a diagnosis. Therefore anyone who has some inflammation in rheumatoid arthritis gets a DMARD.”EU key opinion leader,Rheumatoid arthritis - Rising competition by line and severity,甲氨蝶呤是最常用的小分子DMARDs,类风湿关节炎治疗指南推荐甲氨蝶呤作为传统DMARDs的核心药物，处方医生也是将甲氨蝶呤作为首选，基于以下的理由：给药方便，副作用小，价格便宜，有效率高,2010年传统DMARDs在1-4线治疗中各类药物使用的比例,Rheumatoid arthritis - Rising competition by line and severity,中国RA治疗巨大的未满足医学需求和挑战,临床医生期待新的DMARDs诞生以满足MTX治疗失败的患者需要,2010年风湿专家对生物制剂及新的小分子DMARDs的各项评分,新的小分子DMARDs,0,5,10,15,20,25,30,Proportion of 100 points,distributed to each attribute,生物制剂,27.0,14.5,13.2,12.3,8.5,7.3,7.0,5.2,4.2,0.8,26.9,13.6,12.8,13.8,8.1,8.0,7.5,4.7,3.5,1.2,Disease,modification,Speed of,action,Risk of,infections,Cost,Pain relief,Other side,-,effects,Drug,delivery,Dosing,frequency,Time on,the market,Marketing,company,与第二种传统DMARDs相比，49%的风湿科医师首选新型小分子DMARDs。30的医生持另一种观点，抗肿瘤坏死因子药物治疗初治病人可能是新型小分子DMARDs最可能的目标人群。,Physician positioning of a novel small molecule DMARD, 2010,七大市场风湿科医师的选择评价结果显示：新型小分子DMARDs较生物制剂的价格优势成为左右医师处方的一个重要因素。,Rheumatoid arthritis - Rising competition by line and severity,对RA这个慢性疾病，2010年和2011年的市场评估显示有大量产品正在研发。其中，小分子化合物在2011年有53个产品在研发，占主要地位（35%）。总体上，大多数产品处在临床研发的早期阶段(临床前-I期) (68%),小分子化合物的研发已经成为RA药物研发的重点,RA领域有很多产品正在研发，其中小分子化合物占绝大多数,Comparison of the RA pipeline, by highest phase in June 2011 and 2010,Source: Citeline Pipeline and TrialTrove Database, Copyright June 2011 reprinted with permission; MedTrack, June 2011, Copyright Datamonitor ; various company websites; ClinicalT,101,28,50,5,1,75,29,44,4,1,0,20,40,60,80,100,120,PC,I,II,III,PR,Number of candidates,2011: Total = 153,2010: Total = 185,对RA这个慢性疾病，2010年和2011年的市场评估显示有大量产品正在研发。其中，小分子化合物在2011年有53个产品在研发，占主要地位（35%）。总体上，大多数产品处在临床研发的早期阶段(临床前-I期) (68%),小分子化合物的研发已经成为RA药物研发的重点,RA领域有很多产品正在研发，其中小分子化合物占绝大多数,Comparison of the RA pipeline, by highest phase in June 2011 and 2010,Source: Citeline Pipeline and TrialTrove Database, Copyright June 2011 reprinted with permission; MedTrack, June 2011, Copyright Datamonitor ; various company websites; ClinicalT,101,28,50,5,1,75,29,44,4,1,0,20,40,60,80,100,120,PC,I,II,III,PR,Number of candidates,2011: Total = 153,2010: Total = 185,2011年已经进入期临床产品线一览,即将上市的新口服药可能会改变RA治疗的格局,分子式：C17H14N2O6S 分子量：374.37生产企业：先声药业有限公司商品名：艾得辛产品类别：1.1类新药（全球首发上市药品）适应症：类风湿关节炎,艾拉莫德（T-614）,作用机理,与MTX相似，艾拉莫德能显著缓解大鼠关节炎的病情和骨质破坏进程艾拉莫德具有调节T、B细胞免疫的作用 艾拉莫德和MTX联合使用可以发挥协同效应,抑制CIA大鼠的软组织炎症和骨髓水肿-MRI,Fang Du,liang-jing Lv,et al. T-614,a novel immunomodulator,attenuates inflammation and articular damage in collagen induced arthritis. Arthritis Research & Therapy 2008,10:R136,a: normal rats; b: CIA rats treated with vehicle; c: CIA rats treated with MTX; d:CIA rats treated with nimesulidee/f: CIA rats treated with T614; g: CIA rats treated with T-614 and MTX,soft tissue swelling (yellow arrow) and localization of bone marrow edema (yellow triangle),MRI检测结果：艾得辛能够几乎完全抑制CIA的软组织炎症和骨髓水肿。,抑制骨吸收和关节破坏X线和CT,T-614 offered significant protection against joint damage,Naive Vehicle MTX nimesulide T614 (5) T614 (20) MTX+T614(10),X线平片和CT检测结果显示：艾得辛还能够显著抑制骨吸收和关节破坏。,Fang Du,liang-jing Lv,et al. T-614,a novel immunomodulator,attenuates inflammation and articular damage in collagen induced arthritis. Arthritis Research & Therapy 2008,10:R136,抑制B细胞免疫球蛋白的合成,艾得辛显著抑制大鼠RA滑液组织的IgG和IgM的表达,并呈剂量依赖性。并与MTX联合有协同作用,Fang Du, Liang-jing L, CD Bao:T-614, a novel immunomodulator, attenuates joint inflammation and articular damage in collagen-induced arthritis. Arthritis Research & Therapy(2008) Vol 10 No 6,T-614 抑制抗II型胶原抗体的产生,Fang Du, Liang-jing L, CD Bao:T-614, a novel immunomodulator, attenuates joint inflammation and articular damage in collagen-induced arthritis. Arthritis Research & Therapy(2008) Vol 10 No 6,抑制细胞因子产生- IL-6、TNF-,艾得辛与MTX相比，有效抑制血清中IL-6、TNF-,* 与模型组比较P0.01 *与模型组比较P0.05,在多项的研究中，艾得辛对多种细胞因子TNF，IL-6都有显著的抑制作用。,Fang Du, Liang-jing L, CD Bao :T-614, a novel immunomodulator, attenuates joint inflammation and articular damage in collagen-induced arthritis. Arthritis Research & Therapy (2008) Vol 10 No 6,16,抑制细胞因子产生- IL-4、IL-17,17,与MTX相比，艾得辛有效抑制PBMC中IL-4、IL-17,*P0.05，*P0.01,在多项的研究中，艾得辛对多种细胞因子IL-4、 IL-17都有显著的抑制作用。,Fang Du, Liang-jing L, CD Bao :T-614, a novel immunomodulator, attenuates joint inflammation and articular damage in collagen-induced arthritis. Arthritis Research & Therapy (2008) Vol 10 No 6,基质金属蛋白酶与类风湿关节炎,基质金属蛋白酶,参与软骨细胞外基质的降解,促进骨吸收,促进新生血管形成,激活具有潜在活性的蛋白质,基质金属蛋白酶（MMPs），主要由成纤维样滑膜细胞（FLS）分泌的。在类风湿关节炎的关节软骨破坏过程中起到关键的作用。,抑制FLS产生MMP-1和MMP-3,Du F, Lu LJ, Bao CD, T-614 alters the production of matrix metalloproteinases (MMP-1 andMMP-3) and inhibits the migratoryexpansion of rheumatoid synovial fibroblasts, in vitro, Int Immunopharmacol (2012), doi:10.1016/imp.2012.03.003,K. Nakashima, X. Zhou, G. Kunkel, Z. Zhang, J.M. Deng, R.R. Behringer, B. de Crombrugghe, The novel zinc finger-containingtranscription factor osterix is required for osteoblast differentiationand bone formation, Cell 108 (2002) 1729.,艾拉莫德促进OSX表达,Kuriyama K,Higuchi C,Tanaka K,Yoshikawa H,Itoh K.A novel anti-rheumatic drug, T-614, stimulates osteoblastic differentiation in vitro and bone morphogenetic protein-2-induced bone formation in vivo. Biochem Biophys Res Commun.2002 Dec 20;299(5):903-9.,艾得辛在BMP存在的条件下使Osx表达水平（RT-PCR）提高三倍。,促进骨的合成代谢,期临床试验-疗效评价（FAS集）,ACR20时间-效应分析,6-24周艾拉莫德组的ACR20均显著优于安慰剂组，从18周开始50mg组优于25mg组时间-效应分析显示艾拉莫德的起效时间约为6周,从第6周开始到24周，50mg组的ACR50均优于安慰剂组，和25mg组无显著性差异三组间比较（CMH法) P6周=0.0188；P12周=0.0314；P18周= 0.0029；P24周0.0001,期临床试验-疗效评价（FAS集）,次要疗效评价指标- ACR50,期临床试验-疗效评价（FAS集）,主要疗效评价指标 - ACR20,从10-24周：试验组2的ACR20均显著优于试验组1，与MTX组相近CMH法：P4W= 0.088；P10W= 0.007；P17W=0.016 ；P24W= 0.039试验组1:起始4周给予25mg/天； 试验组2:起始4周给予50mg/天,25,期临床试验-疗效评价（FAS集）,证实II期的结果：艾拉莫德起效时间为4-6周，和MTX相似,ACR20时间-效应分析,试验组1:起始4周给予25mg/天； 试验组2:起始4周给予50mg/天,期临床试验-安全性评价,主要不良反应,艾得辛在肝脏、消化道、纳差、头晕不良反应远低于MTX，其他不良反应与MTX相当,Arthritis Rheum 2009; 61(7): 979-87.,日本MTX无效患者的临床试验设计,安慰剂对照的，双盲，平行对照试验。开放标签后继续观察半年。,半年后的ACR 比较,Last observation carried forward (LOCF)IM: Iguratimod + MTXPM: Placebo + MTX,%,ACR20的时间疗效曲线,对MTX无效的患者，艾拉莫德联合MTX是一个有效安全的选择！,IM IM: Iguratimod + MTX Iguratimod + MTXPM IM: Placebo + MTX Iguratimod + MTX,* P0.05（IM vs PM）Week,DAS28-CRP的改变,IM IM,PM IM,Week,Week,Last observation carried forward (LOCF),是否可以为MTX的替代药物？,有效率相近（63.8% VS 61.9%）有效抑制类风湿因子、IgA、IgG和IgM水平，对B淋巴细胞有调节作用ALT、胃肠道副反应发生率显著低于MTX,艾拉莫德可能会是目前替代RA治疗“金标准”-甲氨蝶呤的DMARDs。,31,小分子药物的未来之路,靶向性好,分子量小,小分子“靶向”药？,可口服、疗效好、费用低、安全性好？,小分子“靶向”药,针对目前炎症因子标靶的小分子药物： 试验频频失败，即使某些小分子在动物身上可以看到疗效。针对一些作用范围更广的激酶作为标靶： 研究有了很大的进展，这类激酶的抑制剂，能延缓炎症导致的疼痛以及骨骼和软骨的破坏。,细胞内信号转导通路在炎症发生中发挥重要作用,细胞内信号转导通路将炎性刺激物相关信息传递至细胞核，使细胞对外来因子作出反应 ，进而诱导炎症因子的产生,MAPK信号转导通路,TNF、IL-1、IL-6、IL-8,RA发病相关的细胞内信号转导通路,丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）- p38、JNK脾酪氨酸激酶（Syk）Janus激酶（JAK）- JAK1、JAK2 、JAK3,JAK抑制剂的临床研究进程,JAK3抑制剂CP690,550,CP690,550是由Pfizer开发的一种JAK3抑制剂,即将成为人们一直以来期待的、用于治疗RA的小分子“靶向”药,CP690,550临床研究,实验设计： 264名中、重度活动性RA，为期6周的a期试验实验为随机、双盲、安慰剂对照设计,参加本实验的受试者对甲氨蝶呤或肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂不能耐受或无应答。,Progress in Pharmaceutical Sciences，2008, Vol. 32, No. 10 473,不同剂量CP690,550与安慰剂对比的IIa期试验（6W）,Kremer JM. Arthritis Rheum. 2009 Jul;60(7):1895-905.,肝酶升高低密度脂蛋白升高常见副作用为头痛和恶心，患者未发生机会性感染。,CP690,550潜在的安全隐患,Progress in Pharmaceutical Sciences，2008, Vol. 32, No. 10 473,据估计，如果上市的话，年销售额可能会达到每年65亿美元。,JAK2抑制剂INCB018424,Incyte公司不但对类风湿性关节炎有效，而且对多发性骨髓瘤、前列腺癌和牛皮癣也有效。该药物可以口服给药，并且每天用药一次，将具有较好的顺应性。2009年12月，Incyte以7亿5000万美元转让给了印第安纳州的Eli Lilly。多中心临床试验准备中,JAK 1&2 inhibitor trial in RA Phase I/II Study,2 Cohorts/4 Regimen 10-50 mg/day of INCB018424 (Incyte) Randomized, placebo controlled)16 Patients without DMARDs or insufficient response to MTX, HCQ, SSZ28 days Rapid onset of action, mild side effects,脾酪氨酸激酶Syk抑制剂R788,Rigel公司最近试验包括了457名病人，在6个月时，试验组病人中67%收到了疗效。而对照组病人中只有35%出现了不同。在6个月时缓解率(DAS282.6)，其R788组与安慰剂组比较高3至4倍。R788对既往生物治疗无反应患者也显示明显改善。不良反应包括依赖剂量和可逆的腹泻，血压增高，主要发生在高血压史患者。,Weinblatt ,et al. The New England Journal of Medicine. September 23, 2010,揭示抑制Syk通道已成为另一个前景广阔的RA治疗靶点,脾酪氨酸激酶（Syk)激酶抑制剂 R788治疗活动性RA一项为期12周的随机安慰剂对照研究,分组：A R788 50mg/d B R788 100mg/d C R788 150mg/d D 安慰剂时间：12周病人：189名活动性RA患者结果：B、C两组患者ACR20、ACR70改善率明显优于A、D两组， R788显著降低患者血清白介素-6水平和基质金属蛋白酶3水平。,Weinblatt ME,et al. Arth & Rheum 2008;58:3309-3318.,显著改善ACR 20,Weinblatt ME,et al. Arth & Rheum 2008;58:3309-3318.,降低IL-6水平和基质金属蛋白酶3水平,血清IL-6水平,基质金属蛋白酶3水平,Weinblatt ME,et al. Arth & Rheum 2008;58:3309-3318.,p38 MAPK激酶抑制剂,早期p38 MAPK抑制剂并不成功，其抑制重要生理性酶相应出现了剂量依赖毒性（肝及CNS毒性）VX-702（Vertex制药公司），针对中重度R