皮肌炎

皮 肌 炎,皮肌炎是以累及皮肤、横纹肌和小血管炎症为特征的自身免疫疾病。,一、病因和发病机制,1、免疫因素,1）体液免疫：病人体内存在多种自身抗体及非自身抗体。血管壁有免疫球蛋白和补体的沉积，似乎说明这些物质参与了该病血管炎的发病机制。但这种沉积与炎症位置常不一致，且也非肌炎所特有，故其意义尚需进一步研究。有的学者认为，DM/PM病人上述多种体液免疫紊乱的发生可能仅是肌肉损伤后继发的结果，而不是引起肌肉原发损害的病因。,DM的免疫学发病机制与PM不同。非坏死肌纤维周围及内部很少有单个核细胞的浸润，而管围性细胞浸润比较突出。B细胞数高于T细胞，CD4/CD8的比率较高。循环中DR+细胞和B细胞（CD20+细胞）增加，而T细胞（CD3+细胞）降低。这些发现提示体液免疫机制在DM的发病机制中具显著的作用。总之，体液免疫紊乱对DM/PM的致病作用尚不能肯定。,2）细胞免疫：淋巴细胞损伤横纹肌细胞的途径可能有两种：一是通过释放淋巴因子；二是直接附着在肌纤维细胞上进行侵害作用。 用横纹肌抗原和佐剂致敏后的动物可以发生炎性肌瘤。这些动物的淋巴细胞无论在体外还是在体内，对横纹肌细胞均具有细胞毒副作用。将这些淋巴细胞转移到动物受试者身上，可引起该受试者的同类疾病。横纹肌的肌膜及肮原纤维蛋白也均可引起实验性变态反应性肌炎。,2、遗传因素,一些研究显示遗传因素与DM/PM发病可能有相关性。该方面的研究主要集中在HLA等位基因，以寻找本病免疫异常的遗传基础。结果显示，成人PM病人及儿童型DM病人HLA-B8出现率较高；成年白人PM患者除HLA-B8外，HLA-DR3出现率也高达50%，而且常见于抗Jo-1抗体阳性的病人；而黑人多见HLA-B7和HLA-DRw6。本病偶有一家中多人发病的报道，通常呈散发趋势。,3、感染因素,1）病毒感染：流行性感冒和流行性胸肌痛病人常发生急性和亚急性多发性肌炎，乙型肝炎病毒感染后病人发生了肌炎。先天性低丙种球蛋白血症的小儿常伴发系统性埃可病毒感染，病人可出现一种皮肌炎样综合征。艾滋病病人也可有肌炎样表现，有的肌组织中可测到HIV-抗原。,借助于电子显微镜，在DM/PM病人肌肉组织中可观察到多种类型的病毒样颗粒，包括粘病毒、副粘病毒、微小RNA病毒及柯萨奇病毒等。部分病人血浆中病毒抗体的滴度也可增高。用克隆的病毒特异cDNA探针通过分子杂交方法证实DM/PM病人肌肉组织中有柯萨奇B病毒、肠病毒等病毒RNA的存在。,Jo-1是PM的特异抗原，是组氨酰tRNA合成酶，某些病毒的抗原含类似成分，这一发现为病毒在本病的致病作用提供了一定证据。因而有人怀疑是这些病毒的感染导致了本病的免疫紊乱。但迄今为止，尚未能从典型的DM/PM病人的横纹肌中分离到病毒，所以，病毒致病的说法尚不能肯定。,2）弓形虫感染：已知弓形虫感染的病人常有肌炎的表现，在其肌组织中也可查到弓形虫。有的文献报道，约60%的PM病人Sabin-Feldiman试验阳性，而该试验阳性的PM和DM病人中有48%可查到弓形虫IgM抗体。经乙胺嘧啶磺胺药等治疗后，抗体滴度下降，临床症状有的可能改善。,4、肿瘤因素,本病与恶性肿瘤的关系长期以来一直是人们关心的问题。 早年的报道显示，成人DM病人15%50%伴有内脏恶性肿瘤，50岁以上的男性病人可高达71%。 近年研究中，Bames的回顾性调查分析显示，258例DM病人，其恶性肿瘤的发生率是正常人群的57倍。 Manchul采用病例对照方法，结果显示，DM/PM组中有15/71先发或并发恶性肿瘤，该比例高于其他组，具有显著的统计意义。 Callen的研究则显示，成人DM病人伴发恶性肿瘤者大约占24%。,鉴于恶性肿瘤与本病的密切相关性，因而有人提出恶性肿瘤是本病病因之一，可能是由肿瘤抗原介导的免疫反应导致了本病的发生。推测肿瘤抗原与肌组织中的某些成分具有交叉抗原性，可通过抗肿瘤成分抗体，引起肌肉组织的免疫性损伤。另有报告显示，有些病人的肿瘤被切除后，DM/PM的症状会好转。,二、临床表现,皮肌炎病型分类,特发性多发性肌炎 特发性皮肌炎 合并肿瘤的皮肌炎或多发性肌炎 小儿皮肌炎或多发性肌炎 皮肌炎或多发性肌炎合并其他结缔组织病 无肌病性皮肌炎,1皮肤症状,（1）眼睑紫红色斑（heliotrope erythema）：以双上眼睑为中心的紫红色斑片，常呈浮肿性，具有很高的诊断特异性。 （2）Gotton征（Cottrons sign）：为发生于指关节、掌指关节及时、膝关节伸侧的扁症紫红色鳞屑性丘疹或斑疹，日久中心凹陷萎缩，可伴毛细血管扩张，对诊断皮肌炎极具特异性。,（3）前额、面颊部、头皮、颈前V型区、上胸也可有红斑，并常于日晒后加重。部分患者在红斑基础上出现色素沉着，色素减退、毛细血管扩张、皮肤萎缩，呈皮肤异色症样改变，称异色性皮肌炎（poikiloder-matomyositis）。 （4）甲周红斑、甲皱襞毛细血管扩张，甲小皮角化，并有瘀点。 （5）其他：血管炎引起的慢性溃疡，主要发生于关节伸侧。此外，可有弥漫性脱发、雷诺现象等。少数患者可有皮肤钙化。Winklemann曾指出，皮肌炎伴恶性肿瘤患者常于面、头皮、颈和肩部出现鲜艳的红斑，出现“恶性红斑”。,2肌肉症状,主要侵犯横纹肌，以四肢近端肌群最早受累。 主要表现为进行性肌无力，也可伴有肌痛、肌压痛、肌肿胀。 常见有上肢抬举困难、步行障碍、下蹲后起立困难。 侵犯小肌肉群可有说话带有鼻音、呛水和复视等症状，还可伴有吞咽困难、呼吸困难。 晚期未得到充分治疗的病例可有肌挛缩、肌萎缩、肌力下降和肌钙化，甚至引起运动功能障碍和残疾。,为了便于临床记录疗效，将肌功能不全分为14级：1级为上楼和梳头困难。2级需扶把上楼和不能梳头。3级为不能上楼和上肢不能抬举过肩。4级为四肢均不能活动。正常成人握力男性为3540kg，女性为2530kg，而患者握力常在216kg。定期检查肌功能的握力，有助于判断病情和疗效。,3系统受累,(1)关节症状：关节痛和关节炎见于约15%的患者，非对称性,常波及手指关节，由于手的肌肉萎缩可引起手指屈曲畸形,但x线相无骨关节破坏。 （2）消化道：10%30%患者出现吞咽困难、食物反流。 为食管上部及咽部肌肉受累所致，造成胃反流性食管炎。 x 线检查吞钡造影可见食管梨状窝钡剂潴留，甚至胃的蠕动减慢，胃排空时间延长。,（3）肺：约30% 患者有肺间质改变。急性间质性肺炎、急性肺间质纤维化临床表现有发热、干咳、呼吸困难、发绀、可闻及肺部细湿罗音。部分患者为慢性过程临床表现隐匿，缓慢出现进行性呼吸困难伴干咳，少数患者出现肺动脉高压。 X线检查在急性期可见毛玻璃状、颗粒状、结节状及网状阴影。在晚期X线检查可见蜂窝状或轮状阴影表现为弥漫性肺纤维化。 肺功能测定为限制性通气功能障碍及弥散功能障碍。肺纤维化发展迅速是本病死亡的重要原因之一。,（4）心脏：仅30% 患者病程中有心肌受累，心肌内有炎性细胞浸润，间质水肿和变性，局灶性坏死，心室肥厚出现心律紊乱，充血性心力衰竭，亦可出现心包炎。 心电图和超声心动图检测约30%出现异常，其中以ST段和T波异常最为常见，其次为心脏传导阻滞、心房纤颤、期前收缩、少中量的心包积液。,（5）肾脏：肾脏病变很少见，极少数暴发性起病者因横纹肌溶解，可出现肌红蛋白尿，急性肾功能衰竭。少数PM/DM患者可有局灶性增生性肾小球肾炎， 但大多数患者肾功能正常。,4皮肌炎/多发性肌炎合并恶性肿瘤,1962年Shy首先提出皮肌炎/多发性肌炎患者恶性肿瘤的发生率高，此后这一事实被愈来愈多的报道所证实。皮肌炎患者并发肿瘤的发生率各家报道不一，国外报道在7%30%左右，国内报道略低些。 肿瘤可发生在皮肌炎之前或皮肌炎症状出现之后，也可与皮肌炎或多发性肌炎同时发生。 一般认为，皮肌炎较多发性肌炎并发恶性肿瘤的机会更多，年龄超过40岁者及男性老年患者，并发肿瘤的机会较多。,各种肿瘤均可发生，常见者如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃肠道肿瘤、鼻咽癌、胸腺瘤及白血病等。 部分患者在肿瘤得到有效的治疗后，皮肌炎症状可以缓解，肿瘤复发后皮质炎症状加重。 并发恶性肿瘤的患者，预后较差。,5儿童皮肌炎,患者起病前常有上呼吸道感染史，急性发病者多，联合使用抗生素治疗效果好。 儿童皮肌炎患者较成人患者更易并发严重血管炎、皮下钙化等，发生淋巴结肿大及肝脾肿大的机率也较成人多。 儿童皮肌炎较少合并恶性肿瘤。,6无肌病性皮肌炎,1991年Euwer正式命名，诊断标准为：具有典型皮肌炎的皮疹，皮肤活检先例皮肌炎病理改变，缺乏肌炎症状与体征，肌肉病理及肌电图正常，肌酶无异常，病程至少持续2年仍不出现肌炎症状。 国内报道约占皮肌炎的3.58%。 不经治疗，皮损可能持续多年不愈，个别患者数年后自行消退，但可复发，亦有少数患者经数年后出现肌炎症状成为典型皮肌炎，少数患者也可合并恶性肿瘤。,实验室检查,1血清肌酶升高,由于肌细胞变性、坏死和细胞膜通透性增加，可使血清中肌细胞释放的酶显著升高，具有诊断意义。 肌酸磷酸激酶（CK）、醛缩酶（ALD）、门冬氨酸氨基转移酶（AST），乳酸脱氢酶（LDH）和碳酸酐酶。 其中以CK 最敏感，CK 有3 种同功酶：CK-MM大部分来源于横纹肌，小部分来自心肌；CK-MB主要来源于心肌，极少来源横纹肌；CK-BB主要来源于脑和平滑肌， 其中CK-MM活性占CK总活性的9598%PM/MM主要以CK-MM 的改变为主。 碳酸酐酶为惟一存在于横纹肌的同功酶，横纹肌病变时升高，但未作为常规检测。,其他肌酶同时来源于其他组织器官，对PM和DM 的诊断帮助不如CK， 肌酶活性的增高表明肌肉有新近损伤，肌细胞膜通透性增加，因此肌酶的高低与肌炎的病情变化呈平行关系，可作为诊断、疗效监测及预后的评价指标， 肌酶的升高常早于临床表现数周，晚期肌萎缩肌酶不再释放，肌酶可正常。 在一些慢性肌炎和广泛肌肉萎缩的患者，即使处于活动期，其肌酶水平也可正常。,轻微溶血可使ALD和LDH假性升高。肌注某些物和氯丙嗪、苯巴比妥、青霉素、苯妥因钠、肾上腺素和多黏菌素B也可使CK假性升高。运动和创伤也可使CK升高。,2.肌红蛋白,肌红蛋白仅存于心肌与横纹肌, 当肌肉出现损伤、炎症、剧烈运动时肌红蛋白均可升高， 多数肌炎患者的血清中肌红蛋白水平增高，且与病情呈平行关系， 有时先于CK升高。,3自身抗体,患者血清可出现多种自身抗体，但与SLE相比较，其阳性率及临床意义均较低，对诊断也仅有参考价值。抗核抗体部分患者阳性。,（1）抗Jo-1抗体：是皮肌炎或多发性肌炎的标识性抗体，阳性率可达25%，其抗原为55Kd/60kD蛋白质，即组氨酰tRNA合成酶。 （2）抗PL-7抗体：在多发性肌炎患者阳性率为4%，有较高的特异性，其抗原为80kD/60kD蛋白质，即苏氨酸tRNA合成酶。 （3）抗PL-12抗体：在多发性肌炎患者阳性率为3%，有较高的特异性，其抗原为丙氨酸tRNA合成酶。,（4）抗PM-1抗体：在多发性肌炎患者阳性率低于10%，在皮肌炎患者阳性率为15%，常见于皮肌炎合并硬皮病患者，其抗原为非组蛋白核蛋白。 （5）抗Mi-1抗体：在皮肌炎患者阳性率为60%，有较高的特异性，其抗原为非组蛋白碱性核蛋白，分子量为75kD的多肽。 （6）抗Mi-2抗体：在皮肌炎患者阳性率为25%，对皮肌炎有高度的特异性，其抗原为非组蛋白碱性核蛋白，分子量为53kD和61kD/60kD，功能不清。,4尿肌酸排出量增加,正常情况下，肌酸在肝脏内合成，进而被肌肉摄取，在肌肉内脱水形成肌酐，随尿液排出。皮肌炎患者，肌肉摄取肌酸合成肌酐能力下降，造成血肌酸水平升高，肌酐水平降低，因而通过检测患者尿肌酸和肌酐含量可估计肌肉病变情况。 患者24小时尿肌酸超过200mg有诊断意义。2/3以上患者活动期出现尿肌酸增加。妇女经期、青少年发育期和老人可有生理性尿肌酸增高，激素性肌病时尿肌酸排出量亦增加，因此本项试验特异性并不太高。,5肌电图改变,肌电图呈肌原性损害有助于诊断本病。常出现多相、短时限、低限幅的运动单位。纤维震颤、正相锐波、插入激惹现象增加，出现不规则不随意的放电波形。 肌电图检查的阳性率为70%90%。,组织病理,1皮肤,病变变化无特异性。组织学上类似系统性红斑狼疮的改变，表皮萎缩，皮突变平，基底细胞液化变性，真皮胶原纤维水肿，黏蛋白沉积，血管扩张，血管周围以淋巴细胞为主的浸润，间有少量组织细胞，有时伴有明显的基底膜增厚和色素失禁。 直接免疫荧光检测有时在表皮真皮交界处可见IgG、IgM和C3沉积。,2肌肉,基本病理变化为肌纤维变性和间质血管周围炎性病变。 肌纤维变性: 可见横纹消失，肌纤维透明变性，颗粒和空泡变性，肌纤维断裂，肌束间水肿，晚期有肌束萎缩、纤维化和钙化。个别患者肌细胞再生显著，可见肌纤维核浆增殖。若平滑肌和心肌受累，其组织学改变和横纹肌相同。 间质血管周围炎性病变间质小血管周围有淋巴细胞、浆细胞和组织细胞浸润。,诊 断,1977年Bohan和Peter的皮肌炎诊断标准,1特征性的皮肤损害，即Helitrope erythema和Gotton征 2四肢近端肌群无力、肌痛、肌压痛和吞咽困难。 3血清肌酶升高，尤以CK和ALD最有意义。 4肌电图呈肌原性损害 5肌肉活检符合肌炎病理改变。,确诊皮肌炎：皮疹加上其余34项标准可能皮肌炎：皮疹加上其余4项标准中的2项可疑皮肌炎：皮疹加上其余4项标准中的1项。,鉴别诊断,皮疹的鉴别,1系统性红斑狼疮 SLE颜面红斑常呈蝶形分布，四肢皮损以四肢末端为主，表现为指、趾及足跖侧缘小片红斑、紫癜等渗出性皮疹，肌肉症状轻微或缺如，口腔溃疡及肾脏受累常见，各系血细胞均可减少，LE细胞、抗DNA抗体，抗Sm抗体及狼疮带试验阳性。 皮肌炎的特征性皮疹为眼睑紫红色浮肿性斑及Gottron丘疹，肌肉症状明显，血清肌酶如CPK及ALD升高，结合肌肉病理及肌电图检查，可与SLE鉴别。,2日光性皮炎 多发生于春末夏初，发病前有日晒史，皮损局于颜面等暴露部位，界限清楚，表现为红斑、肿胀，甚至发生水疱，瘙痒及灼痛感明显，一般数日内消退，无肌肉症状，血清肌酶正常。,肌无力的鉴别,1.运动神经元病 肌无力从肢体远端开始,进行性肌萎缩,无肌痛,肌电图为神经源性损害。2. 重症肌无力为全身弥漫性肌无力,在进行性持久或反复运动后肌力明显下降,血清肌酶、肌活检正常，血清抗乙酰胆碱受体抗体阳性，新斯的明试验有助诊断。,3.肌营养不良症： 肌无力从肢体远端开始,无肌压痛,有遗传家族史。4.风湿性多肌痛： 发病年龄常大于50 岁,表现为颈、肩胛带及骨盆带等近端肌群疼痛、 乏力及僵硬， 血沉通常在50mm/h 以上，肌酶、肌电图及肌肉活检正常，中小剂量糖皮质激素治疗有显著疗效。5.感染性肌病：肌病与病毒、细菌、寄生虫感染相关，表现为感染后出现肌痛、肌无力。,6.内分泌异常所致肌病： （1）甲状腺功能亢进引起的周期性瘫痪：以双下肢乏力多见，为对称性，伴肌痛，活动后加重，发作时出现低血钾，补钾后肌肉症状缓解。（2）甲状腺功能减退所致肌病：主要表现为肌无力，也可出现进行性肌萎缩，常见为嚼肌、胸锁乳突肌、股四头肌及手部肌肉，肌肉收缩后弛缓延长，握拳后放松缓慢。,7.代谢性肌病: PM 应与线粒体病、嘌呤代谢紊乱、脂代谢紊乱和碳水化合物代谢紊乱等肌病相鉴别。8.其他: 应与药物所致肌病鉴别，如长期使用大剂量激素所致肌病；长期使用青霉胺引起的重症肌无力；乙醇、氯喹、羟氯喹、可卡因、秋水仙碱等均可引起中毒性肌病。,治 疗,急性期病例要卧床休息，给予高蛋白和低盐饮食，严重吞咽困难不能进食的患者，可鼻饲混合奶补充营养。 物理治疗可预防肌挛缩，主张早期进行被动锻炼，肌肉功能恢复后进行主动锻炼。 对临床明确为皮肌炎的患者，均应常规进行全身检查，除外肿瘤。,1皮质类固醇激素,自20世纪60年代开始普遍使用以泼尼松为代表的皮质类固醇激素治疗后，皮肌炎的预后有了明显改善，是目前皮肌炎的主要治疗药物，应足量及规则用药，并注意预防其副作用。,通常剂量为泼尼松1.52mg/kg/d，大多数患者于治疗后612 周内肌酶下降，接近正常，待肌力明显恢复、肌酶趋于正常则开始减量，减量应缓慢，（一般一年左右）减至维持量510mg/d 后继续用药2年以上,在减量过程中如病情反复应及时加用免疫抑制剂，对病情发展迅速或有呼吸肌无力、呼吸困难、吞咽困难者，可用甲基泼尼松龙0.51g/d 静脉冲击治疗，连用3天后改为强的松60mg/d口服，再根据症状及肌酶水平逐渐减量。 应该指出：在服用激素过程中应严密观察感染情况，必要时加用抗感染药物。,激素性肌病,氟美松和去炎松（阿赛松）等含氟激素易引起近端肌肉和骨盆肌肌无力，称“激素性肌病”，应慎用。 泼尼松剂量不大于1mg/kg时，很少引起“激素性肌病”的发生。 肌炎活动和激素性肌病症状很相似，须进行鉴别诊断。前者要加大剂量，后者需减少剂量或改用非含氟激素。下列几点可考虑为激素性肌病：有泼尼松超过1mg/(kgd)（成人）和用含氟激素的病史；血清肌酶正常；尿肌酸排出量增加；至少有两种皮质激素治疗的副作用；肌活检仅见肌纤维变性和非特异性改变，无明显炎症细胞浸润。,2.免疫抑制剂,对病情反复及重症患者应及时加用免疫抑制剂，激素与免疫抑制剂联合应用可提高疗效，减少激素用量及时避免不良反应(1)甲氨蝶呤:常用剂量为1015mg/周,若无不良反应!可根据病情酌情加量30