型糖尿病胰岛素起始治疗与调节

h,陈慧玲 中南大学湘雅医院 副教授 内分泌科副主任,2型糖尿病的胰岛素起始治疗,内容,2型糖尿病是一种进展性疾病,Stolar MW.et al. J Manag Care Pharm. 2008;14(5)(suppl S-b):S2-S19,随着病程进展，2型糖尿病患者细胞功能进行性衰退,Adapted from UKPDS Group. Diabetes 1995;44:1249,UKPDS 34. Lancet 1998; 352:854865,口服药治疗并不能长期有效地控制高血糖,UKPDS提示：在确诊6年后大约50以上口服磺脲类药物治疗的患者需要联合胰岛素才能够使得空腹血糖控制到7.0%）则进入下一步治疗,内容,胰岛素起始治疗的选择,IDF指南：胰岛素治疗基础胰岛素或每日两次预混胰岛素特别在HbA1c高的人群每日多次胰岛素用其它治疗方案血糖控制不佳或需要餐时灵活性较强的病人,Global Guideline for Type 2 Diabetes.International Diabetes Federation, 2005.,胰岛素的起始治疗,2010版指南明确胰岛素的起始治疗可以选择基础或预混胰岛素,2010中国2型糖尿病防治指南 讨论稿.,指南和共识对临床治疗的启迪,达到和维持个体要求的血糖目标缩短改变治疗方案的期限只要HbA1c 7%，应尽快联合用药或转换为新的治疗方法STEP 1: 生活干预二甲双胍STEP 2: 加用药物基础胰岛素、磺脲类或预混胰岛素STEP 3: 强化治疗,Nathan DM, et al. Diabetologia 2006;49:171121,根据病程进展分类的两种方案,2型糖尿病出现口服药继发失效时胰岛素的使用,2型糖尿病的胰岛素补充治疗,随着2型糖尿病病程的进展：大多数患者需要补充胰岛素来控制血糖在口服降糖药逐渐失去控制血糖能力的时候，可采用口服降糖药和中效或预混胰岛素的联合治疗当联合治疗效果仍差时，可完全停用口服药，改为胰岛素替代治疗，采用每日多次胰岛素注射或连续皮下胰岛素输注（胰岛素泵治疗） 口服降糖药联合中、长效胰岛素/预混胰岛素,胰岛素补充治疗的优点,近几年来补充治疗中使用最多的方法是睡前中、长效胰岛素注射联合口服降糖药，可使白天口服降糖药的效果明显改善，从而改善全天的血糖控制由于在这种方案中每天只注射一次胰岛素，操作简单、快捷，不需要住院，因而病人比较容易接受，依从性好,起始基础胰岛素作为胰岛素补充治疗,继续口服降糖药物治疗， 联合中效或长效胰岛素睡前注射 起始剂量为0.2 U/kg 根据患者空腹血糖水平调整胰岛素用量通常每3-5日调整一次剂量，根据血糖水平每次调整1-4 U直到空腹血糖达标 如3个月后空腹血糖控制理想，但HbA1c不达标，应考虑调整胰岛素治疗方案,2010中国2型糖尿病防治指南,T2DM口服降糖药+睡前NPH的理论依据,能减少夜间肝糖原的产生和降低空腹血糖中效胰岛素的最大活性是在睡前用药后的8小时，正好抵消在4:00-6:00之间逐渐增加的胰岛素抵抗（黎明现象）最低的血糖水平常出现在3-4AM，易于自我监测血糖，避免出现低血糖依从性好，操作简单、快捷,胰岛素补充治疗的方法,口服降糖药为基础，联合胰岛素一般睡前注射NPH或长效胰岛素，使FPG控制在4-8 mmol/L(个体化),朱禧星.现代糖尿病学。上海:复旦大学出版社.7:210,每日2次基础胰岛素治疗,如果睡前注射NPH后空腹、早餐后和午餐后的血糖改善较好 晚餐后的血糖仍然比较高 白天胰岛素分泌仍然不足这是因为NPH不能有效持续作用24，需要早餐前再增加一次注射 ，以增加午、晚餐后胰岛素的浓度每日2次胰岛素注射，停胰岛素促泌剂,25,预混胰岛素的治疗方案,一种胰岛素可同时提供基础和餐时胰岛素，全面控制血糖，减少注射次数，平衡疗效与方便性,何时选择预混胰岛素为起始？,饮食、运动和口服降糖药治疗的基础上，HbA1c较高的T2DM患者，可直接使用预混胰岛素起始停用胰岛素促泌剂未使用口服药治疗过的患者HbA1c 8%, 可选预混胰岛素作为起始HbA1c 10%, 至少以预混胰岛素为起始不适合单独选择基础胰岛素口服药失效的T2DM患者HbA1c 8.5%, 直接以预混胰岛素作为起始治疗应根据患者具体情况进行个体化治疗策略,ACE Diabetes Mellitus Guidelines, Endocr Pract. 2007;13(Suppl 1) 2007,预混胰岛素的起始剂量及调整,每日一次预混胰岛素起始剂量0.2 U/kg体重/日，晚餐前注射根据患者空腹调整胰岛素用量，3-5日调整一次，每次调整量在1- 4 U直至空腹血糖达标每日两次预混胰岛素起始剂量为0.4-0.6 U/kg体重/日，按1:1比例分配到早餐/晚餐前根据患者空腹、早餐后血糖，晚餐前后血糖分别调整早餐前和晚餐前胰岛素用量，每3-5日调整一次，根据血糖水平每次调整量在1- 4 U直至血糖达标,2010年中国2型糖尿病防治指南,30R or 50R ？,空腹血糖较高者宜选用30R空腹血糖较好而餐后血糖升幅较大者宜选用50R调整胰岛素的依据：空腹、早餐后2小时血糖，晚餐前、晚餐后2小时或睡前血糖,互动问题 - 2,胰岛素治疗方案的选择应该因人而异。您在临床中最常用何种方案开始胰岛素治疗？基础胰岛素一天一次预混胰岛素一天二次预混胰岛素一天三次基础-餐后胰岛素一天多次,病例分享口服降糖药失效患者预混胰岛素起始治疗,使用2-3种口服药血糖控制欠佳的患者预混胰岛素起始治疗,患者女性， 67岁 诊断2型糖尿病12年 曾用达美康、二甲双胍、拜唐平治疗 初期血糖控制可，但近半年来控制不理想 近半年FBG：11-17mmol/LPBG：13-15mmol/LHbA1c：11.2%（入院时）,入院后相关检查,体格检查：BP: 140/80mmHg BMI: 23.4 kg/m2ECG 正常24h尿白蛋白，肝肾功能、血脂正常颈动脉、下肢动脉B超：正常OGTT,空腹C肽正常值：265-1324 pmol/l,病例特点,病史长多种口服药治疗后血糖控制仍然不理想 空腹和餐后血糖均处于较高水平OGTT示细胞功能减退,下一步治疗方案 ？,下一步治疗方案,继续口服降糖药物起始预混胰岛素甘舒霖30R,医生最终选择了甘舒霖30R,应用甘舒霖30R后的剂量调整及血糖监测,第1天-第7天,应用甘舒霖30R后的剂量调整及血糖监测,第8天-第15天,6个月后随访,HbA1c 7%继续维持原治疗方案,点评,该患者三种口服药治疗HbA1c仍然很高，应尽早开始胰岛素治疗HbA1c较高，胰岛素释放-C肽释放水平较低，说明细胞功能较差考虑选择一天二次预混或基础-餐时胰岛素治疗甘舒霖30R一天两次注射,通过血糖监测、剂量调整，可以更好地控制血糖，同时也便于患者接受，是口服降糖药失效、血糖水平较高患者胰岛素起始治疗的一个可选择方案,根据病程进展分类的两种方案,2型糖尿病出现口服药继发失效时胰岛素的使用,胰岛素补充治疗,胰岛素替代治疗,&,基础餐前胰岛素给药吸收模式,胰岛素替代治疗,适应症内生胰岛功能极差口服药治疗无效/禁忌症要求符合生理模式 40单位/日基础+餐前大剂量2型糖尿病患者可合用胰岛素增敏剂或糖苷酶抑制剂外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代治疗停用口服降糖药，改为胰岛素替代胰岛素替代后，如果日剂量需求大（IR状态）再联合口服药，如增敏剂、双胍类等,胰岛素替代治疗的注意事项,基础胰岛素与餐前胰岛素的比例：基础胰岛素铺垫好，餐前R不需要过大胰岛素全日剂量不应过多：应在生理剂量（40u/日)范围，过高导致外源性高胰岛素血症，促进体重增加、低血糖、动脉硬化,胰岛素替代治疗,替代治疗方案中使用的胰岛素：短效胰岛素或速效胰岛素类似物，目的是模拟人体进餐后的胰岛素分泌NPH或长效胰岛素，可模拟人体生理性的基础胰岛素分泌胰岛素替代治疗方案：预混胰岛素每日注射两次 NPH胰岛素每日注射一次或两次基础-餐前加强疗法，每日注射四次胰岛素泵,胰岛素补充治疗转换至替代治疗,外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代治疗停用口服降糖药，改为胰岛素替代胰岛素替代后，如果日剂量需求大（IR 状态）再联合口服药，如增敏剂、双胍类等,胰岛素的剂量选择,胰岛素治疗剂量的个体差异很大，确定治疗剂量及剂量的调整均应遵循个体化原则根据空腹血糖确定初始胰岛素剂量初始剂量宜小，此后根据治疗反应逐渐加量1型糖尿病患者初始剂量可按0.4-0.5U/kg.d给予2型糖尿病患者初始剂量可按0.2-0.4U/kg.d给予老年或虚弱的患者初始剂量应减至0.2-0.3U/kg.d，每次增减以2U为宜,廖二元，超楚生.内分泌学.人民卫生出版社,胰岛素剂量调整,如果每天胰岛素的注射剂量超过了3640U，应当分为一天两次或三次注射，以避免在每次注射时给予某种胰岛素的剂量过高而引起低血糖的发生将一天的胰岛素剂量分为一天两次注射，有可能提供了更接近生理状态的血浆胰岛素浓度曲线最理想的是在早餐前注射胰岛素总剂量的2/3，而剩下的1/3胰岛素在晚餐前注射,廖二元，超楚生.内分泌学.人民卫生出版社,使用胰岛素需要规律的血糖监测,血糖控制差的病人或病情危重者应每天监测 4-7次 当病情稳定或已达血糖控制目标时，可每周监测1-2次 使用胰岛素治疗者，在治疗开始阶段每日至少测血糖5次 达到治疗目标后每日自我监测血糖2-4次使用口服药和生活方式干预的患者达标后每周监测血糖2-4次,2010年中国2型糖尿病防治指南.,据监测的血糖调整胰岛素剂量,胰岛素治疗剂量的个体差异很大，故确定治疗剂量及剂量的调整均应遵循个体化原则一般每周调整胰岛素1-2次，每次增加或降低2-6单位胰岛素剂量调整的依据是多次血糖测定结果，尿糖可作为参考,廖二元，超楚生.内分泌学.人民卫生出版社,替代治疗方案（1）,两次注射/日两次预混胰岛素或自己混合短效中长效胰岛素 优点：简单注意点：早餐后2h血糖满意时11Am左右可能发生低血糖 午饭后血糖控制可能不理想，考虑加用口服药 晚餐前NPH用量过大，可能导致前半夜低血糖晚餐前NPH用量不足，可导致FPG控制不满意,预混胰岛素2次/日注射模式,替代治疗方案（2）,三次注射/日早餐前 午餐前 晚餐前 R R R + NPH接近生理状态 注意点： 量大时 12Am-3Am低血糖 NPH晚餐前 量小时 FBG控制不好,替代治疗方案（3）,四次注射/日 R R R NPH 睡前目前临床上常使用的方案 符合大部分替代治疗,基础+餐时胰岛素4次/日注射模式,替代治疗方案（4）,五次注射/日 R R R 三餐前 NPH 8Am左右 NPH睡前两次NPH占3050日剂量，三次R占其余部分是皮下注射给药方式中非常符合生理模式的给药方式,替代治疗方案（5）,胰岛素泵治疗采用连续皮下胰岛素输注方式符合生理需要适用于胰岛素敏感，容易发生低血糖的患者多用于1型糖尿病患者费用昂贵,美国胰岛素泵的使用情况,使用胰岛素泵的病人总数,应用胰岛素泵和多次皮下注射胰岛素疗效比,胰岛素起始治疗小结：,T2DM 自然病程细胞功能进行性下降，胰岛素的使用几乎不可避免起始胰岛素治疗可以帮助更好控制血糖然而，即使开始胰岛素治疗，随着细胞功能的不断下降，仍会出现血糖升高为了维持血糖的长期有效控制，减少并发症需要进一步调整治疗方案，强化控制血糖,Liebl. Int J Clin Pract 2009;63(Suppl. 164):15,内容,胰岛素治疗的一般规律：维持血糖长期达标,强化治疗可以更好的控制血糖水平,Gerstein et al. N Engl J Med 2008;358:254559; Patel et al. N Engl J Med 2008;358:256072; Duckworth et al. N Engl J Med 2009;360:12939,适时开始胰岛素起始及强化治疗,强化降糖治疗可以降低微血管病变发生率，早期治疗患者的获益明显大于病程较长的患者强化降糖治疗在短期内虽未被证实可带来大血管病变和死亡率的下降，但确实有可能带来长期的心血管获益,为强化血糖控制，临床治疗中经常需要调整胰岛素治疗方案,IDF Clinical Guidelines Task Force. International Diabetes Federation, 2005.National Collaborating C