ATP.CLP2008-8钙与骨质疏松症治疗

,骨质疏松症防治及钙制剂发展趋势,2008.4,骨质疏松症基本概念骨质疏松症临床表现骨质疏松症防治原则钙制剂发展趋势,主要内容,关 注,治疗高血脂预防心肌梗塞,防治骨质疏松症预防骨折,治疗高血压 预防中风,医学界已将这三种疾病放在同样重要位置,教堂里的三个女人,Wilhelm Leibl,国际通用定义 一种全身性骨骼疾病，其特征是低骨量和骨组织微结构的破坏，随后骨脆性增加，易发生骨折。,骨质疏松症基本概念,正常骨 骨质疏松骨,以骨强度受损导致骨折危险性升高为特征的骨骼疾病。骨强度主要反映了骨密度和骨质量两个方面的综合特征。,NIH 骨质疏松症定义,NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 285 (2001): 785-95,骨强度NIH 共识 2000,骨质量,+,骨微结构和几何学骨转换矿化程度损伤的累积胶原/矿物质属性,转变骨质疏松症思维模式,NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 285 (2001): 785-95,骨小梁结构和骨强度,纵向的支撑柱结构负责承重，它是下列因素的函数支撑柱的材料横切面的几何结构,添加水平方向的横档，通过缩短每个支撑柱的有效长度，从而大大（指数级）增加骨强度,结构的影响,质量和数量减少数量减少结构均正常结构丧失,Advanced(87y woman),perfect orientation(50y man),Thinning(58y man),thinningand Separation(76y man),骨小梁微结构破坏,2.74亿 60+ in China,WHO:the World Health Report 1998,By 2025,目前美国的总人口,人口老龄化愈高骨质疏松症发病率愈高,随着全球人口老龄化的加剧，目前全世界患骨质疏松症的总人数超过了2亿，就美国而言，45岁以上的妇女每年患该病者就达1500 - 2000万人！造成骨折者有130-150万例！,我国是世界老年人口绝对数量最多的国家，约有1.2亿。专家预测，目前 我国的骨质疏松患者约 有8400万，占总人口的 6.6%,骨质疏松症的流行病学,随着我国人口的老龄化，OP亦已成为公共健康最严重的问题之一，据预测目前我国骨质疏松患者(包括骨量减少)八千四百万，占总人口的6.6%；到2025年，患病率可达9.9%；到2050年将增加一倍以上，达2亿1千万人，占总人口的13.6% 。,骨质疏松症基本概念骨质疏松症临床表现骨质疏松症防治原则钙制剂发展趋势,主要内容,骨重建周期,激活期,吸收期,形成期,静止期,骨重建：1.破骨细胞来源于造血干细胞，消除旧骨（骨吸收）2.成骨细胞来源于间充质细胞，产生新的骨基质，随后成为矿 化的成熟骨（骨形成）3.当骨吸收超过骨形成时发生骨量丢失,分类和分型,骨质疏松症,原发性,绝经后骨质疏松(I型) 老年性骨质疏松(II型)特发性骨质疏松(包括青少年型),内分泌疾病结缔组织疾病胃肠道疾病肾脏疾病药物性骨髓病、癫痫等,继发性,75+岁，驼背髋部骨折危险增加,55+岁 绝经后脊椎骨折危险增加,50岁围绝经期,绝经后骨质疏松症,Reproduced with permission from MarketForce,骨质疏松症防治指南(2006),诊断有过脆性骨折史 BMD值符合骨质疏松症诊断标准,正常,骨量减低,骨质疏松,WHO骨质疏松诊断指南,峰值骨量,-2.5,-2.0,-1,0,T-score,严重骨质疏松= 2.5+骨折,Word Health Organization. Guidelines for Preclinical Evaluation and Clinical Trials in Osteoporosis, 1998,骨 峰 值,1.发生在骨成长的大小和骨矿盐累积已稳定时（坚固期）2.不同骨骼部位在不同的时期达到成熟3.脊椎2127岁4.髋部1924岁 骨峰值的决定因素1.遗传因素（70）：性别和种族2.生活方式因素（30）：钙、维生素D、运动和维生素,骨质疏松症临床表现（一）,骨痛,骨质疏松症临床表现（二）,身高缩短驼背,骨质疏松症临床表现（二）,身 高 缩 短 驼 背,骨质疏松症临床表现（三）,骨 折,六、骨质疏松症的临床表现（四）,呼吸系统功能障碍,骨质疏松症临床表现（五）,骨钙自骨中溶出血钙血管平滑肌细胞钙内流、钠外流血管收缩骨钙自骨中溶出血钙动脉内膜中沉着 血管壁粥样硬化/钙化血压低钙饮食(300mg /日)发生高血压的危险度比摄钙1200mg/日者高23倍,高血压老年痴呆,可怕的“影子杀手”,骨质疏松早期可无症状，当出现症状时往往已有较长病程： 腰背酸痛； 驼背、身矮； 骨折 25% 5080% 60岁 70岁 髋部骨折尤为严重：其中520%造成严重并发症，1年内死于肺炎、血栓形成；50%存活者造成残疾。,骨质疏松症基本概念骨质疏松症临床表现骨质疏松症防治原则钙制剂发展趋势,主要内容,人口老龄化我国大于60岁老人达1亿多，已超过总人口10% 中国人均寿命延长至70岁，已进入老龄社会,防治骨质疏松症的必要性,危险因素,不可控制因素 人种 、老龄、女性绝经、母系家族史可控制因素 低体重、药物 、性激素低下、吸烟 过度饮酒、咖啡及碳酸饮料等 体力活动、饮食中钙 、vit D 有影响骨代谢的疾病和应用影响骨代谢药物,骨质疏松症的影响因素,现代妇女比以前更易骨折？ * 骨峰值变低 饮食变化 蜗居少动 * 跌倒和意外事故增多 现代老人多动 * 骨质丢失速率变快 蜗居少动股骨颈几何结构改变？ 股骨颈长度增加而宽度未变（50年代90年代) 79.4mm 84.9mm International Health Foundation 1994年第3期,临床目标 缓解疼痛 增加骨密度 降低骨折发生率,骨质疏松治疗目标,根本目标根据骨转换状态，调节骨代谢，使骨形成 骨吸收,1、快速 -降低骨转换率 -提高骨密度 -降低骨折发生率2、有效 -降低全身所有部位骨折发病率3、可靠 -长期应用疗效可靠 -安全，副作用少,理想的骨质疏松治疗药物,骨质疏松症预防与治疗,从任何时候都不算早从任何时候都不算迟,Meunier PJ: It is never too earlier to reduce the risk of osteoporosis and never too late to prevent hip fractures,骨质疏松症的治疗,辅助治疗 药物治疗 手术治疗,预防骨质疏松症的一般建议,元素钙：1200 mg/D （饮食补充）Vitamin D ：400 800 IU/D均衡饮食负重运动或锻炼戒烟适度限制酒精摄入尽量减少摔倒在容易摔倒者中推荐髋部保护装置,(EFFO; Canadian Soc.; Australian Soc.; NOF),如何进行药物治疗？ 1对症治疗：止痛 2对因治疗：关键 3长期周期性用药：ADFR(activate, depress, free, repeat),治疗药物的分类,抑制骨吸收 促进骨形成 基本补充剂 性激素 氟制剂 钙剂 二磷酸盐类 同化激素 维生素D 降钙素 PTH 伊普拉封 雷洛昔芬,骨质疏松症基本概念骨质疏松症临床表现骨质疏松症防治原则钙制剂治疗及发展趋势,主要内容,钙的概述,1%存在于体液,99存在于骨骼和牙齿,人体内含量最多的矿物质是钙；人体本身不能制造钙，只能通过饮食摄取；一个60公斤体重的成年人体内总钙量为： 男性约1200克； 女性约1000克；人体骨骼钙与血钙之间存在着动态平衡，以维持血钙的恒定。,钙在人体中的作用人体终生必需的营养元素细胞活动的枢纽“盐”的形式存在（羟磷灰石为主，少量为碳酸钙及磷酸氢钙结晶）健康机体中总钙量1000g（男1500g、女1000g）,人的生命一开始就有钙 卵细胞中的钙具有激活作用 精子顶体部的钙具有激活作用 受精 钙启动 受精卵分裂(十万亿个细胞 以上），钙分布于每个细胞中,人体钙的分布 随着器官系统的生长发育 99%存在于骨骼和牙齿中,并参与 生长发育 1%存在于体液中,人体钙的生理作用钙是细胞活动的枢纽钙发出信号：细胞产生分裂细胞接受电流细胞发出电流,体液中的钙维持体内的正常活动调节神经、肌肉、骨骼的兴奋与应激调节毛细血管及细胞膜的通透性参与凝血过程促进体内多种酶的活性维持正常肾功能、呼吸功能调节酸碱平衡,骨钙 血钙 血钙恒定 正常的钙循环 保证人体细胞正常活动 身体健康,钙 剂,钙是预防治疗骨质疏松，提高骨密度的基础药物钙的正平衡有利于骨量的维持钙是骨矿化所必需的主要元素,钙缺乏疾病谱,钙缺乏可导致人体多个系统的功能紊乱，引起100多种疾病。例如：皮肤：婴儿湿疹、痤疮、手足皲裂、荨麻疹、手足癣等；内分泌系统：肥胖症、糖尿病、甲状旁腺疾病、甲状腺疾病、柯兴氏综合症等；心血管系统：动脉硬化、高血压、妊高症、心脏病等。,中国居民膳食质量调查已表明，我们的膳食营养存在不足，其中除缺乏维生素A、B1、B2外，还存在钙、镁、锌的不足。,第四次全国营养调查报告：（年月）每天钙摄入量仅390.6mg，锌的摄入量是推荐供给量（RDA）的8590。,绝经妇女,补钙原则：人人补钙，终身补钙,补钙方法 （1） 饮食补充 牛奶100ml = 120mg钙 其他补钙食品 （2） 药物补充 有机钙与无机钙,影响钙吸收的因素 膳食成分 钙磷比例 活性VD 年龄 性别 钙的存在形式 孕产期,年龄(岁),相对骨量(占理想峰值骨量% ),自然增长,Fast Loss,Normal,80,60,40,20,20,30,40,50,60,70,80,100,低,高,快速丢失,正常丢失,绝经后骨量丢失,问题及办法,问题: 膳食钙摄入不足钙补充剂可以弥补差额,美国国立卫生研究院（NIH）美国国家骨质疏松基金会（NOF）北美绝经学会（NAMS）,被权威组织认识到的钙剂的重要性,各种骨质疏松治疗方案均须以钙和维生素D的充足摄入为基础,NIH Consensus. JAMA,2001,285(6):785-95.The North American Menopause Society. Menopause,2001,8(2):84-95.National Osteoporosis Foundation./summary/summary.aspx?doc_id=3862#s23,钙剂的补充能降低骨折发生率,元素钙1000 mg/日 + Vit D3 400U n=4957 平均年龄66岁，男性和女性对照组：n=50633年后，骨折发生率降低16%（RR 0.84，CI 0.72- 0.98，P0.05）,J Bone Mineral Res 2004;19:370-378,绝经后补充钙剂可以减少绝经后妇女骨量丢失钙剂可以增强抗骨吸收药物的疗效，减少骨量丢失， 预防骨折发生,钙剂与骨密度研究:观察之小结（1）,North American Menopause Society. Menopause, 2001, 8(2) : 84-95,补充钙剂、增强日常运动有增加骨密度的作用钙补充剂增强HT、SERM、双膦酸盐和降钙素对骨密度的良性作用,钙剂与骨密度研究:观察之小结（2）,North American Menopause Society. Menopause, 2001, 8(2) : 84-95,钙剂联合Vitamin D可减少椎体、髋部和其他部位骨折发生率,钙补充剂与骨折研究: 观察之小结（3）,North American Menopause Society. Menopause, 2001, 8(2) : 84-95,钙剂单用或联合维生素D可增加骨密度，减少骨折发生危险性钙剂不能成为抗骨质吸收药物的替代治疗, 但是钙剂和足量维生素D是任何有效防治骨质疏松症手段的重要组成,钙补充剂与骨折研究: 观察之小结（4）,North American Menopause Society. Menopause, 2001, 8(2) : 84-95,钙剂的选择,明确了钙补充剂的地位和重要性,如何选择钙补充剂？,医药市场分析.2004;3(4):73-85.,钙源种类众多：碳酸钙、柠檬酸钙、葡萄糖酸钙、磷酸钙等 市场上的钙剂总计近200种,如何正确地选择钙剂是众多临床医师经常面对的问题,元素钙含量是否同时含有维生素D钙剂安全性及适用人群钙剂的性价比及服用后的顺应性,钙剂选择的基本考虑,钙在日常食物中的含量,(每1000克/每1000毫升)1000ml骨头汤含20mgCa,植物的含钙量,动物含钙量,1997年8月，在由中国保健科技学会医药保健研究会与中国康复医学研究所共同举办的“97全国保健食（药）品功效研讨会”上，将钙营养强化剂按其发展过程划分为卫生部培训中心骨质疏松症教材,三代！,第一代：无机钙第二代：有机酸钙第三代：有机钙,第一代钙：无机钙目前市面上最多的钙剂,碳 酸 钙：钙尔奇D、高钙片、盖天力、 凯思立D、迪巧磷酸氢钙：磷酸氢钙、善存等,第一代,优点：含钙量高，成本低廉,缺点：成份单一 部分患者胃肠刺激大,第一代钙：无机钙,以最常见的CaCO3为例1、在酸性的胃液中（pH1.0-2.0） CaCO3+2H+Ca2H2CO3 H2CO3H2O+CO22、在碱性的小肠液中（pH7.2-7.8） Ca22OHCa（OH）2,离子吸收方式,食物中的钙在胃酸的作用下离解为钙离子。钙离子与小肠绒毛上钙结合蛋白结合，再被运送到血液中去。由于钙结合蛋白的数量和结合能力的限制，以及肠道沉淀，吸收率难以突破30%。,第二代钙：有机酸钙,葡萄糖酸钙： 葡萄糖酸钙口服液乳 酸 钙： 高乳钙醋 酸 钙： 多补钙，盖世宝柠檬 酸 钙： 美信钙枸橼 酸 钙： CCM钙,第二代,第二代钙：有机酸钙,优点：溶解性好缺点：成份单一 部分产品钙含量较低,Ca有机酸根 Ca2有机酸根2Ca22OH Ca（OH）2,葡萄糖酸根、乳酸根、枸橼酸根、醋酸根,胃酸,小肠液,第一、第二代钙剂的消化吸收均有赖于胃酸的酸化，解离出钙离子，而钙离子容易在碱性的小肠液中生成胶稠状的氢氧化钙沉淀，使钙离子难以被人体吸收，同时氢氧化钙沉淀可附着于肠壁表面，进一步影响其他营养物质的吸收！,第三代钙：有机钙,复方氨基酸螯合钙 乐力甘 氨 酸 钙 南新钙L天门冬氨 酸钙 钙金L苏 糖 酸 钙 巨能钙,第三代,复方氨基酸螯合钙胶囊为维生素与矿物质 乙类 OTC药品是由人体成骨所必需的钙及多种微量元素通过配位键与氨基酸形成螯合物，并辅以VD3和VC制成的复方制剂,每粒1000mg，组分为：,氨基酸螯合钙 523.6mg,(以钙计为250.0mg)(以磷计为25.0mg)(以VC计为130.0mg),氨基酸螯合铜 1.7mg,(以铜计为0.2mg),抗坏血酸钙145.0mg,氨基酸螯合锰 8.2mg,(以锰计为2.0mg),磷酸氢钙110.0mg,氨基酸螯合钒 0.1mg,(以钒计为8.0g),氨基酸螯合镁 167.0mg,(以镁计为30.0mg),氨基酸螯合硅 3.3mg,(以硅计为0.7mg),氨基酸螯合锌 40.0mg,(以锌计为8.0mg),氨基酸螯合硼 0.9mg,(以硼计为0.2mg),维生素D3 200.0IU,氨基酸螯合钙比一般钙盐吸收率高6080%，比牛奶中的钙吸收率高60%；氨基酸螯合锌比锌盐高200300%的生物利用度；氨基酸螯合镁比无机镁高250%的生物利用度；氨基酸螯合铜的生物利用率超过氧化铜的3倍，几乎是硫酸铜的6倍；,非处方药及膳食补充临床医生案头手册美国2004版,妇产科学 （第五版 高等医学院校大学本科教材）,妇产科学 （第六版 高等医学院校大学本科教材）,骨质疏松现代诊疗 林华 沈铁城 主编,骨质疏松现代诊断与治疗 董进 主编,骨质疏松症基础与临床研究 张秀珍 主编,妇产科常见病症用药指南 张国楠 主编,临床实用新药 李焕德等 主编,国家非处方药大全 马长清等 主编,骨质疏松学 刘忠厚 主编,儿科学新进展 四川科技出版社,复方氨基酸螯合钙胶囊,骨骼需要的是全面营养!,在实施营养补充计划时，首先要考虑的问题是如何才能获得最佳的 “生物学有效性”。,最佳效果？,营养补充究竟应采取何种方式获得,.提高吸收率,钙的吸收机制按吸收过程分为两种：一是离子钙，二是分子钙。分子型钙进入人体内后，除了少部分变成离子外，大部分以分子态存在，可以在体内需要的地方缓慢释放钙离子，既提高了钙的吸收率又增加了钙离子的有效利用率。,第一、二代钙制剂均是以离子钙的形态被吸收，吸收率都不高 第三代钙制剂就是以分子态的形态被吸收，如复方氨基酸螯合钙是以配位键将钙与氨基酸结合，人体吸收氨基酸几乎可以达到100% ，以此为机理达到提高钙的吸收率的目的。,2、成分由单一向复方发展,骨骼的全面营养需要多种成骨元素的复合补充。联合补充人体易缺乏的矿物质,增加所需补充矿物质的协同因素,A、某些特殊矿物质的吸收，常常因其它矿物质及酶类的同时摄入而增强。,其他矿物质及酶类,特殊矿物质吸收,增强,相关的协同因素,铁的吸收,钙的生物学有效性及吸收,锰的吸收,锌的生物学有效性,铜、VC,增强,VD、锰、磷,增强,铜,增强,VC,增强,B：有时候补充某一矿物质，可能也会使有关联的另一个矿物质排泄增加，因此，这时需要一些特殊矿物质的过量补充！,因此补钙时，虽然膳食镁的供应是适量的，但也可适当补充；,补钙,镁丢失,钙 骨矿物质的重要成份，而且对机体内诸多细胞 的功能有很大的影响；磷 骨骼的主要成份，钙和磷的比例对骨质流失有 重要影响。镁 成人体内的镁60存在于骨中。可促进生长发 育，增强免疫功能，保护心血管，参与钙质的吸收。 锌 促进骨骼、免疫功能和神经的发育，构成能量 代谢及转录的许多酶，参与核酸蛋白代谢。,全面补充成骨元素,铜 骨骼的成份之一，可促进铁质的利用；锰 促进骨骼的生长，调节钙磷代谢；硅 促进骨生长，增强骨基质强度，合成骨结缔组 织，提高骨骼密度；硼 可以活化体内荷尔蒙，促进骨质之重建与沉积，能防止骨中钙质流失而不致骨骼疏松； 钒 骨骼成份之一，促进骨骼生长及其他矿物质的 吸收；VC、VD3 促进骨基质形成、钙的吸收利用和骨骼 发育，提高铁的利用。,骨骼健康一个都不能少,这样做的结果，就能最大程度地发挥需要补充的一些矿物质的生物学有效性及全面均衡骨骼营养。,钙,镁,铜,均衡骨骼营养,钙剂的副作用,摄入推荐剂量的钙，副作用比较罕见，但大剂量长期服用或有肾脏疾病者很易出现。 正常健康个体服用高剂量钙剂的主要问题是便秘（特别是老年人）还可以导致磷的缺乏反致骨软化。 干扰其它微量元素的吸收，如铁、镁、锌、锰和铜，导致临床营养缺乏症，特别是在这些微量元素的膳食摄入较少时。 不会直接造成肾结石、膀胱结石。,钙摄入量(钙需求量)的计算,计算方法：钙需求量=（尿钙量+内源性粪钙量+汗钙量+骨储留钙量）肠钙吸收率（计算根据Connie1994年报道的方法写出）,钙摄入与钙排出的关系,所以钙摄入应该在补足尿、粪、汗钙排出量之后，还应多摄入一些才能达到骨中储留的钙平衡(一般情况下儿童必然存在骨钙存留，成人除特殊情况外仅存在骨钙丢失) ，否则没有正钙平衡可言。,钙摄入阈值,食物含钙量在钙摄入阈值以下，钙摄入与骨量之间成正相关，超过阈值的钙摄入，骨量不增加，骨的大小、形状正常，这个改变点就叫钙摄入阈值。Matkovic汇集了500篇世界上研究正常生长个体的钙平衡的文章，证明钙摄入阈值到30岁以前都存在。不同年龄的钙摄入阈值为:0-1岁1090mg/d,2-8岁1390mg/d,9-17岁1480mg/d,18-30岁1200mg/d。 从钙摄入阈值考虑，为让补钙不至过多，补钙量应该控制在摄入阈值范围以内。,钙吸收部位,人体钙的吸收部位主要在小肠，所以小肠疾病对肠钙吸收影响大，而结肠疾病对肠钙吸收无明显影响。,不同个体的钙吸收,Sheikh给8例健康的男性青年分别服用不同的钙剂(净钙量500mg/d) ，发现他们的钙吸收率从21.8 % 40.3 % ,即在一倍之差。Ivanovich等报道14例4074岁男性在服碳酸钙后的肠钙吸收率，结果4例无游离胃酸者仅为0 %2 %,其他10例有游离胃酸者为9 %37 %，平均16.6 %。所以个体对钙的吸收差异很大，即使是在有游离胃酸者，肠钙吸收也成几倍之差。,不同个体的钙吸收,影响肠钙吸收的因素较多，难于估计，初步建议大于65岁、小于3岁和无机钙吸收不良者用有机钙。正常人碳酸钙或可溶性有机钙的吸收率是相同的;缺乏胃酸者对无机钙基本不吸收，而对有机钙吸收约为正常人的2倍，所以胃酸缺乏者也应服用有机钙。,孕妇的钙吸收,研究发现怀孕前妇女肠钙吸收为27%怀孕后肠钙吸收42 % 哺乳妇女肠钙吸收率36 %胎儿从母体大约夺去钙25g，以每日补钙500mg计，最少要半年时间才能补够,不同年龄人群肠钙吸收,Spencer报道21岁的正常人平均钙吸收率为40 % ，而51岁组平均钙吸收率仅16 % 。Bronner等也报道14岁组和62岁组女性摄入钙分别为1200mg和650mg，而肠钙吸收率分别为42 %和24 %，因而认为老人应摄入更多的钙才能维持需求。有报道70岁老年人的胃酸比年青人减少1/3，这可能与他们肠钙吸收下降有关，当然老年人钙吸收减少还有其他原因。,过量补钙 有害无益长期高剂量补钙 （20002500mg/d）高钙血症肾功能损害,结、直肠腺瘤 (良性和恶性)肾结石,钙剂的非骨骼效应,North American Menopause Society. Menopause, 2001, 8(2) : 84-95,钙剂和结肠癌,930 位近期结直肠癌史的成年人随机、安慰剂对照4年研究1200 mg Ca/dBaron et al., NEJM 340:10107 (1999),腺癌复发相对危险度,对照,钙剂,钙与高血压,美国俄勒刚州大学致力于高血压研究，发现钙摄入1500mg/d(1mg=0.025mmol),高血压的危险性仅为3%4%，钙摄入为300 mg/d则高