风湿病相关骨质疏松与双膦酸盐应用2014.10.29东莞

风湿病相关骨质疏松与双膦酸盐应用,南方医科大学珠江医院风湿免疫科于清宏2014年10月29日东莞,主要内容,风湿病相关OP的发生机制及流行病学GIOP防治指南解读及防治现状分析双磷酸盐进化与应用评价,继发骨质疏松的常见结缔组织疾病,类风湿性关节炎系统性红斑狼疮干燥综合征皮肌炎强直性脊柱炎混合性结缔组织病,2005年，中国原发性骨质疏松症诊治指南,结缔组织病引发骨质疏松的因素,细胞因子性激素水平制动作用应用糖皮质激素治疗,Clin Rheumatol(2003)22:213-217,炎症介质因子参与所致的骨丢失可能比激素应用的影响更大,Copyright 2006 American Society for Clinical Investigation,Ross, F. P. et al. J. Clin. Invest. 2006;116:1140-1149,Role of cytokines, hormones, steroids, and prostaglandins in osteoclast formation,RA和SLE通过多个途径引起骨量的流失,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,破骨细胞： 聚集 、分化,骨形成骨吸收,Oxidized LDL明显增高,骨量丢失,SLE,RA,IL-17 升高OPG下降 对RANKL的活化,TNF-、 IL-1对破骨细胞的直接作用,破骨细胞成熟 成骨细胞成熟活化,结缔组织疾病导致骨密度下降,Clin Rheumatol(2003)22:213-217,结缔组织病人骨形成标志物血清骨钙素下降,Clin Rheumatol (2003) 22:213-217,强直性脊柱炎病人骨形成标志物 骨保护素(OPG)水平下降,The Journal of Rheunatology 2004;31:11,类风湿性关节炎骨吸收标志物的升高,Rheumatology 2000;39;742-744,糖皮质激素性骨质疏松症(GIOP),1932年，美国神经外科医生Harvey Cushing首次描述了内源性皮质醇增多症导致的骨密度降低和骨折11954年（强的松开始用于类风湿性关节炎仅几年），研究人员报道了外源性糖皮质激素对骨骼的不良影响2,1. Cushing H. Bull Johns Hopkins Hosp 1932, 50:13795.2. Curtis PH, et al. JAMA 1954, 156:4679.3. Hansen LB, et al. Am J Health-Syst Pharm. 2004, 61:2637-56.,糖皮质激素性骨质疏松症(GIOP),1999年在Gardone Riviera举行的第一届国际GIOP会议才真正对GIOP有了一个总体的重视GIOP是继发性骨松中的第一位原因，在所有原因所致的骨松中排第三位。2006年10月在Napolis举行的第五届国际GIOP会议上，对GIOP的分子细胞机制，临床表现特征、危险及治疗做了一个全面的论述。,糖皮质激素所致骨质疏松的机理,早期造成骨形成减少的机制: 激素使RANKL活性增加; 补骨素（OPG）水平的下降（抑制RANKL的作用）; 破骨细胞凋亡减少，骨吸收明显增加；晚期造成骨形成减少的机制: 通过对抗Wnt/-catenin信号通路，保持糖原合成酶激酶3（GSK-3）处在活性状态，达到抑制成骨细胞分化。 通过活化CCAAT扩增结合蛋白家族核因子及激活过氧化物酶体活性增殖2（PPAR2），减少骨髓间质细胞向成骨细胞转化而诱导骨髓间质细胞向脂肪细胞转化。 皮质激素抑制胰岛素样生长因子，从而抑制成熟成骨细胞功能，促进成骨细胞和骨细胞的凋亡。,Copyright 2006 American Society for Clinical Investigation,Krishnan, V. et al. J. Clin. Invest. 2006;116:1202-1209,Elements of Wnt/beta-catenin signaling,Copyright 2006 American Society for Clinical Investigation,Krishnan, V. et al. J. Clin. Invest. 2006;116:1202-1209,Wnt/beta-catenin signaling regulates osteogenesis through multiple mechanisms,糖皮质激素所致骨质疏松的机理,Bone. 2001;29(6):498-505,Bone. 2001;29(6):498-505,GIOP的骨骼内机制：抑制成骨细胞介导的骨形成,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,糖皮质激素,成骨细胞, 增殖 分化 凋亡 基质形成 骨钙素, BMP-2 Cbfa1, Bcl-2 Bax, 胶原 I -1整合素 胶原酶 3,BMP-2：骨形态形成蛋白-2Cbfa1： 核心结合因子Bcl-2： B细胞白血病/淋巴瘤-2凋亡调节因子Bax： Bcl-2相关X蛋白,糖皮质激素通过对成骨细胞的功能及生命周期的作用，影响骨骼的形成,骨形成骨吸收,骨量丢失,GIOP的骨骼内机制：促进破骨细胞介导的骨吸收,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,糖皮质激素,破骨细胞, 细胞聚集 分化 骨骼表面结合能力,糖皮质激素对骨吸收作用的具体机制研究尚不如对骨形成作用的研究那么明确,骨形成骨吸收,骨量丢失,GIOP的骨骼内机制：对骨骼局部因子的调节,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,骨骼局部因子,IGF： 胰岛素样生长因子；IGFBP： IGF结合蛋白；IGFBP-rPs：IGFBP相关蛋白；HGF： 肝细胞生长因子RANKL： 细胞核因子B受体活化因子配基；CSF-1： 集落刺激因子-1；OPG ： 护骨素PGE2： 前列腺素E2；PGHS-2： 前列腺素合成酶-2,糖皮质激素通过影响局部生长因子、细胞因子及前列腺素的合成、释放或受体结合能力，从而影响骨形成和骨吸收,糖皮质激素,骨形成骨吸收,骨量丢失,GIOP的骨骼外机制：对体内钙代谢的影响, 肠钙吸收, 尿钙排泄,负钙平衡,继发性甲旁亢（ iPTH）,骨钙丢失,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,长期应用糖皮质激素导致肠钙吸收降低、尿钙排泄增加以及血清甲状旁腺激素升高，导致骨量丢失,糖皮质激素,GIOP的骨骼外机制：对体内激素的影响,1.Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.2. Hansen LB, et al. Am J Health-Syst Pharm. 2004, 61:2637-56.3. 张秀珍. 主编 上海科技教育出版社. 2003。 P61.,性激素是骨代谢的重要调节因素，性腺机能减退与骨质疏松的形成密切相关1糖皮质激素可降低垂体促性腺激素水平和抑制肾上腺雄激素的合成2，3, 促黄体生成素（LH）,促肾上腺皮质激素（ACTH）, 雌二醇 睾酮,雄烯二酮 睾酮 雌酮,糖皮质激素,糖皮质激素通过多个途径引起骨量的流失,成骨细胞：分化 、增殖 、凋亡,影响骨骼局部因子合成,肠钙吸收 尿钙排泄 PTH ,性激素合成,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,破骨细胞：聚集 、分化,骨形成骨吸收,糖皮质激素,骨内主要途径,骨外主要途径,骨量丢失,主要内容,风湿病相关OP的发生机制及流行病学GIOP防治指南解读及防治现状分析双磷酸盐进化与应用评价,糖皮质激素治疗的常见并发症,Ann Rheum Dis. 2002 Jan;61(1):32-6.,糖皮质激素提高骨质疏松的发病率,徐胜前等，临床内科杂志 ，2004，21， 11.,糖皮质激素应用者BMD低于同龄和同性别人群的预计值（荟萃分析）,GC使用者的BMD占预计值百分比（%）,van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2002,13:77787.,(50项研究,n=2305),(37项研究,n=1955),(15项研究,n=591),糖皮质激素治疗导致骨量流失,van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2002,13:77787.Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.Boling EB. Clinical Therapeutics, 2004.26(1):1-14.,多项纵向研究显示：糖皮质激素在治疗数星期后骨量开始流失，最初数月骨量流失迅速，1年后流失率达到5-15%1,2长期接受糖皮质激素治疗（1年以上）的患者骨质疏松症发生率高达30-50%3,1020mg/天,腰椎BMD流失(%),12,10,8,6,4,2,0,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,(月),最初6个月，剂量越大越明显,骨折发生率与糖皮质激素用量成正比,J Bone and Miner Res,2000;15(6):9931000,必须重视GIOP的防治,糖皮质激素治疗1年以上的骨质疏松发生率达30-50% 糖皮质激素治疗患者的骨折发生率比不接受糖皮质激素治疗者高1.3-2.6倍然而：接受糖皮质激素长期治疗的患者中只是部分接受了骨质疏松症的预防同时，多种潜在的慢性疾病也会加重骨骼的破坏,Boling EB. Clinical Therapeutics, 2004.26(1):1-14.,中国GIOP诊治指南,中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 糖皮质激素性骨质疏松症诊治指南(讨论稿). 中华医学会第4次全国骨质疏松和骨矿盐疾病学术会议论文汇编. 2006年5月.,对于长期应用糖皮质激素治疗的病人应每6-12月检测BMD一般措施：尽量减少糖皮质激素用量、更换剂型或给药途径；充足营养和足够的饮食钙摄入，适当的负重体育活动、戒烟、忌酒基础药物治疗：钙剂和维生素D联合使用药物治疗：必要时应给予抗骨质疏松药物治疗骨吸收抑制剂：双膦酸盐、HRT、降钙素,美国风湿病学会(ACR)GIOP防治建议,治疗3个月改善生活方式（禁烟、减少饮酒量）适当负重体育运动补充钙剂和维生素D处方二膦酸盐（绝经前妇女慎用）,长期治疗改善生活方式（禁烟、减少饮酒量）适当负重体育运动 补充钙剂和维生素D性激素替代治疗（如果存在性腺功能障碍或有其他临床使用指征）检测腰椎和/或髋部BMDBMD异常（T值-1），处方二膦酸盐（绝经前妇女慎用），禁忌或不耐受二膦酸盐者采用降钙素BMD正常，随访并每年或每两年检测BMD,American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Arthritis Rheum, 2001, 44:14961503.,正在应用糖皮质激素（剂量相当于强的松5mg/d）治疗的患者,英国GIOP防治指南,Bone and Tooth Society, National Osteoporosis Society, Royal College of Physicians (2002) Glucocorticoid-induced osteoporosis: guidelines for prevention and treatment. Royal College of Physicians, London,脆性骨折的定义40岁后因轻微创伤引起的骨折，包括前臂、腰椎、髋部、肋骨和骨盆一般措施尽量降低糖皮质激素剂量如果可能，考虑采用非糖皮质激素治疗，如硫唑嘌呤考虑应用其它糖皮质激素给药途径保持充足营养，特别是充足的钙和维生素D摄入规律的负重锻炼保持体重戒烟、忌酒如果可能，评估跌倒危险和给予相应的建议,1 脆性骨折史患者的进一步检查：全血细胞计数（FBC）、血沉（ESR）骨骼和肝脏功能检查（钙、磷、碱性磷酸酶、白蛋白、谷丙转氨酶/-谷氨酰转肽酶（ALT/GT）血清肌酐血清促甲状腺激素（TSH）如果需要：腰椎和胸椎侧位X线检查血清副蛋白和尿Bence Jones蛋白检验同位素骨扫描女性：如果激素状态不明，检测血清促卵泡素（FSH）男性：检测血清睾酮、黄体生成素（LH）、性激素结合球蛋白（SHBG）血清25（OH）D和PTH如果需要，检查BMD2 根据年龄和骨折可能性采取合适的治疗3 维生素D和钙通常作为辅助治疗。激素替代治疗在女性指雌激素替代治疗、男性则指睾酮治疗。（L）指该药物被批准用于GIO治疗,日本骨和矿物质研究学会GIOP诊治流程,Nawata H, et al. J Bone Miner Metab, 2005, 23:105-9.,一般措施 按照原发性骨质疏松症所推荐的生活方式、营养调整及运动随访观察 定期（每6个月或1年）进行BMD检查和胸椎、腰椎的X线检查药物治疗 1. 二膦酸盐为一线治疗药物 2. 活性维生素D3和维生素K2为二线治疗药物,1 YAM：年轻人（20-44岁）平均骨密度2 使用10mg剂量激素的骨折危险性高，即使骨密度较高（阈值,YAM90）3 老年人的骨折危险更高,ACR和Hoc委员会防治GIOP指导原则,开始用激素治疗（强的松或相当与强的松剂量5md/d）并且预计疗程3月 1 改变生活习惯，去除骨质疏松发生的危险因素；戒烟和限制饮酒 2 参加负重锻炼 3 开始补钙 4 开始补充维生素D（活性或无活性形式） 5 在医师指导下用二磷酸盐（慎用于绝经前妇女）,ACR和Hoc委员会防治GIOP指导原则,长期接受激素治疗（强的松或相当与强的松剂量5md/d）的患者 14同前 5 如果性激素不足或临床需要，可进行性激素替代治疗 6 测量腰椎和/或髋骨BMD BMD不正常者（T值1）应在医师指导下应用二磷酸盐；不能耐受或有禁忌者可用降钙素作为二线药 BMD正常者，每年或每2年测量一次BMD,主要内容,继发性骨质疏松的概要风湿病相关OP的发生机制及流行病学GIOP防治指南解读及防治现状分析双磷酸盐进化与应用评价,主要内容,继发性骨质疏松的概要风湿病相关OP的发生机制及流行病学GIOP防治指南解读及防治现状分析利塞膦酸盐应用评价,依替膦酸第一个上市的双磷酸盐,1977年正式上市，用于治疗骨质疏松症、恶性肿瘤高钙血症和Pagets病不足：抗骨吸收活性弱；需要大剂量，接近其抑制正常骨矿化的剂量；长期使用导致骨软化。,Fleisch H,et al. scinece 1969;165(899):1262-1264,双膦酸盐的研发方向,抗骨吸收活性更强；剂量更小，不良反应更少；给药更方便。,双膦酸盐的发展进程,第一代：不含氮双膦酸盐依替膦酸、氯屈膦酸、替鲁膦酸第二代：含氮双膦酸盐帕米膦酸、伊班膦酸第三代：具杂环结构的含氮双膦酸盐：阿仑膦酸、利塞膦酸、唑来膦酸,T. John Martin,et al.Bisphosphonates mechanisms of action. Aust Prescr2000;23:1302,双膦酸盐的化学结构决定活性强度,P-C-P结构是双膦酸盐发挥作用的基础结构侧链 R1为OH时，双膦酸盐与骨亲合力显著加强R2决定了双膦酸盐的抗骨吸收活性,T. John Martin,et al. Aust Prescr 2000;23:1302Boisser S et al. Cancer Res.1997;57(18):3890-3894,三代双膦酸盐抑制骨吸收活性比较（BP体内效力与其在体外的效力具有相关性）,Green JR, et al. J Bone Miner Res, 1994; 9: 745-51,高钙血症小鼠体内相对抑制强度,体外相对抑制强度,10,0,10,1,10,2,10,3,10,4,10,5,10,6,10,0,10,1,10,2,10,3,唑来膦酸抑制骨吸收的活性最强,伊班膦酸盐,帕米膦酸盐,氯屈膦酸盐,R=0.97,氯屈膦酸的16,700倍帕米膦酸的850倍伊班膦酸的44倍,羟乙二膦酸盐,利塞膦酸盐,双磷酸盐是FDA批准具有预防和治疗糖皮质激素骨质疏松药物,Graphic courtesy of Dr. E. M. Lewiecki.,风湿性疾病患者骨质疏松症的诊疗流程分类分级治疗,风湿性疾病患者,骨质疏松危险因素及相关骨折咨询,绝经后女性及50岁的男性,绝经前女性及50岁的男性,FRAX,高危,中危,低危,药物治疗,无论是否使用GC1,开始或正在使用GC2,根据GC使用情况酌情治疗,1. National Osteoporosis Foundation. Clinicians guide to the prevention and treatment of osteoporosis. Washington (DC):2010.2.Grossman JM, et al.Arthritis Care Res (Hoboken). 2010 ;62(11):1515-26.,无脆性骨折史,有脆性骨折史,药物治疗证据不足,风湿科常规GC治疗均可能增加骨质疏松风险,没有“安全”剂量或用法可以避免使用GC引起的骨量下降1即便是使用相当于泼尼松剂量2.5-7.5 mg/d也会增加椎体和非椎体骨折风险2,糖皮质激素（以泼尼松为例）的治疗剂量分组及适应证3,ACR：美国类风湿学会,1. Gourlay M, et al.Clin Rheumatol. 2007, 26: 1441532. Grossman JM, et al.Arthritis Care Res (Hoboken). 2010 ;62(11):1515-26. 3.薛愉, 等. 上海医药.2012, 33(19): 25-31.,46,GCs在各种疾病中的应用,COPD： 慢性阻塞性肺病RA： 类风湿性关节炎IBD： 炎性肠病SLE： 系统性红斑狼疮MS： 多发性硬化病,美国健康管理组织（HMO）数据库，3031例使用相当于强的松5mg以上的糖皮质激素剂量至少90天的患者,2010ACR GIOP指南：对任何剂量、疗程3个月GC治疗的患者均需进行生活方式改善的建议和评估,“因为不存在不增加骨质流失和骨折风险的GC剂量，所以建议对任何剂量、预计疗程超过3个月的患者进行生活方式改善的建议和评估”,*：钙和维生素D补充适用于任何疗程激素使用患者，而不仅仅是疗程3个月患者,Grossman JM, et al.Arthritis Care Res (Hoboken). 2010 ;62(11):1515-26.,GIOP：糖皮质激素性骨质疏松,A级：数据来源于多个随机对照研究（RCT）或Meta分析；B级：数据来源于单个RCT或非随机对照研究C级：数据来源于共识、专家意见或病例研究,2010ACR GIOP指南：对预计疗程3个月GC治疗通常需要同时进行抗骨质疏松药物治疗,Grossman JM, et al.Arthritis Care Res (Hoboken). 2010 ;62(11):1515-26.,有妊娠可能的女性，*1-3个月和#3个月使用者的推荐尚无一致意见.,双膦酸盐类是预防和治疗GIOP的一线药物,阿仑膦酸钠是骨质疏松治疗金标准，具有最高级别循证抗骨吸收，对GCs引起的骨细胞和成骨细胞凋亡也起到一定的抑制作用1维生素D的补充是必要的但不足够同时补充维生素D,可使阿仑膦酸钠获得更好的疗效2单纯补充维生素D不能提高骨密度,1. Mazziotti G, et al. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2009;1(1):27-34.2. 朱汉民,等.中国实用内科杂志, 2012,32（8）増录-9,对于任何需要抗骨松治疗的患者，阿仑膦酸钠均具有A类推荐证据,Mazziotti G, et al. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2009;1(1):27-34.,长期使用GC的风湿病患者，阿仑膦酸钠可显著增加各部位骨密度,Saag KG, et al. N Engl J Med. 1998; 339(5):292-299.,48周、随机、双盲、安慰剂对照研究：477名需要接受相当于至少7.5mg泼尼松治疗至少1年的17-83岁男性和女性患者，随机接受阿仑膦酸钠5mg或10mg或安慰剂治疗48周，主要研究终点为治疗48周后各组间腰椎骨密度自基线的变化百分率,P0.001，与基线比较； P0.001，与安慰剂组比较；*P 0.01，与基线比较； P 0.01，与安慰剂组比较,对长期使用GC治疗的各类人群，阿仑膦酸钠均显著增加其骨密度,注：阿仑膦酸钠两治疗组与安慰剂组和治疗前均有显著性差异,Adachi JD, et al. Arthritis Rheum. 2001; 44(1):202-11.,治疗2年腰椎骨密度自基线的变化率,随机、双盲、安慰剂对照研究：为前述研究的延长研究，560名完成初始48周研究的患者且需继续接受相当于至少7.5mg泼尼松治疗的患者进入该研究，患者仍继续双盲随机接受阿仑膦酸钠或安慰剂治疗1年,阿仑膦酸钠对无长期激素使用史患者同样有效显著增加其骨密度,腰椎骨密度，g/cm2,随机对照研究：将42例RA伴骨质疏松或骨量减少，且无GC服用史的患者随机分为2组，所有患者均服用甲氨蝶呤10mg/周、叶酸5mg/d和钙尔奇D600mg/d，治疗组加用阿仑膦酸钠70mg/w，2组共服用6个月。,许蓓,等. 中国实用医药, 2011, 6(14): 9-11.,无论何时介入，阿仑膦酸钠同样有效,Adachi JD, et al. Arthritis Rheum. 2001; 44(1):202-11.,随机、双盲、安慰剂对照研究：为前述研究的延长研究，560名完成初始48周研究的患者且需继续接受相当于至少7.5mg泼尼松治疗的患者进入该研究，患者仍继续双盲随机接受阿仑膦酸钠或安慰剂治疗1年,治疗2年腰椎骨密度自基线的变化率,注：阿仑膦酸钠两治疗组与安慰剂组和治疗前均有显著性差异,阿仑膦酸钠对骨密度正常的高危人群同样有效,治疗2年腰椎骨密度自基线的变化率,随机、双盲、安慰剂对照研究：为前述研究的延长研究，560名完成初始48周研究的患者且需继续接受相当于至少7.5mg泼尼松治疗的患者进入该研究，患者仍继续双盲随机接受阿仑膦酸钠或安慰剂治疗1年,Adachi JD, et al. Arthritis Rheum. 2001; 44(1):202-11.,注：阿仑膦酸钠两治疗组与安慰剂组和治疗前均有显著性差异,对于长期使用GC治疗的患者，阿仑膦酸钠可显著减少骨质疏松性骨折的发生,随机、双盲、安慰剂对照研究：为前述研究的延长研究，560名完成初始48周研究的患者且需继续接受相当于至少7.5mg泼尼松治疗的患者进入该研究，患者仍继续双盲随机接受阿仑膦酸钠或安慰剂治疗1年,Adachi JD, et al. Arthritis Rheum. 2001; 44(1):202-11.,阿仑膦酸钠与维生素D3的复方制剂福美加疗效较常规治疗更显著,Ralston SH, Binkley N, Boonen S, et al, Rand