CML诊疗指南更新

M003971103,CML诊疗指南更新,CML诊断、分期及预后评估CML疗效评估、监测及治疗推荐TKI不良反应处理异基因干细胞移植在CML治疗的应用干扰素在CML治疗中的应用CML患者的妊娠管理,目 录,CML诊断标准,CML分期,CML的预后评估,通过Sokal预后积分公式评估：Sokal 积分=exp0.0116(年龄-43.4岁)+0.0345(脾脏大小-7.51)+0.188(血小板/7002-0.563)+0.0887(原始细胞-2.1),血小板计数（109L），年龄为岁数，脾大小为肋下厘米数,CML诊断分期及预后评估CML疗效评估、监测及治疗推荐TKI不良反应处理异基因干细胞移植在CML治疗的应用干扰素在CML治疗中的应用CML患者的妊娠管理,目 录,CML-CP治疗反应的定义,*根据国际评分中BCR-ABL/对照基因的比率。,CML治疗反应的监测,首选一线治疗,症状体征：脾大情况血常规生化检查HLA配型骨髓评价原始细胞比例嗜碱细胞比例细胞遗传学分析分子遗传学分析,Ph(-)且BCR/ABL -,Ph(+)或BCR/ABL+,排除CML诊断,伊马替尼400mgQD,成人慢性髓系白血病慢性期,初治CML-CP治疗推荐,排除CML诊断,考虑治疗方案：1.TKI2.干细胞移植3.临床试验4.干扰素为主的方案,定期访视,中国目前暂行的伊马替尼疗效标准,伊马替尼治疗,治疗失败： 3 月：未达到完全血液学反应 6 月：未出现细胞遗传学反应12月：未获得部分细胞遗传学反应18月：未获得完全细胞遗传学反应治疗中任何时期：血液学复发丧失已获得的细胞遗传学反应出现BCR-ABL激酶突变出现Ph染色体以外的其他染色体异常,更换二代TKI，例如尼洛替尼SCT评估临床试验,有效： 3 月：获得完全血液学反应 6 月：至少获得微小细胞遗传学反应12月：至少获得部分细胞遗传学反应18月：至少获得完全细胞遗传学反应,评估依从性评价药物相互作用考虑突变分析,下一阶段访视,继续伊马替尼400mg QD治疗,CML加速期,CML-AP&BC初始治疗推荐,继续应用伊马替尼治疗干细胞移植（如可行）,伊马替尼600mg QD,病情回复至慢性期,干细胞移植（如可行）,临床研究（如可行）,CML急变期,干细胞移植（如可行）无移植条件者继续伊马替尼或化疗,伊马替尼600mg QD,病情回复至慢性期,临床研究（如可行）,二代TKI的选择,尼洛替尼与达沙替尼的选择,综合考虑,参照BCR-ABL激酶突变类型,均可引起QT间期的延长,胰腺炎病史的患者避免使用尼洛替尼,达沙替尼易引起浆膜腔积液、 骨髓抑制，出血及感染事件,T315I,E255V/K,F317L ,Q252H,Y253H,F359C/V,联合用药,二者均耐药,两药标准剂量疗效均不佳，须提高治疗剂量,尼洛替尼有效,达沙替尼有效,有文献报道2代TKI与诱发二次突变相关，选药时亦应考虑,二种TKIs均应避免合并使用CYP3A4诱导剂或抑制剂,达沙替尼使用过程中应避免长期合并使用脂质泵抑制剂及H2受体阻断剂,尼洛替尼为CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6以及UGT1A1的竞争性抑制剂,CML诊断分期及预后评估CML疗效评估、监测及治疗推荐TKI不良反应处理异基因干细胞移植在CML治疗的应用干扰素在CML治疗中的应用CML患者的妊娠管理,目 录,CML慢性期患者伊马替尼血液学不良反应的处理,CML慢性期伊马替尼初始剂量400mg/d,ANC1,000/mm3和/或PLTs50,000/mm3*,ANC1,000/mm3和/或PLTs50,000/mm3*,ANC1,500/mm3或PLTs75,000/mm3,继续停用伊马替尼,继续伊马替尼400mg/d治疗,伊马替尼剂量减少25%-33%（不低于300mg/d）,停用伊马替尼,ANC 1,000/mm3或PLTs 50,000/mm3,*血小板计数30,000/mm3应输注血小板；ANC=中性粒细胞绝对计数；PLTs=血小板计数,2周内,超过2周,3-4级贫血,输注红细胞,超过2周,对于顽固性中性粒细胞减少与血小板减少的患者，可以采用生长因子与伊马替尼联合应用,伊马替尼非血液学不良反应的处理,尼洛替尼血液学不良反应的处理,ANC1,000/mm3和/或PLTs50,000/mm3*,ANC1,000/mm3和/或PLTs50,000/mm3*,继续停用尼洛替尼,恢复原有剂量治疗,尼洛替尼剂量减少至400mg/d,停用尼洛替尼,ANC 1,000/mm3或PLTs 50,000/mm3,*血小板计数30,000/mm3应输注血小板,2周内,超过2周,3-4级贫血,输注红细胞,超过2周,ANC1,500/mm3或PLTs50,000/mm3,对于顽固性中性粒细胞减少与血小板减少的患者，可以采用生长因子与尼洛替尼联合应用,CML诊断分期及预后评估CML疗效评估、监测及治疗推荐TKI不良反应处理异基因干细胞移植在CML治疗的应用干扰素在CML治疗中的应用CML患者的妊娠管理,目 录,异基因造血干细胞移植适应症,新诊断的CML儿童和青年患者慢性期患者，如果Sokal评分高危而移植EBMT风险积分2对于标准的伊马替尼治疗失败的慢性期患者3个月时未达到血液学缓解6个月时未达到任何细胞遗传学反应12个月时未达到部分细胞遗传学缓解18个月时未达到完全细胞遗传学反应或治疗过程的任何时候丧失原来的血液学或细胞遗传学反应在伊马替尼治疗中出现T315I突变的患者对二代TKI治疗反应欠佳、失败或不耐受的所有患者加速期或急变期的患者,移植后的监测,CCyR,RQ-PCR监测，每3个月1次，共2年，随后每6个月1次，维持3年,未缓解或复发,检测BCR-ABL，选择TKI治疗,停用免疫抑制剂,供者淋巴细胞输注（DLI）,干扰素（IFN）治疗,临床试验,停止免疫抑制治疗并监测，可考虑：,化疗或二次移植,SCT,移植后3月起，TKI治疗1年，预防复发,检测结果阳性,CML诊断分期及预后评估CML治疗反应定义、监测及治疗方案TKI不良反应处理异基因干细胞移植在CML治疗的应用干扰素在CML治疗中的应用CML患者的妊娠管理,目 录,干扰素治疗适应症及方案,适应症：TKI耐药、不耐受且不适合SCT的CML-CP患者由于经济原因无法承担TKI治疗的，包括一线选择和TKI治疗后二线选择方案：干扰素- 35106Um-2d-1阿糖胞苷1520mgm-2d-1，每月710天或者羟基脲或高三尖杉酯碱2.5mg/m2/天7-14/月治疗,干扰素治疗监测,干扰素治疗,6个月评价,12个月评价,达到血液学反应,未达血液学反应，或血液学复发或不能耐受,原方案治疗,换用TKI或allo-HSCT（如可行）,达到CCyR,达到PCyR,原方案治疗原方案，3年后可考虑停药,原方案治疗，6个月评价一次,达到CCyR ，或换用TKI,未达到PCyR,细胞遗传学复发,CML诊断分期及预后评估CML治疗反应定义、监测及治疗方案TKI不良反应处理异基因干细胞移植在CML治疗的应用干扰素在CML治疗中的应用CML患者的妊娠管理,目 录,妊娠期间确诊CML的患者,妊娠期间确诊CML,加速期/急变期,慢性期,终止妊娠，立即开始TKI和/或化疗,WBC100109/L和/或PLT500109/L,避免应用TKI、羟基脲和白消安等具有致畸可能的药物,WBC100109/L并且PLT500109/ L,可不予治疗,白细胞分离术,白细胞分离术控制血小板计数不满意,阿司匹林或低分子肝素抗凝,上述方法不耐受或疗效不佳,妊娠后6个月内加用干扰素,CML患者妊娠管理,女性患者在伊马替尼治疗期间应避孕并避免哺乳意外妊娠患者应立即中断服用伊马替尼，严密监测母亲疾病状况，必要时采取白细胞分离术（适用于妊娠全程）和/或干扰素（妊娠3个月后）等治疗，直至分娩。生产后，避免哺乳，尽早重新开始服用伊马替尼孕3个月以上者继续服用伊马替尼并继续妊娠，同时严密监测胎儿发育情况，一旦发现可识别的显著异常则终止妊娠男性患者对于有生育意向的男性患者，可在开始TKI治疗前冻存精子计划妊娠前，男女双方应首先除外影响受孕的男科或妇科疾病男性患者使配偶受孕，可无需停药。,感谢以下参与讨论专家,中国医学科学院血液病研究所（王建祥,韩明哲），上海交通大学附属瑞金医院（沈志祥），北京大学人民医院血液病研究所（黄晓军，陈珊珊），四川大学华西医院（刘霆），第二军医大学附属长海医院（王健民），哈尔滨血液病研究所（马军），浙江大学医学院附属第一医院（金洁，黄河），苏州大学附属第一医院血研所（吴德沛），福建医科大学附属协和医院（胡建达），华中科技大学同济医学院附属协和医院（邹萍），中国医学科学院北京协和医院（沈悌，赵永强），河南省肿瘤医院（宋永平），贵州医学院附属医院（王季石），上海交通大学医学院附属第一人民医院（王椿），安徽省立医院（孙自敏），江苏省人民医院（李建勇），,上海交通大学医学院附属仁济医院（陈芳源），重庆新桥医院（陈幸华），山西医