药效学1399

1,受体理论与药物效应动力学,研究药物的药理作用研究药物的作用机制,周四桂广东药学院 药理系,2,药物的基本作用,3,药物作用: 药物对机体组织发挥的原发作用(动因),药理效应：药物原发作用引起机体组织器官的功能、代谢等改变,4,药物效应的基本类型,机体生理、生化功能的改变,减弱,抑制,兴奋,增强,兴奋药,抑制药,尼可刹米肾上腺素,苯二氮卓类氯丙嗪,5,6,药物作用的方式,局部作用：无需药物吸收而在用药部位发挥的直接作用，如局麻药注射于神经末梢或神经干周围，阻断神经冲动的传导全身作用（吸收作用）：药物通过吸收或注射直接进入血管，经血液循环而分布到机体有关部位发挥的作用。大多数药物为此类，如降压药,7,药物作用的选择性,指药物引起机体产生效应的范围的 专一或广泛程度,8,阿托品 MR,Glands 腺体Eye 眼Smooth muscle平滑肌 Heart 心脏Blood vessel 血管CNS 中枢神经系统,选择性 (Selectivity),(Atropine),Block,9,药物作用的两重性,副作用 毒性反应 过敏反应继发性反应后遗效应 致畸作用,对因治疗 对症治疗,10,不良反应,1.副作用 side effect 治疗量与治疗目的无关原因：效应选择性低一般不严重可预知、难避免,12,2. 毒性反应用药剂量过大或用药时间过长 引起的不良反应,急性毒性 ：服用剂量过大，立即发生慢性毒性 ：长期用药，逐渐发生,一般较严重（甚至危害生命）可预知、谨慎用药可避免,13,3. 过敏反应,仅见于少数过敏体质病人，与剂量无关，很小量即可引起,致敏原：药物/代谢物/杂质,与体质有关 (过敏体质)严重程度差异大难预知,14,15,4. 继发性反应 药物治疗作用引起的不良后果， 又称治疗矛盾，如二重感染 如林可霉素可破坏菌群之间的相互制约，使敏感菌群被抑制，难辨梭状芽孢杆菌得以迅速繁殖并产生毒素而致病(艰难梭菌伪膜性肠炎),16,苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦、乏力,5. 后遗效应停药后血药浓度虽已降至最低有效浓度以下，但仍然残存的生物效应,6.“三致”特殊毒性致突变 mutagenesis 遗传物质(DNA/染色体)异常致畸 teratogenesis 干扰胚胎发育 机能或结构异常致癌 carcinogenesis 正常细胞癌细胞,18,药物作用机制 的受体理论,19,内源性配体,受体,功能蛋白质, 细胞膜或细胞内介导细胞信号转导可识别微量化学物质,Receptor,药物,20,神经递质与受体,Loewis Experiment,The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1936,Henry Dale1875 - 1968,Otto Loewi1873 - 1961,21,(subunit),受体可由一个或数个亚单位组成，形成分子上的特殊立体构型 与配体结合的特定结合部位称为受点,5subunits: 2+ +,receptor site,22,受体特征,特异性：一种特定的受体只与其特定的配体结合，产生特定的生理效应高亲和力饱和性：受体数目有限，当配体足够时，出现饱和现象可逆性：绝大部分情况下，配体与受体的结合是可逆的，可被其他特异性配体置换,23,5. 亚细胞或分子特征：同类受体不同亚型的分子量，分子特征，功能各有不同6. 受体结合试验与药理活性的相关性：受体与药物结合的强度与产生生物效应的药效强度相关,24,受体的分类 (根据受体蛋白结构、信息转导过程等特点分类),1. 配体门控离子通道型受体（离子通道型受体）2. G 蛋白耦联受体 3. 激酶偶联受体4. 核激素受体,25,配体门控离子通道型受体（离子通道型受体）N-胆碱受体、谷氨酸受体等,26,4-5个亚单位（肽链）组成,受体活化 离子通道开放 膜去极化或超极化,27,28,2. G-蛋白偶联受体 最多，其作用需G-蛋白参与 M-胆碱受体、肾上腺素受体、多巴胺受体等,29,肽链，7个-螺旋反复穿过细胞膜氨基酸组成不同导致配体特异性,30,G蛋白循环,G蛋白自身的活化和非活化作为一种分子开关，将膜外的信号转换为膜内的信号并进一步放大信号,31,3. 激酶偶联受体 细胞外段，与配体结合区 中间段，穿透细胞膜 细胞内段，酪氨酸激酶,胰岛素受体、表皮生长因子受体、血小板生长因子受体等,32,配体与细胞外段结合 构型改变酪氨酸激酶活化 残基磷酸化 激活细胞内蛋白激酶 DNA、RNA合成加速 蛋白合成加速产生生物学效应,33,4. 核激素受体,甾体激素受体、甲状腺素受体等,34,Intracellular Mechanism: Steroid,Effect,35,受体的调节,受体脱敏(向下调节)：长期用激动药后,可使受体向下调节，组织或细胞对激动药的敏感性下降，疗效逐渐下降受体增敏(向上调节)：长期用拮抗药后，可使受体向上调节，受体反应性增高如长期使用-受体阻断药普萘洛尔，突然停药可致“反跳”现象，由于-受体敏感性增高所致,36,细胞内信号转导,受体与相应配体结合后，必需通过细胞内第二信使传递信息，将获得的信息增强、分化、整合并传递给效应机制，才能发挥生理功能或药理效应已知第二信使有：cAMP、cGMP、肌醇磷酯、钙离子等,37,细胞内信号转导,38,Fig.1 Receptors and their signal transduction pathway during the cell biological responses. Extracellular signals, or first messengers, produce biological responses in a cell through a series of intracellular events. Many of them activate their second (and third) messengers pathways resulting in the different enzymes activations. Cell nuclear hormone receptor regulates the expression of genes to produce their effects (also see figure 2-9).,39,受体占领学说,药理效应的大小与药物占领的受体数量成正比,40,备用受体学说,药物产生最大效应不一定占领全部受体药物具备两种特性：亲和力：与受体结合的能力,内在活性 (Intrinsic activity, ) 激活受体的能力,41,作用于受体的药物分类,完全激动剂,部分激动剂,竞争性拮抗剂 非竞争性拮抗剂,激动剂,拮抗剂,反向激动剂,激动剂,激动剂：既有亲和力又有内在活性的药物，它们 能与受体结合并激动受体而产生最大效应 根据内在活性(值)将药物分为： 完全激动剂：有较强的亲和力和较强的内在活性(=1) 部分激动剂：有较强的亲和力和较弱的内在活性(01) 反向激动剂：有较强的亲和力和负性的内在活性 产生与激动剂作用相反生物效应的配体 (0),43,部分激动剂单独使用时：有弱的效应与激动剂合用：激动剂低浓度时：协同作用激动剂高浓度时：拮抗作用,44,苯二氮卓类受体配基与受体结合可能产生三种效应: 激动剂(地西泮)可减少焦虑(抑制), 拮抗剂不产生生物学效应, 反向激动剂(乙基b-咔啉3羧酸盐)可诱发焦虑、惊厥(兴奋)。,45,拮抗剂,拮抗剂：有较强的亲和力，而无内在活性(=0) 依据拮抗剂与受体之间的结合是否可逆及不可逆分为： 竞争性拮抗剂 非竞争性拮抗剂,46,降低其亲和力，而不改变内在活性 增加激动药剂量后量效曲线平行右移,竞争性拮抗剂,与激动剂竞争同一受体，可逆性结合,47,Agonist + antagonist,Increased agonist+antagonist,竞争性拮抗剂,48,激动剂递增剂量的竞争性拮抗剂的量效曲线,49,非竞争性拮抗剂与受体结合是不可逆的，一般为难逆性的共价键结合或引起受体构型的改变，从而使激动剂难于竞争,50,Agonist + antagonist,Increased agonist+antagonist,51,不同浓度的非竞争性拮抗剂B存在时，激动剂量效曲线,作用于受体的药物分类,53,54,药物的量效关系,量反应指药理效应可用数或量分级表示其作用强度的称为量反应。如心率、血压。,质反应指药理效应只能用阳性或阴性（全或无）表示其作用的称为质反应。如死亡、睡眠等。,55,量效曲线（Dose response curve）,56,剂量达阈值方产生效应,在一定剂量范围内，效应与剂量成正比,增加剂量，可产生最大效应 达最大效应后增加剂量不再增强效应,变异性(variability),最大效应(maximum effect),药物浓度,效应强度,57,效能与效价,效能药物产生的最大效应。它是药物内在活性的反映效能往往是选择药物的依据,效价药物产生一定效应所需的剂量或浓度。其数值越小则强度越大引起等效反应（常用50%效应量）的相对剂量或浓度与产生相等效应时药物剂量成反比它往往是使用剂量的依据,58,各种利尿药的效价强度和最大效应比较,环戊噻嗪,氢氯噻嗪,呋噻米,氯噻嗪,哪种药物效能最强？哪种药物效价强度最大？,？,59,ED50,半数有效量（median effective dose, ED50）： 能引起50%实验动物出现阳性反应的剂量。若以浓度表示，则为半数有效浓度（EC50）,60,效应强度,50%,0,61,LD50,半数致死量（ median lethal dose, LD50）：引起半数动物死亡的剂量LD50是反映药物急性毒性大小的指标，数值越大，毒性越小；反之，越大,62,药物治疗指数与安全性,63,治疗指数 (Therapeutic Index) 表示药物安全性,64,65,药物安全性评价,安全范围是ED95与LD5之间的距离。距离越大越安全,66,安全范围与ED，LD间的关系,67,影响药物作用的因素,68,药物方面的影响因素,药物剂型、剂量给药途径反复用药： 1. 耐受性 2. 抗药性 3. 药物依赖性(躯体依赖性、精神依赖性),69,耐受性：连续用药过程中，有的药物的药效会逐 渐减弱，需加大剂量才能显效。抗药性：在化学治疗中，病原体或肿瘤细胞对药物的敏感性降低。主要是由于病原体通过基因突变产生。,