糖尿病版更新版2016

,糖尿病（Diabetes Mellitus),学时数：3学时,1掌握糖尿病的临床表现和常见的并发症,糖尿病的诊断、鉴别诊断及治疗原则。2掌握口服降糖药和胰岛素的使用。3. 掌握糖尿病酮症酸中毒、高渗高血糖综合征诊断依据和治疗原则。4熟悉糖尿病的病因、发病机制。5了解糖尿病的分类。6了解长期良好控制糖尿病的重要意义,讲授目的和要求,讲授主要内容,概述病因和发病机制临床表现实验室检查诊断标准鉴别诊断治疗,概 述,糖尿病（diabetes Mellitus)是一组由多病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，是由于胰岛素分泌缺陷和（或）作用缺陷所引起。长期碳水化合物以及蛋白质、脂肪代谢紊乱可引起多系统损害，导致眼、肾、神经、心脏、血管等组织器官慢性进行性病变，引起功能减退及衰竭。病情严重或应激时可发生急性严重代谢紊乱，如酮症酸中毒，高渗高血糖综合征。使患者生活质量降低，寿命缩短，病死率增高，因此，应积极防治。,发病情况糖尿病是常见病、多发病，是严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题。目前在世界范围内，糖尿病的患病率、发病率和糖尿病患者数量急剧上升，据国际糖尿病联盟（IDF）统计：2011年全世界糖尿病患者人数已达3.66亿，较2010年的2.85亿增加近30%。近30年来，随着我国经济的高速发展、人口老龄化、生活方式西方化，肥胖率上升，我国糖尿病患病率呈快速增长趋势。,目前我国成年人糖尿病患病率达9.7%，而糖尿病前期的比例更高达15.5%，居世界第一位。更为严重的是我国约有60%的糖尿病患者未被诊断，而已接受治疗者，控制状况也不理想。低龄化。儿童和青少年2型糖尿病患病率显著增加，是超重儿童的关键健康问题。糖尿病已成为发达国家中继心血管病和肿瘤之后的第三大非传染性疾病。1995年卫生部制定国家糖尿病防治纲要。2003年11月启动中国糖尿病防治指南的推广工作。,目前，国际上通用1999年WHO糖尿病专家委员会提出的分类标准，将糖尿病分为四大类型，即1型糖尿病，2型糖尿病，妊娠期糖尿病，特殊类型糖尿病。,糖尿病分类,糖尿病病因学分类（1999年，WHO建议）一、1型糖尿病（B细胞破坏，胰岛素绝对不足） 1.免疫介导性（急性型、缓发型） 2.特发性,证据：, HLA基因DQA，DQB、DR位点的某些等位基因频率增高或减少出现。 体液中存在针对胰岛细胞的抗体。如谷氨酸脱羧酶自身抗体（GAD 65），酪氨酸磷 酸酶样蛋白抗体（IA2，IA2B），胰岛细胞自身抗体（ICAS）和胰岛素自身抗体(LAA)； 伴随其他自身免疫病如Graves病，桥本甲状腺炎，和Addison病。此类糖尿病细胞破坏程度和速度在不同个体差异较大。,特点：青少年起病急，三多一少症状明显，有DKA倾向。且往往成为首发症状，化验检查可见B细胞胰岛素分泌不足的证据。成人发病缓慢，症状隐匿，或有轻度高血糖，在感染或其他应激情况下，迅速恶化，发展为严重高血糖，甚至发生DKA。部分患者病情进展相对缓慢，可保留残存的B细胞功能，足以在多年内不发生DKA，易误诊为2型糖尿病。此类病人也称为“成人隐匿型自身免疫糖尿病”（LADA）。上述患者在病程中胰岛功能逐渐减退，最终需应用胰岛素治疗，以控制代谢紊乱，维持生命。血浆C-肽明显下降，消瘦。,B.特发型1型糖尿病：一种特殊类型（特殊人种，如美国黑人和南亚印度人）。特点：通常急性起病，细胞功能明显减退甚至衰竭，临床上表现糖尿病酮症或酸中毒，但病程中细胞功能可以好转，以至于一段时期无需继续胰岛素治疗，且始终无免疫学证据。各种胰岛细胞抗体阴性。,二、2型糖尿病,为一组异质性疾病，占糖尿病发病人数的9095%。特点：可发生在任何年龄，多见于成年人，常在40岁之后起病，半数以上无任何症状，发病缓慢，症状轻，常有家族史。很少出现DKA，但在应急、严重感染、中断治疗等诱因下也可发生。临床上常与肥胖症、血脂异常、高血压等疾病同时或先后发生。常以慢性并发症为首发症状就诊，或仅于健康查体时发现。 有些早期患者进食后胰岛素分泌高峰延迟，餐后3-5小时血浆胰岛素水平不适当升高，引起反应性低血糖。,三 其他特殊类型糖尿病 1. 细胞功能的基因缺陷 （1）青年人中的成年发病型糖尿病(MODY) （2）线粒体基因突变糖尿病 2. 胰岛素作用的基因缺陷（基因异常） 3. 胰腺外分泌疾病 4. 内分泌疾病 5. 药物或化学品所致糖尿病 6. 感染 7. 不常见的免疫介导糖尿病 抗胰岛素受体抗体 8. 其他 可能与糖尿病相关的遗传性综合征,MODY 1 肝细胞核因子（HNF)4基因突变MODY 2 葡萄糖激酶基因突变MODY 3 HNF-1基因突变MODY 4 胰岛素增强子因子1基因突变MODY 5 HNF-1 基因突变 MODY的特点： （1）常染色体显性遗传，有三代或以上家族史 （2）起病早，起病年龄200g/min,即尿白蛋白排出量300mg/24h,尿蛋白总量0.5g/24h,肾小球滤过率下降，浮肿和高血压 期 尿毒症,2.糖尿病性视网膜病变 期 微血管瘤，小出血点 期 微血管瘤，出血并有硬性渗出 期 出现棉絮状软性渗出 期 新生血管形成，玻璃体出血 期 纤维血管增殖，玻璃体机化 期 牵拉性视网膜脱离，失明3.其他 糖尿病性心肌病,单纯型 I期,微血管瘤,出血增多黄白色硬性渗出,单纯型 期,单纯型 期,黄白色棉絮样软性渗出,增殖型 、期,新生血管玻璃体出血纤維增殖黃斑水肿,增殖型 、期,新生血管纤维增殖視网膜脫离,（三）糖尿病神经病变 (1) 周围神经病变 感觉神经 运动神经 (2) 自主神经病变 胃肠 （胃轻瘫、腹泻、便秘） 心血管（休息时心动过速、严重时猝死） 泌尿生殖（尿失禁、尿潴留） 排汗异常（多汗、无汗、少汗）,（四）其他病变 白内障、黄斑病、青光眼、屈光改变、虹膜睫状体病变等，牙周病，皮肤病变，癌症患病率上升，抑郁、焦虑、认知功能损害（五）糖尿病足 指与下肢远端神经异常和不同程度周围血管病变相关的足部溃疡、感染和（或）深层组织破坏。,糖尿病足,足溃疡逐渐加重，重者截肢,实验室检查,一、尿糖测定二、血葡萄糖（血糖）测定三、葡萄糖耐量试验四、糖化血红蛋白A1c和糖化血浆白蛋白测定五、血浆胰岛素和C肽测定六、其他 血脂 蛋白尿、尿白蛋白、BUN 、Cr 酮症酸中毒：血气分析、电解质、尿酮 高渗性昏迷：血渗透压,一、尿糖测定,二、血葡萄糖（血糖）测定 血糖升高是诊断糖尿病的主要依据 血糖是反应糖尿病病情和控制情况的主要指标,三、葡萄糖耐量试验(OGTT和IVGTT) OGTT 75g无水葡萄糖溶于250300ml水中，5分钟内饮完，2小时后再测血糖 儿童1.75g/kg,总量不超过75g,四、糖化血红蛋白A1(GHbA1)和糖化血浆 白蛋白测定 GHbA1c 3%6% 8-12周平均血糖值 GHbA1 8%10% 果糖胺 1.72.8mmol/L 2-3周平均血糖值,血糖达标,糖尿病的晴雨表糖化血红蛋白 建议每3个月测一次糖化血红蛋白 糖化血红蛋白达标值 6.5%,降低糖化血红蛋白将大大降低糖尿病并发症的风险,UKPDS,五、血浆胰岛素和C肽测定 胰岛素 空腹 520mu/L 3060 分钟达高峰，为基础的510倍，34小时恢复到基础水平 C肽 空腹0.4nmol/L 高峰达基础的56倍,诊断标准,1. 空腹血浆葡萄糖(FPG)的分类 正常 3.9-6.0 mmol/l (108mg/dl) 空腹血糖过高（IFG）6.16.9mmol/l (110125 mg/dl) 糖尿病7.0 mmol/l(126mg/dl) (需另一天再次证实),2. OGTT中2小时血浆葡萄糖(2hPG)的分类 正常 7.7mmol/l 糖耐量减低 7.811.0 mmol/l (140199mg/dl) 糖尿病 11.1mmol/l (200mg/dl),3. 糖尿病的诊断标准 症状+随机血糖11.1mmol/l(200mg/dl) 或FPG7.0mmol/l(126mg/dl) 或OGTT中 2HPG11.1mmol/l(200mg/dl) 症状不典型者，需另一天再次证实,静脉血浆血糖浓度 mmol/L (mg/dl)糖尿病 空腹 7.0（126） 和/或 服糖后2小时 11.1（200）糖耐量减低（IGT） 空腹（如有检测） 7.0(126) 服糖后2小时 7.8(140)11.1(200)空腹血糖受损(IFG) 空腹 6.1(110)7.0(126) 服糖后2小时（如有检测） 7.8(140),糖尿病及其他类型高血糖的诊断标准,鉴别诊断,（一）其他原因所致的尿糖阳性（二）继发性糖尿病（三）1型与2型糖尿病的鉴别,（一） 其他原因所致的尿糖阳性 1.肾性糖尿 2.肠道吸收过快 甲亢、胃空肠吻合术后 3.假阳性,（二）继发性糖尿病 1 胰源性糖尿病 2 肝源性糖尿病 3 内分泌疾病 4 应激和急性疾病时 5 药物,1型 2型 起病年龄及峰值 40岁，6065岁 起病方式 急 缓慢而隐匿 起病时体重 正常或消瘦 超重或肥胖 “三多一少”症群 典型 不典型，或无症状 急性并发症 酮症倾向大 酮症倾向小 慢性并发症 心血管 较少 70%,主要死因 肾病 30%45%，主要死因 5%10% 脑血管 较少 较多 胰岛素及C肽释放试验 低下或缺乏 峰值延迟或不足 胰岛素治疗及反应 依赖，敏感 不依赖，抵抗,（三）1型与2型糖尿病的鉴别,治 疗,治疗目标 消除症状、血糖正常或接近正常、防止或延缓并发症、维持良好健康状况和劳动（学习）能力、保障儿童生长发育、延长寿命、降低病死率、提高生活质量。 治疗原则 早期治疗、长期治疗、积极理性、综合治疗、全面达标、治疗措施个体化。 综合管理五个要点：糖尿病教育、医学营养治疗、运动治疗、血糖监测。药物治疗。,一、糖尿病教育 对象：包括糖尿病人、家属、医疗保健人员 内容：糖尿病知识、糖尿病的危害、自我监测,二、饮食治疗 1型 合适的总热量、食物成分、规则的餐饮安排基础上，配合胰岛素治疗，控制高血糖、防止低血糖 2型 肥胖或超重患者，饮食治疗有利于减轻体重，改善高血糖、脂代谢紊乱和高血压，减少降糖药物剂量,（一） 制订总热量 理想体重(kg)=身高(cm)-105 休息时 2530kcal/(kgd) 轻体力劳动 3035 kcal/(kgd) 中度体力劳动 3540kcal/(kgd) 重体力劳动 40kcal/(kgd)以上,（二）蛋白质 不超过总热量的15%，至少1/3来自动物蛋白质 成人 0.81.2g/(kgd) 儿童、孕妇、乳母、营养不良、伴消耗性疾病者 1.52g/(kgd) 伴糖尿病肾病肾功能正常者 0.8g/(kgd) 血BUN升高者 0.6g/(kgd),（三）碳水化合物 约占总热量的50%60%,（四）脂肪 约占总热量的30%，0.61.0g/(kgd) 饱和脂肪、多价不饱和脂肪与单价 不饱和脂肪三者的比例为1：1：1,（五）其他 纤维素、微量元素、食盐 10mmol/L,HbA1c9.9% 每年发生率5%10% 处理 寻找诱因（应激、饮食、药物服用方法） 加用双胍类、-糖苷酶抑制剂、改用或加用 胰岛素,磺脲类药物的失效,协和内分泌和代谢学.科学出版社.1999.,96,治疗应从小剂量开始 第二代药物常餐前服用，一般餐前半小时服用用药频率：第二代一般qd-tid格列美脲 qd最大量第二代除达美康外均为 6片/日格列美脲不超过 6mg/日肾功能较差者使用格列喹酮较安全 对年老、体弱慎用格列苯脲，以免发生低血糖消渴丸的主要成分是格列苯脲,磺脲类药物使用原则,97,副作用 低血糖 消化道 恶心、呕吐、黄疸、ALT升高 血液系统 溶贫、再障、WBC减少 过敏 药物相互作用 水杨酸、磺胺、受体阻滞剂等增加降糖效应 DHCT、速尿、糖皮质激素等减弱降糖效应,2 .格列奈类：非磺脲类促胰岛素分泌剂。 也作用于胰岛B细胞膜上的KATP，但结合位点与磺脲类不同。模拟生理性胰岛素分泌，主要用于控制餐后高血糖。 种类: （1）瑞格列奈 （2）那格列奈,我国上市的有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈本类药物主要通过刺激胰岛素的早期分泌而降低餐后血糖，具有吸收快、起效快和作用时间短的特点需在餐前即刻服用，可单独使用或与其他降糖药联合应用（磺脲类除外）,格列奈类的概述,100,与SUR1的结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影响胰岛素直接分泌快速刺激胰岛素分泌，尤早期相胰岛素分泌，更好的模拟生理性胰岛素分泌，有利于控制餐后高血糖，在就餐时服用即可，不必在餐前半小时服用，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小口服后迅速吸收，15min起效，4550分钟达峰值，半衰期1小时左右，34小时后作用基本消失不影响心脏缺血预适应对功能受损的胰岛细胞可能起到保护作用,格列奈类的作用机制和特点,Joslins Diabetes Mellitus.2007.,101,瑞格列奈药代动力学特点,102,快进快出的特点可以恢复早相胰岛素分泌有效的降低了血糖波动低血糖更少发生,达峰时间为1小时，半衰期为1.5小时口服绝对生物利用度: 72%蛋白结合率： 97-99%排泄：83%尿液排泄，10%粪便排泄； 6-16%以原形从尿液排泄餐后服用：Cmax降低，Tmax延迟口服15分钟即起效。食物影响吸收（特别是脂肪餐），餐后服药影响疗效，故应该三餐前15分钟服药。超过30分钟服用易引起低血糖与瑞格列奈比较既降低餐后血糖，也降低空腹血糖。起效更快，但不引起长时间的胰岛素释放,那格列奈的药代动力学特点,103,格列奈类药物的常见不良反应是低血糖，但低血糖的风险和程度较磺脲类药物轻常见不良反应还有体重增加,格列奈类药物不良反应,104,二、 双胍类 一线用药、基础用药 作用机制：促进葡萄糖的摄取和利用 抑制肝糖异生及糖原分解 改善胰岛素敏感性 优点：不增加体重、改善血脂谱 种类：二甲双胍、苯乙双胍(基本不用),双胍类药物作用机制,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994.,106,目前临床上使用的双胍类药物有苯乙双胍和二甲双胍，以二甲双胍为主许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中推荐二甲双胍作为2型糖尿病患者控制高血糖的一线用药和联合用药中的基础用药双胍类药物在降低高血糖的同时不增加胰岛素分泌，可作为肥胖的2型糖尿病的首选药物磺脲类药物疗效不够满意时，可加用双胍类药物，以增强降血糖效果胰岛素治疗的糖尿病患者，包括1型糖尿病，可减少胰岛素剂量,双胍类的适应症,协和内分泌和代谢学.科学出版社.1999.,107,降糖作用明显，存在剂量效应关系最小有效剂量0.5g，最佳剂量2.0g，国外有最大剂量每日3g的报道即降低空腹血糖，也降低餐后高血糖，但对正常人空腹血糖无影响。疗效呈剂量依赖性治疗剂量内二甲双胍诱发乳酸性酸较少，为其它双胍类的1/50不增加体重具有调脂、抗凝作用可全面干预心血管危险因素（降低血糖、改善血脂、控制体重、降低血压、改善内皮功能及预防或延缓动脉粥样硬化进展）在使用胰岛素的同时就服用二甲双胍，有可能降低大血管事件危险；联合用药的基础药物之一,二甲双胍的使用特点,现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.,108,禁忌证： DKA、急性感染、心力衰竭、肝肾功能不全、缺氧、孕妇、乳母、儿童、老年人慎用,消化道反应金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒（罕见）可发于老年人缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意服用苯乙双胍的患者相对多见长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在维生素 B12吸收不良，出现营养不良性贫血,双胍类药物不良反应,Joslins Diabetes Mellitus.2007.,110,三、 -葡萄糖苷酶抑制剂作用机制：抑制 -葡萄糖苷酶，延缓碳水化合物的吸收，降低餐后高血糖 种类：阿卡波糖 伏格列波糖,-糖苷酶抑制剂的作用机理,112,寡糖或双糖,多糖,单糖,种类阿卡波糖（拜糖苹）、伏格列波糖（倍欣）、米格列醇（维奥）特点以降低餐后血糖为主，很少吸收入血，单独应用不引起低血糖，不增加体重。餐前即刻服用或随第一口主食同服应用：基础血糖正常，只有餐后血糖高者首选用二甲双胍或中、长效胰岛素，胰岛素类似物后基础血糖已达标，餐后血糖尚未达标者可联用1型糖尿病人糖苷酶抑制剂要与胰岛素联合应用，不能单独使用,-糖苷酶抑制剂的概述,113,药代动力学达峰时间：1-1.5小时半衰期：2.7 -9.6小时片剂量：阿卡波糖：50mg伏格列波糖：0.2mg,-糖苷酶抑制剂的药代动力学,114,2型糖尿病餐后高血糖：空腹血糖在6.1-7.8mmol/L、餐后血糖升高为主的糖尿病患者，是单独使用的最佳适应证 IGT治疗：循证医学证明阿卡波糖治疗糖耐量低减（IGT）患者，可延缓或减少2型糖尿病的发生。国家药物监督管理局已批准阿卡波糖用于治疗IGT的餐后高血糖与其它口服降糖药或胰岛素合用：治疗空腹、餐后血糖均升高的患者,-糖苷酶抑制剂适应症,115,适用以碳水化合物为主的饮食(50%)，对于蛋白质为主的饮食，效果欠佳进餐开始时与饭嚼碎同服，不进食不服药从小剂量开始，逐步增加，以减少胃肠道反应单用不引起低血糖，与磺脲类、胰岛素合用时发生低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效,-糖苷酶抑制剂使用注意,116,有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括炎症、溃疡、消化不良、疝等）肝、肾功能损害者慎用妊娠期和哺乳期对此药呈过敏反应者18岁以下糖尿病患者慎用严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用,-糖苷酶抑制剂的禁忌症,现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.,117,高选择性激活PPAR(peroxisome proliferator activated receptor, 过氧化物酶增殖体激活受体 )增加肌肉胰岛素介导的葡萄糖摄取增强皮下脂肪组织的脂肪合成，而对内脏脂肪组织的合成不起作用增加外周组织对胰岛素的敏感性增加肝脏的胰岛素敏感性,四、噻唑烷二酮类的作用机制,Joslins Diabetes Mellitus.2007.,118,种类：罗格列酮（文迪雅） 吡格列酮（艾丁）适应证: 单独或联合其他口服降糖药治疗2型糖尿病, 尤其胰岛素抵抗明显者,噻唑烷二酮类的的代谢与排泄,120,特点：可饭后半小时至1小时口服，食物对其影响不大。起效慢，一到两周起效，一月后达到最大疗效。 主要用于其它降糖药物疗效不佳，特别是有胰岛素抵抗的糖尿病患者。 有水钠潴留作用，可服用小量利尿剂减少水肿，但心功能不全者慎用。 绝经期后女性要评价其基本状况，以避免骨质疏松风险。剂量：1545mg，每天1-2次 ，处方时应与磺脲类药物或胰岛素合用。吡格列酮在调脂方面比罗格列酮更具优势,噻唑烷二酮类的应用,Rosiglitazone package insert.,121,与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖 部分患者的体重增加 可加重水钠瀦留-颜面和下肢浮肿 可增加心脏负荷心功能不全患者禁忌使用 可引起、肝功能异常、贫血和红细胞减少,噻唑烷二酮类药物的不良反应,Joslins Diabetes Mellitus.2007.,122,治疗时需监测肝功能,罗格列酮存在潜在的不良缺血性心血管事件,Steven E,et al.N Engl J Med 2007;356:1-15..,123,罗格列酮因心血管风险问题：欧洲退市，美国则严格限定其使用范围中国国家食品药品监督管理局和卫生部发文，要求加强罗格列酮及其复方制剂的使用管理：对于未使用过该药的糖尿病患者，只有在无法使用其他降糖药，或使用其他降糖药无法控制血糖的情况下，才可考虑使用该药。正在使用该药的患者，应评估其心血管疾病风险，在权衡用药利弊后，方可继续用药,不宜用于： 1型糖尿病、孕妇、哺乳期妇女、儿童、 心力衰竭、肝功能不良、严重骨质疏松和骨折病史的患者，现有或既往有膀胱癌病史的患者、存在不明原因肉眼血尿的患者。副作用： 水肿、肝功能不良、体重增加,五、DPP-4抑制剂是新型降糖药物,125,DPP-4：可裂解GLP-1，导致GLP-1迅速水解,GLP-1,DPP-4,GLP-1无活性产物,DPP-4抑制剂,GLP-1受体激动剂和DPP-抑制剂新开发出两类基于肠促胰素的降糖药物用于临床。1.GLP-1受体激动剂：通过激动GLP-1受体而发挥降糖作用。均需皮下注射。有显著降低体重作用。国内上市：艾塞那肽、利拉鲁肽适应症：单独或与其他降糖药合用治疗2型糖尿病，尤其肥胖、胰岛素抵抗患者。禁忌症：有胰腺炎病史者禁用。艾塞那肽禁用于GFR 30ml/min的患者，利拉鲁肽不用于既往有甲状腺髓样癌史或家族史患者。不良反应：常见胃肠道不良反应，如恶心、呕吐。,2. DPP-抑制剂：抑制DPP-活性，减少GLP-1的失活，提高内源性GLP-1水平。不增加体重，单独应用不发生低血糖。适应症：单药使用，或与二甲双胍联合治疗2型糖尿病。禁忌症：禁用于孕妇、儿童和对DPP-抑制剂有超敏反应的患者。不推荐用于重度肝肾功能不全、1型糖尿病、DKA患者的治疗。不良反应：头痛、超敏反应、肝酶升高、胰腺炎、上呼吸道感染，多可耐受。临床应用：西格列汀100mgqd，沙格列汀5mgqd，维格列汀50mg，每日1-2次,单独使用DPP-4抑制剂不增加低血糖发生的风险，也不增加体重在有肾功能不全的患者中使用时，应注意按照药物说明书来减少药物剂量,DPP-4抑制剂使用注意,128,六、胰岛素治疗,（一）适应证1. 1型糖尿病2. 急性并发症、严重慢性并发症3. 手术、妊娠和分娩4. 新发且与1型糖尿病鉴别困难的消瘦糖尿病患者5. 新诊断的2型糖尿病伴有明显高血糖，或无明显 诱因出现体重显著下降者6.2型糖尿病B细胞功能明显减退者 7.胰腺切除或重症胰腺炎所致的继发性糖尿病,胰岛素的问世,130,胰岛素发现的先驱1889年德国医学家Oskar Minkowski和Josef von Mering发现切除胰腺的狗出现糖尿病，从而最早提出胰腺和糖尿病发病有关,胰岛素的发现班廷、贝斯特和史上首次接受胰岛素注射的糖尿病狗,商业化胰岛素问世带给糖尿病人尤其是1型糖尿病希望的曙光,诺贝尔奖授予胰岛素的发现者,胰岛素大事记药用胰岛素的发展史,131,胰岛素来源,132,胰岛是分散在胰腺腺泡之间的细胞团人体胰腺中约有数十万到一百多万个胰岛A细胞（细胞）占胰岛细胞总数的20%，分泌胰高血糖素；B细胞（细胞）约占胰岛细胞总数的75%，分泌胰岛素;D细胞数量较少3%，分泌生长抑素，少量胃泌素；F细胞只占不到2%，分泌胰多肽。,胰岛素的合成与分泌,133,细胞最初生成胰岛素原，后经分泌小泡运送到细胞膜，由胞吐作用经细胞膜释放入血，释放过程中脱去一段C肽，形成A、B链结构的胰岛素A链：21个氨基酸组成B链：30个氨基酸组成血液中内生胰岛素和C肽的比例是对等的,胰岛素的作用,134,胰岛素在靶组织能量代谢中的作用,Adapted from 史轶蘩协和内分泌与代谢学1999年版.,135,胰岛素和胰岛素类似物的分类：据来源和化学结构不同：动物胰岛素 人胰岛素 胰岛素类似物按作用起效快慢、维持时间： 短效 中效 长效 预混胰岛素胰岛素类似物分为：速效 长效 预混胰岛素类似物,短效胰岛素：唯一可经静脉注射的胰岛素，用于抢救DKA。如：普通胰岛素、诺和灵R短效胰岛素、速效胰岛素类似物：餐前皮下注射，控制一餐饭后高血糖。如：诺和灵R、门冬胰岛素。中效胰岛素：主要提供基础胰岛素，可控制两餐饭后高血糖。如：诺和灵N、低精蛋白胰岛素。长效胰岛素制剂：无明显作用高峰，主要提供基础胰岛素。如：甘精胰岛素、地特胰岛素。,作用类别 制剂 皮下注射作用时间（h） 开始 高峰 持续速效 普通胰岛素 （RI) 0.5 24 68中效 低精蛋白锌胰岛素(NPH) 13 612 1826长效 精蛋白锌胰岛素 (PZI) 38 1424 2836,（二）各种胰岛素制剂的特点,胰岛素类似物 是通过应用DNA重组技术合成并对其氨基酸序列进行修饰，也能与胰岛素受体结合，功能及作用与人胰岛素相似， 但在模拟生理性胰岛素分泌和减少低血糖发生风险方面优于人胰岛素。,速效类似物 1.赖脯胰岛素 将B链28、29位脯氨酸、赖氨酸次序颠倒2.门冬胰岛素将28位脯氨酸置换为天门冬氨酸 15min起效，3070min达高峰，维持25h 特慢类似物 甘精胰岛素 B链增加个精氨酸,A链21位的天冬氨酸置换为甘氨酸 1.52h起效，维持24h，无峰值,（三）使用原则和剂量调节 在一般治疗和饮食治疗的基础上应用胰岛素 个体化原则 根据血糖、胖瘦、有无胰岛素抵抗因素等决定初始剂量 监测三餐前后血糖调整剂量，注意低血糖,全胰切除 4050U多数病人 1824U/天初始剂量 1型 0.50.8U/(kgd),不超过1.0 2型 0.2U/(kgd) 中长效 0.2U/(kgd), 加至0.40.5占全天30%50%,1型糖尿病 胰岛素强化治疗 （1）三餐前RI,晚餐前或睡前NPH （2）胰岛素泵（CSII）,2型糖尿病 睡前 NPH 早、晚餐前 NPH 早、晚餐前RI+ NPH,空腹高血糖的原因：（1）夜间胰岛素作用不足（2）黎明现象（3）Somogyi现象,(四）胰岛素的抗药性和副作用 胰岛素的抗药性是指在无DKA,也无拮抗胰岛素