生殖系统发生及性发育异常

生殖系统发生及性发育异常,中山大学附属第三医院不育与性医学科 张亚男,2011.11.01,前言,性别分为男女两种？女子无才便是德？重男轻女有没有理论依据？生男生女到底有谁决定？单卵双胎表现型为什么不同？亚当和夏娃谁的年龄大？我们还能活多久可以算出来吗？“花样美男”需终生补充雄性激素?,前言,性别：?男性：女性：标准：？社会性别，心理性别，遗传性别（染色体性别，生殖腺性别，表型性别）表现型=基因型+环境,前言,胚胎的遗传性别是由受精时精子的性染色体类型决定的，性别决定和分化是一个由Y染色体、X染色体和常染色体上多种基因参与的复杂调控过程精卵结合：受精卵，遗传物质,前言,性别决定（sex determination）：决定未分化性腺向睾丸方向发育还是向卵巢方向发育的过程。性别分化（sex differentiation）：在性腺所产生的激素作用下，体细胞分化发育成不同性别的生殖管道、外生殖器以及形成第二性征的过程。,性别决定染色体与性别决定,gene:带有遗传信息的DNA片段DNA：deoxyribonucleic acid, 脱氧核糖核酸, 由4种主要的脱氧核苷酸(dAMP、dGMP、dCMT和dTMP)通过3，5-磷酸二酯键连接而成。水解为磷酸，脱氧核糖和碱基（A、G、C、T）。两条多核苷酸链右手双螺旋，碱基互补,性别决定染色体与性别决定,The double helix is indeed a remarkable molecule. Modern man is perhaps50,000 years old, civilization has existed forscarcely 10,000 years and the United States for only just over200 years; but DNA and RNA have been around for atleast several billion years. All that time the double helix has been there, and active, and yet we are the first creatureson Earth to become aware of its existence.”Francis Crick (19162004).,The nations of the world must see that the human genome belongs to the worlds people, as opposed to its nations.James D. Watson,性别决定染色体与性别决定,性别决定染色体与性别决定,性别决定染色体与性别决定,染色体：细胞遗传学高度螺旋化的DNA蛋白质纤维,人类染色体依次编为1-22号，并分为7个组（A,B,C,D,E,F和G组）22对常染色体+1对性染色体：46，XY；：46，XX卵子：22+X；精子：22+X，22+Y,性别决定染色体与性别决定,性别决定染色体与性别决定,性别决定染色体与性别决定,端粒：Telomere端粒酶：Telomerase Lyon假说：雌性哺乳动物体细胞内仅有一条X染色体是有活性的。失活发生在胚胎早期，妊娠16天X染色体的失活是随机的，但是恒定的。部分基因逃避了失活。,性别决定染色体与性别决定,核基因组：基因组（genome ）线粒体基因组：16569bp双链闭合环状分子，高突变率，母系遗传人体每个细胞都有数百个线粒体或者数千个mtDNA。相同核基因型的细胞具有不同的细胞质基因型，从而具有不同的表型。帕金森病，衰老,性别决定染色体与性别决定,科学家们首先测定了不同地域人群的线粒体DNA，随后又测定了不同地域人群的Y染色体DNA，两个结果都指向了同一个结论：现代的人类的确拥有共同的祖先，而这个祖先，在很久很久以前，生活在非洲。夏娃的年代距今大约20万年左右，地点大约在东非；亚当生活的地点也在东非，不过年代要晚很多，大约在6到9万年前,性别决定染色体与性别决定,遗传印记：genetic imprinting， 由不同性别的亲本传给子代的同一染色体或基因，可以引起不同表型。形成于配子形成时，持续一生，下一代配子形成时，旧的消失新的形成。PWS(父)，AS（母） : del(15)(q11-q13)Huntington舞蹈病：父：提前，母：相同父-子传递的血友病A，患者的X与Y染色体皆来自其父亲单亲二体：葡萄胎，正常二倍体，父,性别决定性别决定基因,TDF（睾丸决定因子）：Y染色体短臂，决定未分化性腺发育成睾丸。SRY(sex determination region of Y)：Yp11.3,Y染色体的性别决定区，决定胎儿睾丸的形成与分化。AZF基因:abcd四个区DAX1基因： Xp213 ，卵巢发育必需。,生殖系统的发生,a rose by any other name would smell as sweetShakespeare一个个体无论有几条X染色体，Y染色体决定男性表型缺少特定的男性影响因素作用，两套生殖系统均具有向女性生殖系统发育的自然趋势,生殖系统的发生,形态学上的未分化期，然后男女性方向分化人胚第6周末以前, XX和XY胚胎的生殖腺、生殖管道、生殖结节在组织结构上是相同的。,生殖系统的发生,生殖腺生殖管道外生殖器,内生殖器,生殖系统的发育及成熟生殖腺,生殖腺的发生：未分化性腺的发生：人胚第6周末以前相同。原始生殖细胞（PGC）的迁移：是生殖系统发生的一个重要阶段。特定的时间空间，准确的迁移。只有迁移到位的PGC才能够继续存活并开始分化，没有到位的将会凋亡，可能会引起生殖细胞肿瘤,生殖系统的发育及成熟生殖腺,生殖腺的发生：睾丸的发生：TDF诱导，7-8周，腹后壁-阴囊卵巢的发生：无Y，10周，700万，出生后无卵原细胞，均为初级卵母细胞，约100万个，停滞于第1次减数分裂前期。,生殖系统的发育及成熟生殖管道,生殖管道的发生未分化期：Muller管，Wolff管男性生殖管道：Muller管退化，Wolff管发育成为附睾管、输精管、精囊、前列腺等女性生殖管道：Muller管持续发育，输卵管，子宫，阴道，处女膜，一部分Wolff管退化，残留的与其他组织形成卵巢旁体等退化结构,生殖系统的发育及成熟外生殖器,外生殖器的发生未分化期：9周之前生殖结节男性外生殖器的发生：雄激素女性外生殖器的发生：自然向女性方向发育,性染色体异常综合征,1959年，Turner综合征和 Klinefelter综合征的染色体分析，首次证明了Y染色体的存在决定男性性别。,Turner综合征,性腺发育不全综合征45，X；75%缺乏父方染色体,10%为嵌合型,其余为X染色体结构异常缺少一个X染色体，会导致早期性腺生殖细胞丢失和卵巢纤维化发病率1/2500，多自发流产，新生女婴中约0.2-0.4,Turner综合征,女性发病，出生体重轻，身材矮小（2m：1/10,47,XYY,智力正常，发育正常，也有例外，暴力倾向，犯罪年龄轻，13.1岁，身材高大。生育的男孩中有1/2是XYY患者。,性逆转综合征,XX男性临床症状似XXY综合征，但平均身高矮些，有尿道下裂，精子少或无精子，可有喉结和胡须XY女性 身材高，条索状性腺，无子宫，盲端阴道,原发闭经,无阴毛腋毛，乳房不发育,性逆转综合征,发生机理： 1、存在未检出的XX/XY嵌合体 2、有光学显微镜下未能识别的涉及SRY基因的易位 3、SRY或其它参与性别决定基因的突变,脆性X综合征,脆性X 染色体：Xq27-Xq28处染色体呈细丝样，容易发生断裂，称脆性部位。发病率：男性中为1/1000-1/1500，智力低下的10-20%；女性1/700，携带者1/2000,脆性X综合征,临床表现中到重度的智力低下语言，行为障碍；表达能力差，多动或孤僻注意力不集中容貌特征大睾丸,脆性X综合征,发生机制：FMR1动态突变：（CGG）n，n=6-46（29），52, 200叶酸中枢神经兴奋剂疗效较好，但副作用大。其它有用可乐定（clonidine）、心得安者，据称可减轻多动症,性分化异常,性分化异常即指，由于某种原因，尤其强调先天性因素导致的性别异常发育，表现为性腺或内外生殖器副性征具有不同程度的两性特征。2008年3月欧洲小儿泌尿外科协会出版的诊疗指南，在2009年3月原样再版。,性分化异常前言,“两性畸形” （intersex disorders）目前统一命名为“性发育异常” （disorders of sex development, DSD）。胎儿内外生殖器官在解剖和生理方面的不同受三种因素的影响：染色体、性腺、内分泌,性分化异常前言,正常胎儿睾丸具有诱导个体向男性方向分化的功能：1、抗Mullerian激素（AMH）：由支持（Sertoli）细胞分泌，该激素诱导Mullerian管退化。2、睾酮（TST）：Leydig细胞分泌，在细胞内通过5还原酶转化为双氢睾酮（DHTST）之后，具有维持男性表型，诱导Wolffian管、泌尿生殖窦以及生殖结节向男性方向分化,性分化异常前言,AMH：Mullerian管残留TST：Wolffian管分化异常（例如附睾，输精管，精囊）DHTST：生殖结节分化异常男性化外生殖器异常（严重的尿道下裂，小阴茎）,性分化异常分型,1976年, Allent提出根据性腺组织学分型基于性腺组织学，病原学亚型分为六型,性分化异常分型,I. 只有卵巢 = 女性假两性畸形 46，XX具有正常的卵巢和子宫，由于胎儿肾上腺疾病导致雄激素产生过多引起外生殖器男性化表型，2/3。 (CAH，先天性肾上腺增生；AGS，肾上腺性变态综合征)A. 继发于体内雄激素 (CAH)，ARB. 继发于母源性雄激素 (外源性摄入 内源性增多),性分化异常分型,II. 只有睾丸 = 男性假两性畸形 46，XYA. 继发于雄激素(TST)产生不足B. 继发性TST 转换成 DHTST障碍5还原酶缺乏C.雄激素(TST/DHTST)利用不足(雄激素受体缺乏)不完全:XR完全:表型女性，因原发性闭经，不孕等原因被发现。D. AMH缺乏 具有正常男性外生殖器和Mullerian管残留者，eg.腹股沟子宫疝,性分化异常分型,III. 睾丸和卵巢 = 真两性畸形 核型 46XY, 46XX占DSD病人的大约10%内外生殖器具有两性特征46，XX：外观女性或男性，一侧有卵巢，输卵管，发育良好的子宫，一侧有睾丸或卵巢睾，输精管发育不良，外生殖器男性，阴毛女性分布，乳房发育。占该型的57.4%。家族性，AR，SRY基因易位。,46，XY：一侧为睾丸，一侧为卵巢睾，输精管输卵管和子宫发育均不良。外生殖器男性，阴毛女性分布。体内有部分细胞具有46，XX或者45，X嵌合型：根据嵌合核型的比例,性分化异常分型,IV. 睾丸伴条索状物 =混合性腺发育不全 大部分核型为 45XO/46XY占两性畸形的第二位，睾丸发育不全，导致不育，双侧Mullerian管残留，青春期后，发生睾丸母细胞瘤的可能性很高。,性分化异常分型,V. 条索+条索状物 =单纯性性腺发育障碍症女性表型，具双重性腺，三种核型：45XO ，46XX和46XY。46XY者易于发生条索性腺恶性退化。性逆转综合征：VI. 混合型 (遗传因素，致畸因子),性分化异常诊断,家族史体格检查实验室检查其他,性分化异常诊断家族史,是否近亲婚配过去有无两性畸形发生或生殖器异常病例之前的新生儿死亡率其它家庭成员有无闭经、不孕不育等疾病母亲雄激素暴露情况新生儿有无生长发育停滞、呕吐、腹泻等,性分化异常诊断体格检查,生殖器和细隙的色素沉着尿道下裂或者泌尿生殖窦阴茎大小血压触及双侧生殖腺必须注意的一点，能够触及到的生殖腺，往往都是睾丸。,性分化异常诊断实验室检查,血：17-羟孕酮、电解质、LH、FSH、TST、皮质醇、ACTH 如果上述检查项目存在明显的异常，就无须作其他的检查。如果上述检查均为阴性，则再进行下一步的检查。尿: 肾上腺素染色体核型,性分化异常诊断其他,超声泌尿生殖窦X线造影hCG 兴奋试验雄激素限制试验内窥镜检查,治疗,性别决定根据精确的病原学诊断和性腺的潜在功能手术心里倾向,治疗性别决定,女性假两性畸形 (如CAH)生殖器形成术校正男性化的生殖器后可按女孩喂养，青春期可正常发育，并可具有正常的性生活能力和生育能力。男性假两性畸形 伴阴茎发育不全的可给与雄激素治疗,但临床上不建议雄激素治疗，因为该型患儿最好按女孩喂养。5还原酶缺乏的患儿，确定诊断后，青春期可向男性发育，可按男孩喂养。,治疗性别决定,真两性畸形 最好按女孩喂养混合性性腺发育障碍症 病人伴有阴茎发育不良和隐睾的最好按女孩喂养有发育良好的阴茎和阴茎海绵体以及腹股沟或阴囊处可触及睾丸的可按男孩喂养。单纯性性腺发育障碍症 按女孩喂养。,治疗手术,女性化手术阴蒂复位术，泌尿生殖道分离术，阴道成形术，美容修复术男性化手术雄激素疗法 ，Muller管切除术，尿道成形术，睾丸固定术，阴茎成形术，美容修复术性腺切除适应征a) 与性别决定后，喂养性别不符的生殖器类型b) 高危恶性肿瘤者（性腺胚细胞瘤/无性细胞瘤）,Y染色体微缺失与男性不育,1976年，Tiepolo等首先发现6例无精子症病人存在显微镜下可见的Y染色体长臂缺失，并提出无精子因子(azoospermia factor，AZF)的存在。从1999年开始，欧洲男科学协会和欧洲分子遗传实验质控协作网（EMQN）为提高诊断质量，出版了Y染色体微缺失分子诊断指南，并提供了客观的质量评价实验方法。,Y染色体微缺失与男性不育,Y染色体微缺失已成为无精子症和少精子症不育患者的常规检查项目。排除传统承认的原因，50 75无、少精子症者原因不明性，可能存在尚未发现的遗传学异常。目前文献报道大约10 15 无精子者和5 10 严重少精子者存在Y染色体微缺失。,缺失原因,遗传睾丸来源：即精细胞起源或减数分裂发生错误导致，受精卵及胚胎阶段引起的：阻止胎儿精原细胞的形成。对于父亲外周血淋巴细胞中未查到缺失，而通过单精子卵母细胞胞质内注射技术(ICSI)出生的男孩带有微缺失者，可用生殖细胞系嵌合来解释。,Y染色体结构分区,细胞遗传学研究将Y染色体分为7个缺失区间。在第5、6区间存在4个与精子生成相关的大区域，统称为AZF，即AZFa、AZFb、AzFc和AZFd区 。,AZFa,sY84, sY86不常见(1 5)，但缺失的患者最为严重75 表现为仅有Sertoli细胞，25 有部分精子生成受抑而表现严重少精子。病理表现为Sertoli细胞综合征(SCOS)I型(无精原细胞出现)。如果整个AZFa区域缺失，想从睾丸中获得精子进行ICSI可能性甚微。,AZFb,sY127, sY134与无精子或严重少精子相关，通常病理表现为精子生成受阻在精母细胞阶段。典型特征是SCOS或导致无精子症的精子发生阻滞。 AZFb基因全部缺失的患者表现为生精阻滞，主要停留在精母细胞或精子细胞