肝豆状核变性1

肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration,HLD),又称Wilson病(WD)是1912年英国病理学家Wilsons首先报道,1925年命名为HLD。是一常见染色体隐性遗传病。是一种以不同程度的肝细胞损害、脑退行性病变和 环为临床特征的常染色体隐性遗传的铜代谢缺陷病,其生化特点是铜蓝蛋白合成不足和胆道排铜减少。,病因,发病机制不明。为遗传性铜代谢障碍的一先天性疾。近年来,肝豆状核变性分子生物学研究取得了较大进展, 目前已明确为一单基因遗传病,致病基因为型7,定位于131421, D135155与D135133两个微量DNA之间。基因突变类型繁多,已有100多种基因突变类型被发现,其中欧洲人主要以14号、18号外显子为高频突变点,而中国等亚洲人主要以5号、8号外显子为高频突变点。,肝豆状核变性为先天铜代谢异常性疾病。由于铜代谢障碍,致使铜在组织器官内沉积,又由于铜在广泛分布时具有选择性的亲和作用,在脑组织中以豆状核沉积聚集最多,可高达693g/g干脑重,而正常每千克脑重含铜量仅93g,其结果导致脑组织非炎性变性和坏死伴胶质细胞增生。,临床表现,WD的起病年龄为625岁,以肝病首发者平均11.4岁;以脑症状首发者平均18.9岁;以精神症状首发者平均2025岁,极少数在4060岁起病(晚发型)。起病可为急性、亚急性和慢性。的发病形式通常分为急性和慢性两种,大多数患者起病隐袭,缓慢加重,部分患者在外伤、手术、严重感染等诱因下而致使病情急剧加重。,主要表现,1肝病征(肝大、脾大、肝硬化、肝功能异常);2锥体外系病征(由基底节病变所致的肢体震颤、流涎、构音困难、吞咽困难、肌强直);3肾病征(肾小管重吸收障碍引起蛋白尿、高尿钙、氨基酸尿或肾小管酸中毒);4角膜K-F(环宽13mm),黄褐或黄绿色,为铜沉积于角膜后弹力层所致)是WD的特征性症状;5精神症状(情绪改变、行为异常、智力下降、妄想、幻觉)。,肝脏表现,WD的组织损害与沉积在组织中的铜含量呈正相关,所以4岁以下儿童症状不明显,一般肝病症状较神经症状早出现半年至一年。临床表现类似爆发性肝炎,慢性活动性肝炎及肝硬化等。,神经,由于铜在大脑(尤其在基底节)沉积,极易出现锥体外系症状,表现为上肢震颤,精细动作困难,严重者影响进食,步态不稳,出现精神症状表现。若基底节区广泛受损,其表现为流涎、口吃,说话不清,智力减退,表情异常等,大多在出现肝症数月或数年后才表现出来。,精神表现,等有精神症状者占27%,精神症状类型为认知障碍、情感障碍、意识障碍、个性改变和意志行为障碍,提示认知障碍是最突出的精神症状。目前对精神症状的发病机理尚不清楚,一般认为与铜离子在脑内沉积量、沉积部位和对铜中毒个体差异有关。本组90%的患者脑出现基底节低密度灶;而血清铜水平、铜蓝蛋白及铜氧化酶等与无精神障碍组比较,差异却无显著性。提示精神症状可能与患者整体水平铜代谢关系不大,而与铜在基底节积累导致基底节某些结构受损有关。,肾脏表现,由于铜沉积在肾脏,WD病人的肾脏可肿大。表现为肾性糖尿,氨基酸尿,高尿钙,高尿磷及肾小管酸中毒。少数病人以血尿、浮肿等泌尿系统症状为早期表现,1年后出现神经症状。,骨骼、肌肉表现,骨肌型WD的病人无明显锥体外系或肝脏受累症状,而以骨骼和肌肉为主要受累器官,表现为关节痛、畸形和肌无力等。有关骨关节异常的原因,有认为系铜沉积所致,但对大体及光镜检查不正常的患者的骨骼进行铜含量测定,却均在正常范围。由此说明,的骨关节异常改变,并非完全由于铜直接沉积骨骼所致。可能系骨代谢障碍所引起患者骨关节异常。患者存在异常骨骼代谢,驱铜治疗同时辅以补充钙剂、活性维生素等有助于骨代谢改善。,血液表现,WD合并贫血者占48.8%,其中重度贫血者占31.3%,失血性贫血41%,溶血性贫血12.8%及营养性贫血。,皮肤,由于铜长期在皮肤沉积以致WD患儿全身皮肤黝黑,以双小腿伸侧明显;,眼表现,K-F环是WD的特殊表现,常出现在神经系统症状或肝硬化之前。,家族史,WD的阳性家族史国内统计30%40%,不少病例是通过阳性家族史而明确诊断的。,铜生化改变,1低血清铜蓝蛋白(CP)2低铜氧化酶活性;3低血清铜;4高尿铜;5放射性铜在体内的动力学改变;6高肝铜。,颅脑核磁,颅脑平扫主要表现为基底节、脑干、小脑等部位对称性长1、长2异常信号影,无明显占位及水肿效应,多伴有脑萎缩改变,增强无强化表现。这是因为铜在脑血管周围的异常沉积,引起局部缺血、脑组织水肿,导致神经细胞变性、减少,神经纤维脱髓鞘改变,胶质细胞增多,随着病变发展出现坏死、囊变。肝豆状核变性为先天铜代谢异常性疾病。由于铜代谢障碍,致使铜在组织器官内沉积,又由于铜在广泛分布时具有选择性的亲和作用,在脑组织中以豆状核沉积聚集最多,可高达693g/g干脑重,而正常每千克脑重含铜量仅93g,其结果导致脑组织非炎性变性和坏死伴胶质细胞增生。,肝豆状核变性的病变主要侵犯壳核,其次为苍白球、尾状核,丘脑、脑干与齿状核,大脑皮层也可受累。也有认为丘脑病灶是主要受累部位,一组病变主要累及豆状核(30/30)、尾状核(26/30),丘脑(17/30)、中脑(21/30)和桥脑(17/30)。,外源性驱铜治疗,可使局部铜离子排出,1缩短,信号增高;2延长,信号亦增高。此时组织细胞修复加速,可使原长1信号增高,却使原长2信号减低。故驱铜治疗与组织细胞修复对1信号是协同作用,加速1恢复正常。但对2信号,是互为抵消的矛盾作用即当局部排铜加速,组织细胞修复加速,临床症状明显改善时,2信号表现与之不相平行。此时应以1图像作为判断疗效的参考图像,而不是2像。对图像的影响如前述的对2图像的影响。,误诊分析,国内报道的40%到50%的误诊率。为了提高对本病的首诊确诊率,凡遇下列情况者应及时进行角膜 环检查,必要时行系列的铜代谢生化检查,以及时确诊后给予早期治疗,改善本病的预后:,(1)不明原因的肝脾大、肝硬化、黄疸、食管静脉曲张破裂出血;(2)不明原因较长时间的以肢体震颤为主要表现的锥体外系症状;(3)讲话口齿不清、饮水呛咳、吞咽困难而无周围性、对颅神经损害;(4)精神症状合并肝病史或(及)肝病症状;(5)不明原因反复发作的溶血性贫血;(6)不明原因的血尿、肾小管功能不全或骨骼病变。,根据铜代谢及的病理生理研究,可分为肝铜蓄积期、肝铜饱和释放期、潜伏期、脑症状期、治疗后铜相对平衡期或终末期。肝铜蓄积期临床可无任何症状。随着肝铜的蓄积患者进入肝铜饱和释放期,此期由于铜在肝细胞内大量沉积导致肝细胞坏死,临床可出现黄疸、转氨酶增高等类黄疸性肝炎或急性肝坏死症状。其后患者再逐步进入脑症状期。,治疗,肝豆状核变性()是少数几种可治性神经遗传病之一驱铜治疗：促进体内铜排泄以及减少铜吸收,建立体内铜代谢负平衡,这是目前最有效的疗法。,锌制剂,锌制剂作为一线治疗WD的药物,服用方便,价廉,药源广,副作用小,主要为胃肠道反应,无致畸作用,可长期服用,是轻度WD患者的起始和首选药。锌剂治疗WD的机制仍未阐明,有人认为口服锌剂后能诱导肠粘膜细胞内金属疏蛋白(MT)的合成,后者能结合过量铜离子;或认为锌剂能诱导肝内MT合成,使肝细胞内沉积的铜转移到MT上。锌剂价廉,毒性低,治疗WD有效,还可用于孕妇患者及伴有肾衰竭的患者。锌剂的副作用可有恶心、呕吐、消化道出血、唇周及四肢麻木感。,常用的锌剂,硫酸锌片(或胶囊):成人,2001200mg/日,分三次服用。成人量135600mg/d,分3次服,儿童患者酌减;空腹服用可减少食物对锌吸收的干扰。醋酸锌:成人,25mg/次,4次/日,临睡前加服50mg。葡萄糖酸锌和甘草锌:极少有胃肠道副作用,排铜效果和硫酸锌相当,更适合于长期治疗WD,常用量:560mg/次,3次/日,饭后服。甘草锌69片/d,葡萄糖酸锌912片/d,分3次服。,D-青霉胺(PCA),D-青霉胺(PCA)：传统驱铜金属络合物，可络合铜自尿排出。1956年就成功地用于治疗WD,具有尿排铜量较高的优点,目前仍是国内外治疗重症WD的首选药。成人开始量250mg/d,逐渐加量,轻症为1000mg/d,重症15002000mg/d,分4次口服;小儿量2030mg/(kgd),分34次口服。维持量成人7001000mg/d;小儿500750mg/d。同时补充维生素B6(3050mg/日),重症持续服药0.51年,症状改善后改为间歇维持量。首次服药必须经青霉素皮试阴性后才用。饭前半小时及睡前服药较适宜。多数病例服药后最初几周症状无改善或恶化,应继续用药,随着铜从体内大量排出,症状逐渐改善。少数病例服药过敏,应立即停用,以后再从小剂量开始。,小剂量PCA和大剂量硫酸锌联合治疗,近来采用和锌制剂联用,采用小剂量PCA和大剂量硫酸锌联合治疗取得满意效果且降低了PCA的毒副作用。但两者合用时口服间隔时间2h以上。,铜螯合剂和锌盐在治疗肝豆状核变性中的作用机制具有互补性。铜螯合剂口服吸收后与体内蓄积的铜结合,并随尿排泄,驱铜作用较强。锌盐是细胞内金属硫蛋白的强诱导剂,一方面通过诱导肠粘膜细胞内的金属硫蛋白而阻止铜的吸收,能达到铜的零平衡或负平衡;另一方面可诱导肝脏等组织细胞内的金属硫蛋白的合成,通过金属硫蛋白与离子铜结合,从而缓解了细胞内蓄积铜的毒性。在理论上,锌盐和铜螯合剂联合治疗肝豆状核变性,不仅能减少体内蓄积的铜,同时也能在较大程度上提高组织对抗铜毒性的能力。,其他药物,二巯基丙醇(BAL)、二巯基丁二钠(DMS)、三乙撑四胺双盐酸盐(trien)、依地酸钙钠、二巯丙磺酸(unithiol)。,二巯基丁二酸钠(Na-DMS)及二巯基丁二酸胶囊(DMSA)。Na-DMS是一种供静脉使用的金属解毒药,DMSA为口服胶囊。其驱铜作用迅速,副作用较少。主要是胃肠道反应,过敏反应(发热、药疹)及皮肤粘膜出血等。,Na-DMS常用量:1.02.0g/日,用生理盐水配成510%溶液,缓慢静滴;连用510日。DMSA口服胶囊常用量,成人4.0g/日,儿童2.0g/日,分二次服用,4周为一疗程。,二巯基丙磺酸钠(DMPS)是新型有机驱铜药,其疗效和青霉胺相当,副反应少,可肌注或静脉给药。肌注,0.125g/次,2次/日,连用5日;静脉注射:1g/日,溶于5%GS500ml溶液中缓慢静滴,每日一次,4周为一疗程。三乙烯四甲胺(TETA)系强金属络合剂,为不能耐受青霉胺治疗的WD患者的专门药物。副作用少,但价格贵。常用量:1.0g/次,2次/日,维持量:0.4g/次,3次/日。,还原性谷胱甘肽,还原性谷胱甘肽作为巯基络合剂,与体内铜络合,促进铜的排泄,参与体内铜蓝蛋白的合成,使血清游离铜浓度降低,使沉积于脑基底节、肝、肾部位的铜向血清中释放,结合态的铜经肝脏代谢,由毛细血管-胆道-十二指肠从大便排出,达到排铜目的;另外,还可保护肝脏,防止肝细胞变性,坏死。常用量:0.61.8g/日,6d为一疗程,间歇2d后,进行下一个疗程,共810个疗程。若配合中药治疗,对腹型,肝型,脑-内脏型患者,有效率可达80%以上。,中药类,中药类主要有肝豆汤(片),由大黄、黄连,姜黄,金钱草,泽泻,三七等组成。能促进胆汁及尿、粪中铜的排泄,安全有效,可长期用于治疗WD,副作用小,少数病例出现轻度恶心,呕吐,腹泻等。,对症治疗,肌强直可用安坦、美多巴等;白细胞减少可用维生素B4、鲨肝醇、利血生、碳酸锂等。护肝治疗；改善脑功能药物。,饮食疗法,避免进食含铜量高的食物,如蚕豆、豌豆、坚果类、蕈类、软体动物、贝类、螺类、虾蟹、动物的肝和血、巧克力、可可等。勿用铜制食具及用具。食物以高蛋白或高氨基酸、高糖、低脂类为宜。,患者，女，27岁，主因“言语不清10个月，手抖4个月”以肝豆状核变性”收入院。既往14年前曾患溶血性贫血。现病史：10个月前出现言语不清，舌头不灵活，言语缓慢逐渐加重，4个月前吃饭时右手抖，后左手也抖动，紧张时加重静止时消失，2个月前出现行走左右摇晃，不能走直线，1个月前出现口