抗血管生成药联合卡培他滨的临床研究

抗血管生成药联合卡培他滨的临床研究,目,录,抗血管生成药联合卡培他滨I期临床研究介绍,02,对阿帕替尼联合卡培他滨的启示,03,卡培他滨,XELODA US Package Insert 2010,卡培他滨是一种具有抗肿瘤活性的口服氟尿嘧啶氨基甲酸盐，理论上能优 先在肿瘤组织中生成5-氟尿嘧啶 (5-FU)，模拟持续静脉注射5-FU的过程。单药卡培他滨已经被美国食品药品管理局（US FDA）和欧洲药品管理局 （EMEA）批准用于对紫杉醇和蒽环类化疗耐药或对紫杉醇耐药但不适合 进一步使用蒽环类治疗的转移性乳腺癌患者。卡培他滨联合多西紫杉醇适用于既往含蒽环类化疗失败后的转移性乳腺癌患者。,作用于VEGF/VEGFR的药物,Ellis, Hicklin. Nat Rev 2008.,AVAGAST：XP联合贝伐珠单抗III期临床试验,主要终点：OS次要终点：PFS, TTP, ORR, 缓解持续, 安全性, QoL, 生物标志物,J Clin Oncol.2011 Oct 20;29(30):3968-76.,bev/安慰剂起始剂量30分钟；后续给药15分钟,目,录,抗血管生成药联合卡培他滨I期临床研究介绍,02,对阿帕替尼联合卡培他滨的启示,03,卡培他滨联合贝伐单抗和奥沙利铂一线治疗晚期结直肠癌I/II期临床研究,第一天奥沙利铂85mg/m2、贝伐单抗5mg/m2，第一周，卡培他滨1250mg/m2 bid，然后停药一周，每两周一个循环，用药直至疾病进展或者不可耐受不良反应11位患者入组Does level 1(2位在两个用药周期之前疾病进展退出研究），29位患者以Does level 2剂量入组，总共21位患者需要调低剂量,Clinical Colorectal Cancer, Vol. 10, No. 2, 117-20,患者基线水平,Clinical Colorectal Cancer, Vol. 10, No. 2, 117-20,Clinical Colorectal Cancer, Vol. 10, No. 2, 117-20,不良反应,Clinical Colorectal Cancer, Vol. 10, No. 2, 117-20,研究结果,39位患者中，ORR=38%,14例PR(35%)，1例CR(3%）mPFS=8.6个月 一年PFS率=23%mOS=17.2 一年OS率=62%，二年OS率=36%， 三年OS率=24%,舒尼替尼联合卡培他滨治疗晚期实体瘤I期临床研究设计,J Clin Oncol.2010 Oct 10;28(29):4513-20.,舒尼替尼(25, 37.5, 50 mg)分为三组： 1. Schedule 4/2：四周用药，二周不用药 2. Schedule 2/1：二周用药，一周不用药 3. CDD schedule：每天持续用药 卡培他滨(825, 1,000, 1,250 mg/m2) 所有患者每三周第1到14天用药,入组人群,剂量限制性毒性（DLT）结果,J Clin Oncol.2010 Oct 10;28(29):4513-20.,不良反应,J Clin Oncol.2010 Oct 10;28(29):4513-20.,结论,J Clin Oncol.2010 Oct 10;28(29):4513-20.,Schedule 4/2 MDT: 舒尼替尼 37.5mg/d 卡培他滨 1000mg/m2 Bid Schedule 2/1 MDT: 舒尼替尼 50mg/d卡培他滨 1000mg/m2 BidCDD schedule： 舒尼替尼 37.5mg/d 卡培他滨1000mg/m2 Bid舒尼替尼联合卡培他滨在多种实体瘤患者都显示可接受的安全性，后面的临床研究可以使用以上三组中的任一组MDT。,MTD确定,传统3+3法 将选定剂量组中的最低剂量di作为试验起始剂量，每次安排3个病人进入试验，并按下面方式进行剂量的增加： （1）评估剂量di下的3个病人 a.如果没有出现DLT，则增加到下一个剂量di+1 b.如果出现DLT，但出现DLT人数1人，则执行第二步；否则停止试验且推荐di-1为 MTD。（2）在剂量di下重新评估另外3位病人 如果总出现DLT人数2人，则增加到下一个剂量di+1；否则，停止试验且推荐di-1为 MTD。,剂量限制性毒性（DLT）的界定,Invest New Drugs (2012) 30:306315,4级中性粒细胞减少3/4级中性粒细胞减少并且发热38.5摄氏度4级血小板减少3/4级非血液学毒性，并且经过治疗后不能在两天内降到I级或消失由于毒性中止了一个周期内（3周）计划服用剂量的25%以上在第一周期内由于2级或以上毒性使得第二周期推迟14天以上DLT在第一个用药周期内评估,索拉非尼联合卡培他滨和顺铂治疗晚期胃癌I期临床研究设计,Invest New Drugs (2012) 30:306315,Level 1 sorafenib 400 mg/d, capecitabine 1,600 mg/m2/d, cisplatin 80 mg/m2Level 2 sorafenib 800 mg/d, capecitabine 1,600 mg/m2/d, cisplatin 80 mg/m2Level 3 sorafenib 800 mg/d, capecitabine 2,000 mg/m2/d, cisplatin 80 mg/m2Level 1A sorafenib 800 mg/d, capecitabine 1,600 mg/m2/d, cisplatin 60 mg/m2.,患者基线水平,Invest New Drugs (20