抗肿瘤药

第四章 抗恶性肿瘤药,梅艳芳 子宫癌 陈晓旭 乳腺癌,恶性肿瘤是严重危害人类健康的常见病、多发病。,目前对于恶性肿瘤主要采取手术、化疗、放疗及基因治疗等方法进行综合治疗。药物治疗在肿瘤的综合治疗中有重要的地位。,第一节 概 述,细胞增殖周期及药物作用环节细胞增殖周期：指细胞从一次分裂结束到下次细胞分裂完成这段时间。增殖期细胞：对药物敏感性高。静止期细胞(G0期)：为肿瘤复发的根源。无增殖能力细胞,增殖期细胞 此期细胞代谢活跃，增值迅速，是肿瘤不断增大的根源。 此类细胞对多数抗恶性肿瘤药敏感性高。 分期：G1期（DNA合成前期）S期（DNA合成期）G2期（DNA合成后期）M期（有丝分裂期）,生长比率（GF）指增殖期细胞群在肿瘤全部细胞群的比例。增长迅速的肿瘤，GF较大，对抗恶性肿瘤药敏感；反之则不敏感。,细胞增殖周期及药物作用环节,G0,无增殖力细胞,M,G2,S,G1,死 亡,抗代谢药,长春新碱秋水仙碱,多种烷化剂、抗肿瘤抗生素,抗肿瘤药的分类周期非特异性药物：如烷化剂、抗肿瘤抗生素等 周期特异性药物主要作用于S期的药物：如甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶主要作用于M期的药物：如长春新碱、高三尖杉酯碱,按作用机制分类,1影响核酸合成的药物 2直接破坏DNA并阻止其复制的药物 3嵌入DNA干扰核酸合成的药物 4影响蛋白质合成的药物 5影响激素功能的药物,抗恶性肿瘤药的不良反应选择性低，可损害增值旺盛的正常组织细胞骨髓抑制：长春新碱、顺铂、博来霉素、激素除外，最严重胃肠道反应肝脏损害肾脏损害：需大量饮水口腔黏膜损害及脱发：最常见其他：抑制免疫诱发感染、肺纤维化、无精子、不孕症、致畸、致癌等,第二节 常用的抗恶性肿瘤药,甲氨蝶呤 Methotrexate（MTX） 为抗叶酸药,临床主要用于治疗儿童急性白血病，与糖皮质激素、长春新碱和巯嘌呤合用。对绒毛膜上皮癌也有较好疗效。小剂量可用于一些非癌性疾病，如银屑病、类风关等。,一、影响核酸生物合成的药物,注意：1.口腔溃疡是本药毒性的首发体征。2.大剂量应用需配合亚叶酸钙。3.用药前一日及给药后1、2日需水化、碱化。4.本品需避光保存。,不良反应多，有效治疗量和中毒量接近。除严重的骨髓抑制、消化道、口腔溃疡外，大量应用可致肝肾损害，妊娠早期用药可致畸胎，孕妇禁用。,氟尿嘧啶 Fluorouracrl （5-FU）,为抗嘧啶药，主要用于食管癌、胃癌、结肠癌等消化道肿瘤和乳腺癌。常见不良反应有胃肠道反应、骨髓抑制、脱发等。局部刺激性大。长期全身给药可见“手足综合征”。,巯嘌呤 Mercaptopurine （6-MP）,为抗嘌呤药，主要用于治疗急性白血病，对儿童急性淋巴细胞性白血病疗效较好，常用于缓解期的维持治疗。大剂量可治疗绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎。主要不良反应是骨髓抑制和胃肠道反应。儿童比成人少。一般出现慢，一旦白细胞急剧下降，应立即停药。,阿糖胞苷 Cytarabine （Ara-C）,为DNA多聚酶抑制剂，有抗肿瘤、免疫抑制作用。对于成人急性粒细胞白血病特别有效，也可用于消化道肿瘤以及眼部带状疱疹、疱疹性角膜炎。常静脉用药。主要不良反应是骨髓抑制和胃肠道反应。可对多种药有增效作用；不与5-Fu并用。,羟基脲 Hydroxycarbamide （HU）,为核苷酸还原酶抑制药，主要用于慢性粒细胞白血病，对马利兰无效者或发生急性变者，可选用本药。也用于黑色素瘤及细胞的同步化。主要不良反应是骨髓抑制。,二、破坏DNA并阻止其复制的药物,（一）烷化剂又称烃化剂，属周期非特异性药物，对生长发育愈快的组织作用愈强，毒性较大。长期应用可致癌如急性白血病，另一种长期毒性反应是不育。,烷化剂又称烃化剂，属周期非特异性药物，对生长发育愈快的组织作用愈强，毒性较大。环磷酰胺CTX广谱，恶性淋巴瘤疗效好；对急淋、多发性骨髓瘤、卵巢癌、宫颈癌有一定疗效。不良反应：骨髓抑制、脱发、出血（化学）性膀胱炎、性腺抑制。多饮水及碱化尿液可减轻毒性。白消安对粒细胞选择性高，用于慢粒疗效好，对真红、骨髓纤维化有一定疗效。不良反应：骨髓抑制、肺纤维化。慢粒急性变时应停用。,3.塞替派局部刺激性小，抗癌谱广，主要用于腔内给药治疗癌性渗出物，局部灌注治疗浅表膀胱癌，对卵巢癌、乳腺癌、肺癌和血液系统肿瘤等也有效。不良反应：骨髓抑制、消化道反应，但较轻。4.顺铂抗癌谱广，主要用于生殖和泌尿系统的恶性肿瘤。不良反应主要是胃肠道反应，听力损害和肾损害。,（二）破坏DNA的抗生素,博来霉素 Bleomycin临床主要用于各种鳞状上皮癌的治疗。不良反应较轻，肺毒性是本药的最严重的不良反应。几无骨髓抑制作用，除消化道反应外还可产生：发热反应 ；皮肤反应；过敏反应。,丝裂霉素 Mitomycinc （MMC）,丝裂霉素对多种实体瘤有效，特别是消化道癌，为目前各国常用的药物之一。也用于慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。主要不良反应是骨髓抑制和消化道反应，偶见心脏的毒性。局部刺激性大，忌漏血管外。不宜用葡萄糖溶液稀释静滴。,三、嵌入DNA、干扰核酸合成的药物放线菌素DDactinomycin,抗癌谱较窄，对霍奇金病、绒毛上皮癌和肾母细胞瘤有较好疗效。可引起骨髓抑制、恶心、呕吐、口腔炎等。局部刺激较强，勿漏出血管外。,阿霉素 Doxorubicin (ADM),即多柔比星，属周期非特异性药物，抗癌谱广，疗效高。对急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌及多种实体瘤有效。对免疫功能也有抑制作用。常见的不良反应有脱发、骨髓抑制、胃肠反应等。心脏毒性是其特殊反应。开始用药12天尿液会呈红色，可不必惊慌。,柔红霉素 Daunorubicin （DNR）,与阿霉素作用相似，临床主要用于治疗急性淋巴细胞白血病和急性粒细胞白血病。不良反应主要是骨髓抑制、心脏的毒性和消化道反应。最严重是心脏毒性。,四、影响蛋白质合成的药物,长春碱类：作用于M期长春碱VLB:用于霍奇金病（恶性淋巴瘤）、绒癌、急性白血病 不良反应主要抑制骨髓；消化道反应、脱发长春新碱VCR：用于小儿急淋 不良反应：对外周神经损害较重，可引起肢端麻木、肌无力等；消化道反应、脱发,高三尖杉脂碱 Homoharringtonine,主要用于急性粒细胞白血病及单核细胞白血病的治疗。主要不良反应有胃肠反应、骨髓抑制和心脏的毒性。临床上应做静脉缓慢滴注给药，不做静脉推注和肌注。心脏病患者慎用。,门冬酰胺酶 Asparaginase,主要用于急性淋巴细胞白血病，单用缓解期短，易产生耐药，多与其他药物合用。不良反应偶见过敏性休克，用药前应做皮试，也可出现胃肠道反应、出血和神经症状。,五、影响激素功能的药物肾上腺皮质激素,糖皮质激素对急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤有较好的短期疗效，对其他恶性肿瘤无效。但与其他抗癌药少量短期合用，可减少血液系统并发症以及癌肿引起的发热等毒血症表现。需要注意的是可能因抑制机体免疫功能而促进肿瘤的扩展。,雄激素 可抑制垂体分泌促卵泡激素，减少雌激素的生成，还可对抗催乳素对肿瘤的促进作用，主要用于晚期乳腺癌。雌激素 临床上常用的是己烯雌酚，可减少雄激素的分泌。临床主要用于前列腺癌和绝经年以上乳腺癌的治疗。绝经前的乳腺癌患者禁用雌激素类药物。,他莫昔芬 为人工合成的抗雌激素药，能与雌激素竞争雌激素受体，抑制乳癌生成。适用于晚期、复发、不能手术的乳腺癌，特别是绝经期的高龄患者，也用于宫体癌，乳腺小叶增生等。不良反应轻。,第三节 抗肿瘤药物的应用原则及用药护理,一、抗肿瘤药物的应用原则1大剂量的间歇疗法：采用机体所能耐受的最大剂量，间歇给药。优点是:（1）大剂量一次给药所杀灭的癌细胞数远 比分次用药所杀灭的和为多。（2）间歇给药，可诱导G期细胞进入增 殖期，减少肿瘤复发的机会。（3）有利于造血、免疫功能的恢复。,2序贯疗法即按一定顺序，先后使用几种不同的药物进行治疗。（1）对增殖较慢的实体瘤：一般先用周期非特异性药物，杀灭增殖期细胞，驱动G期细胞进入增殖周期，进而用周期特异性药物，予以杀灭。（2）对增殖较快的肿瘤：先用周期特异性药物杀灭增殖周期内某一时期的肿瘤细胞，再用周期非特异性药物杀灭其他各期细胞。（3）同步化疗法：先用作用于S期或M期的药物，使肿瘤细胞大量积聚于某一期，使细胞增殖同步化，然后再选用对某一期有特效的药物进行治疗。,3联合疗法根据药物的作用机制和毒性，选择联合用药方案。（1）不同作用机制的抗肿瘤药合用可 提高疗效。（2）作用于细胞增殖周期中不同时期 的药物联合应用，可分别杀灭各期肿 瘤细胞，提高疗效。（3）主要毒性不同的药物联合用药， 即可提高疗效，又可降低毒性。,4根据抗癌谱，合理选药不同的肿瘤对不同的药物敏感性不同，根据这一特点，对不同肿瘤选用不同的药