从炎论治,炎必有信Final

从炎论治，炎必有信合理选择稳定期慢阻肺治疗药物,讲者 单位,137505.022 有效期至2015/08/11,信必可在中国被批准的适应症：1. 哮喘：本品适用于需要联合应用吸入皮质激素和长效2-受体激动剂的哮喘病人的常规治疗。 注意：本品（80微克/4.5微克/吸）不适用于严重哮喘患者。 2. 慢性阻塞性肺病（慢阻肺） ：针对患有慢阻肺（FEV1预计正常值的50%）和伴有病情反复发作恶化的患者进行对症治疗。 PATHOS的研究对象：研究纳入的慢阻肺人群包括确诊为慢阻肺的任何年龄、性别的患者，无预先定义的排除标准。PATHOS的研究设计：基于整体人群的、回顾性、观察性、配对（1:1）队列研究,声 明,3,GOLD 2014：稳定期慢阻肺治疗目标减轻症状 & 降低风险,缓解症状改善运动耐量改善生活质量预防疾病进展预防和治疗急性加重降低死亡率,Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. Updated 2014,GOLD 2014推荐的稳定期慢阻肺一线治疗药物,风险（GOLD气流受限分层）,4321,2 或 1导致住院,1（未导致 住院）,0,风险（急性加重史）,CAT 30, 20,100,0,诱导痰中的中性粒细胞 (%),90,20 30,80,60,70,50,40,FEV1 下降速率 (mL/年),P 0.01,This slide reviews an important study by Stanescu et al. which highlights the role of neutrophils in 慢阻肺, by linking increased numbers of neutrophils (in sputum) with declining lung function.,FEV1, Neutrophil, Sputum,Stanescu et al. Airways obstruction, chronic expectoration, and rapid decline of FEV1 in smokers are associated with increased levels of sputum neutrophils. Thorax 1996; 51: 267- 271,入选46例吸烟者和戒烟者，中位年龄64岁，随访15年，检测肺功能、诱导痰细胞计数。,气道炎症不断加剧导致急性加重,Wedzicha JA, et al. Lancet 2007；370：786-796.2. 陈亚红等, 中华结核和呼吸杂志 2010; 33(10):750-753,中国慢阻肺患者平均每年急性加重频率：2次2,综上所述，炎症是慢阻肺发病机制的核心,Barnes PJ.J Clin Invest.2008 November 3;118(11): 35463556ODonnell R , et al. Thorax. 2006 May; 61(5): 448454.,慢阻肺发病机制1：,炎症存在于稳定期慢阻肺各级人群中普遍存在，但C/D级炎症强度更高,Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD): teaching slide set. January 2014. From: /other-resources-gold-teaching-slide-set.html (accessed on 07Aug2014),嗜中性粒细胞,巨噬细胞,细胞因子,介质,蛋白酶,炎症强度,非吸烟者,普通吸烟者,中度慢阻肺患者,重度慢阻肺患者,慢阻肺加剧患者,FEV150%预计值,从炎论治慢阻肺的抗炎治疗,糖皮质激素是目前最有效的抗炎药物1,1. GINA 20122. Payne DNR. 2:145150,结构细胞,炎症细胞,上皮细胞,细胞因子介质,内皮细胞,渗漏,气道平滑肌,2-受体,腺体,腺体分泌,嗜酸性粒细胞,T淋巴细胞,肥大细胞,巨噬细胞,树突状细胞,数量（凋亡）,细胞因子,数量,细胞因子,数量,糖皮质激素,仅用噻托溴铵对慢阻肺肺部炎症无显著抗炎作用,3.5,安慰剂,噻托溴铵,IL-6（ log10 周pgmL-1）,1514131211,安慰剂,噻托溴铵,IL-8（周pgmL-1X104）,53.103.05,安慰剂,噻托溴铵,MPO（ log10周IUmL-1 ）,P=0.324,P=0.043,P=0.079,两组的痰中炎症标志物比较，噻托溴铵组的IL-8水平较安慰剂组升高，其他指标（IL-6，MPO）两组间无统计学差异。,Powrie DJ, et al. Effect of tiotropium on sputum and serum inflammatory markers and exacerbations in COPD. Eur Respir J 2007; 30: 472478.,单中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。入选年龄40岁的慢阻肺患者，随机给予噻托溴铵18g或安慰剂，随访1年，主要终点为痰液中的IL-6水平。次要终点包括诱导痰中IL-8、髓过氧化物酶（MPO）水平，血清IL-6和CRP水平等,(n=58),(n=55),(n=58),(n=55),(n=58),(n=51),体外实验证实，布地奈德有效抑制慢阻肺相关炎症因子的释放，且呈浓度依赖性,Xingqi Wang et al. Anti-inflammatory effects of budesonide in human lung fibroblasts are independent of histone deacetylase 2. Journal of Inflammation Research 2013:6 109119.,*P0.05; *P0.01,选取人肺成纤维细胞，在有或无布地奈德的情况下使用IL-1加上TNF-进行刺激，使用酶联免疫吸附法定量评估细胞因子IL-6和IL-8。使用免疫印迹法定量评估基质金属蛋白酶MMP-1和MMP-3水平。,动物实验证实，布地奈德有效抑制慢阻肺相关炎症因子的释放,支气管肺泡灌洗液中的炎症因子,131.6,ng/ml,ng/ml,#：与盐水/赋形剂相比P0.001*：与脂多糖/赋形剂相比P0.001,#,*,#,#,#,*,*,*,Hanna Falk Hkansson. Altered lung function relates to inflammation in an acute LPS mouse model. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 25 (2012) 399-406,TNF：肿瘤坏死因子；IL-1：白介素-1 ；MMP-9：基质金属蛋白酶9；MPO：髓过氧化物酶,两个分支研究，第一分支使用雌性小鼠吸入脂多糖诱发炎症反应，评估支气管肺泡灌洗液中的炎症细胞和炎症因子的改变。第二分支评估布地奈德治疗对支气管肺泡灌洗液中炎症细胞和炎症因子的影响。,动物实验证实，布地奈德有效减少慢阻肺相关的炎性细胞数量,支气管肺泡灌洗液中的炎症细胞,炎症细胞数量（X106）,#：与盐水/赋形剂相比P0.001*：与脂多糖/赋形剂相比P0.001,#,#,#,*,*,*,Hanna Falk Hkansson. Altered lung function relates to inflammation in an acute LPS mouse model. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 25 (2012) 399-406,临床试验证实，布地奈德有效减少炎性细胞的数量和炎症因子的水平,支气管肺泡灌洗液炎性细胞含量,炎症细胞含量（%）,支气管肺泡灌洗液IL-8水平,ng/ml,P=0.002,P=0.031,P=0.004,Duygu Ozola. The effect of inhaled corticosteroids on bronchoalveolar lavage cells and IL-8 levels in stable COPD patients .Respiratory Medicine (2005) 99, 14941500,22例慢阻肺患者，随机给予布地奈德 400g bid或安慰剂治疗，随访6个月，评估治疗前后支气管肺泡灌洗液中的炎症因子和炎症细胞含量。,布地奈德400g bid治疗6个月有效抑制慢阻肺炎症。,ICS和LABA联合治疗时具有协同作用，发挥1+12的作用,Barnes PJ. Scientific rationale for using a single inhaler for asthma control. Eur Respir J. 2007; 29: 58795.,布地奈德福莫特罗,ICS（布地奈德）,LABA（福莫特罗）,糖皮质激素受体,抗炎作用,支气管扩张, 糖皮质及激素受体易位 与激素反应元件结合 抗炎效应, 2受体表达 2受体偶合 因2受体下调导致的激动剂耐受性,75,%CXCL8 release,%CXCL10 release,0,100,125,F8,F7,B9F7,B8F7,75,50,25,*#,*#,*#,B8F8,B9F8,B8,0,100,125,*,75,50,25,#,*,#,% VEGF8 release,0,100,125,*,*,*,50,25,#,#,#,*,#,B9,F8,F7,B9F7,B8F7,B8F8,B9F8,B8,B9,F8,F7,B9F7,B8F7,B8F8,B9F8,B8,B9,CXCL8,CXCL10,VEGF,*P0.001；* P0.01（与阳性对照：鼻病毒感染细胞相比）#P0.05；# P0.01；#P0.001；#P0.0001；(vs. 布地奈德单药) P0.05； P0.01； P0.001； P0.0001；(vs. 福莫特罗单药),该体外研究结果表明，布地奈德/福莫特罗联合使用对CCL5、CXCL8、CXCL10和VEGF的抑制具有协同作用，较单药使用显著抑制这些炎症因子的释放。,体外试验显示，布地奈德和福莫特罗联合使用较单用可更强地抑制炎性因子和气道重构因子的释放,Skevaki CL, et al. Clin Exp Allergy 2009; 39: 1700-1710,B8, B9：布地奈德10-8M, 10-9M F7, B8：福莫特罗10-7M, 10-8M,布地奈德单药,福莫特罗单药,布地奈德/福莫特罗联合,体外研究，使用正常的和鼻病毒感染（与哮喘相关）的人支气管上皮细胞，评估不同浓度的布地奈德和福莫特罗单药及不同浓度的两药联合治疗对CCL5, CXCL10, CXCL8, IL-6 和重构相关因子如VEGF的影响。,*#,*#,*#,言必有信ICS/LABA治疗慢阻肺的循证证据,GOLD 2014：慢阻肺稳定期治疗目标减轻症状 & 降低风险,降低风险,减轻症状,缓解症状改善运动耐量改善生活质量,预防疾病进展预防和治疗急性加重降低死亡率,Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. Updated 2014,筛选期,随机,3,月:,12,治疗,布地奈德/福莫特罗（信必可都保 ）2 x 160/4.5 g bid,所有患者接受特布他林（博利康尼都保）0.5 mg 作为缓解用药,布地奈德（普米克都保） 2 x 200 g bid,福莫特罗（奥克斯都保）2 x 4.5 g bid,安慰剂,-0.5,0,1,2,6,9,1,2,3,4,5,6,7,8,访视:,口服强的松龙30 mg qd; 福莫特罗2 x 4.5 g bid (Calverley)2N=1022,1 Szafranski W, et al. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003;21:7481.2 Calverley PM, et al. Maintenance therapy with budesonide and formoterol in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003; 22: 912-919.,早期研究验证了布地奈德和福莫特罗联合治疗慢阻肺的疗效优于单药使用,停用预防性药物(Szafranski)1N=812,OR,注：奥克斯都保在中国许可用于治疗和预防可逆性气道阻塞，具体请见产品说明书（详细处方资料备索）,布地奈德/福莫特罗较单用及安慰剂显著改善慢阻肺患者总症状评分,减轻症状,Szafranski1,P0.001,P0.001,P=0.103,症状总评分改变,Calverley2,P0.001,P=0.001,P=0.067,1 Szafranski W, et al. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003;21:7481.2 Calverley PM, et al. Maintenance therapy with budesonide and formoterol in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003; 22: 912-919.,注：奥克斯都保在中国许可用于治疗和预防可逆性气道阻塞，具体请见产品说明书（详细处方资料备索）,布地奈德/福莫特罗改善慢阻肺患者生活质量（SGRQ 总分）,减轻症状,-7.5 *,-8,-7,-6,-5,-4,-3,-2,-1,0,-3.0 *,-4.1 *,与安慰剂比，SGRQ总分的平均变化值,*P0.001与安慰剂比 *P0.01与安慰剂比 *P0.05与安慰剂比 P=0.014 信必可与福莫特罗比P=0.001 信必可与布地奈德比,Calverley PM, et al. Maintenance therapy with budesonide and formoterol in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003; 22: 912-919.,布地奈德/福莫特罗组（n=254）,布地奈德组（n=178）,福莫特罗组（n=154）,注：奥克斯都保在中国许可用于治疗和预防可逆性气道阻塞，具体请见产品说明书（详细处方资料备索）,布地奈德/福莫特罗与单用布地奈德或福莫特罗相比，显著降低慢阻肺患者急性加重风险,与安慰剂组相比，急性加重减少（%）,P=0.029,P=0.035,Szafranski研究1,AZ SD-039-0670研究2,布地奈德/福莫特罗组（n=208）,布地奈德组（n=198）,福莫特罗组（n=201）,Szafranski W, et al. Eur Respir J 2003;21(1):74-81.Clinical study report. AZ SD-039-0670. A placebo-controlled 12-month efficacy study of the fixed combination budesonide/formoterol compared to budesonide and formoterol as monotherapies in patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD). Effective date 06 September, 2002.,P=0.224,P=0.895,布地奈德/福莫特罗组（n=254）,布地奈德组（n=178）,福莫特罗组（n=154）,P=0.308,P=0.828,34,Szafranski研究：随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究，N=8121AZ SD-039-0670研究：随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究，N=10222,降低风险,P=0.015 信必可与福莫特罗比,P=0.043 信必可与福莫特罗比,注：奥克斯都保在中国许可用于治疗和预防可逆性气道阻塞，具体请见产品说明书（详细处方资料备索）,布地奈德福莫特罗联合噻托溴铵与单用噻托溴铵相比，显著降低慢阻肺急性加重62%,Cox-风险比：0.38 (95% CI 0.25, 0.57, P0.001),Welte T et al. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 741750.,CLIMB研究是一项为期12周的、随机、双盲、平行分组、多中心研究，纳入660例吸入支气管扩张剂前FEV150%预计值预计值、有需要全身使用糖皮质激素和/或抗生素的急性加重史的慢阻肺患者，随机接受信必可320/9 g bid联合噻托溴铵18 g qd（n=329）和单用噻托溴铵18 g qd治疗（n=331），评估信必可联合噻托溴铵治疗慢阻肺的有效性和安全性。,降低风险,含布地奈德治疗在一年内能够显著降低死亡率,注：奥克斯都保在中国许可用于治疗和预防可逆性气道阻塞，具体请见产品说明书（详细处方资料备索）。,降低风险,Halpin DMG, et al. Identifying COPD patients at increased risk of mortality: Predictive value of clinical study baseline data. Respiratory Medicine (2008) 102, 1615-1624,死亡风险,布地奈德,对照,福莫特罗,对照,研究时间（天）,研究时间（天）,布地奈德 vs 对照,福莫特罗 vs 对照, 43.6%,来自两项为期1年，质控良好的研究中的慢阻肺患者的数据（n=1834），评估患者的基线特征对死亡风险的影响，同时评估布地奈德和福莫特罗治疗的疗效。,试验数据同时表明，福莫特罗治疗未增加心血管死亡风险。,以病人为核心，信必可治疗慢阻肺不懈探索,2003,Szafranski112个月信必可 vs Oxis vs BUD vs PLO；n=812,Calverley212个月信必可 Vs Oxis vs BUD vs PLO；n=1022,疗效探索：证实联合治疗优于单药,SUN 412 个月2种剂量信必可 Vs Oxis Vs BUD Vs PLO; n=1964,SHINE 36个月2种剂量信必可 Vs Oxis Vs BUD Vs PLO; n =1704,2008,2009,剂量探索：验证信必可320/9g疗效,SPEED 56 个月信必可 Vs 沙美特罗/氟替卡松 + SABA; n = 442,优化治疗方案探索：信必可优于沙美特罗/氟替卡松信必可+LAMA优于单用LAMA,CLIMB 612周信必可+LAMA Vs LAMA; n = 660,PATHOS 711年，信必可 Vs SLD; n = 9893,2013,真实临床探索：验证信必可疗效,SECURE 83 个月信必可+LAMA Vs LAMA; n = 577,亚洲人群探索：适合亚洲人群的优化治疗方案探索,SECURE 93 个月信必可+茶碱+SAMA Vs 茶碱+SAMA; n = 584,1Szafranski W, et al. Eur Respir J 2003; 2 Calverley PM, et al. Eur Respir J 2003; ; 3Tashkin DP, et al. Drugs 2008; 4Rennard SI, et al. Drugs 2009; 5Partridge MR, et al. Ther Adv Respir Dis 2009; 6Welte T et al. Am J Respir Crit Care Med 2009; 7 Larsson K, et al. J Intern Med 2013; 8. Lee SD, et al. ATS Abstract 53739; 2013. 9. Wang C, et al. APSR Poster 2013, Nov 1114, Yokohama, Japan,注：奥克斯都保在中国许可用于治疗和预防可逆性气道阻塞，具体请见产品说明书（详细处方资料备索）。,总结,炎症是慢阻肺发病机制的核心1，驱动了慢阻肺的发生和发展。近2/3中国门诊或住院慢阻肺患者属于C/D级2，更需要控制炎症。糖皮质激素是目前最有效的抗炎药物3,4。布地奈德能够有效抑制慢阻肺相关炎症因子的释放以及减少炎性细胞的数量，实现对慢阻肺炎症的控制5,6,7。布地奈德/福莫特罗联合使用既能有效控制慢阻肺炎症，又能降低急性加重风险8,9,10，帮助满足中国慢阻肺优化治疗的临床要求。,ODonnell R , et al. Thorax. 2006 May; 61(5): 448454.陈亚红等, 中华结核和呼吸杂志 2010; 33(10):750-753.GINA 2012Payne DNR. 2:145150 Xingqi Wang et al. Anti-inflammatory effects of budesonide in human lung fibroblasts are independent of histone deacetylase 2. Journal of Inflammation Research 2013:6 109119.Hanna Falk Hkansson. Altered lung function relates to inflammation in an acute LPS mouse model. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 25 (2012) 399-406,7. Duygu Ozola. The effect of inhaled corticosteroids on bronchoalveolar lavage cells and IL-8 levels in stable COPD patients .Respiratory Medicine (2005) 99, 149415008. Szafranski W, et al. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003;21:7481.9. Calverley PM, et al. Maintenance therapy with budesonide and formoterol in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003; 22: 912-919.10. Welte T et al. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 741750.,布地奈德/福莫特罗简明处方资料,Symbicort_V(3) 2010-11-22 布地奈德/福莫特罗简明处方资料 成分 本品为复方制剂，其组份为布地奈德和富马酸福莫特罗。 规格 （1） 80微克/4.5微克/吸，60吸/支 （2） 160微克/4.5微克/吸，60吸/支 适应症 1. 哮喘 本品适用于需要联合应用吸入皮质激素和长效2-受体激动剂的哮喘病人的常规治疗。 注意：本品（80微克/4.5微克/吸）不适用于严重哮喘患者。 2. 慢性阻塞性肺病（慢阻肺） 针对患有慢阻肺（FEV1预计正常值的50%）和伴有病情反复发作恶化的患者进行对症治疗。 用法用量 1. 哮喘 对于本品，有两种使用方法： A维持治疗：本品作为常规维持治疗，另配快速起效的支气管扩张剂作为缓解药。 B维持、缓解治疗：本品作为日常维持治疗，和按需缓解治疗。A维持治疗 成年人（18岁和18岁以上）：160/4.5微克/吸或80/4.5微克/吸，1-2吸/次，一日2次。有些病人可能需要使用量达到4吸/次，一日2次。 青少年（12-17岁）：160/4.5微克/吸或80/4.5微克/吸，1-2吸/次，一日2次。 儿童（6岁和6岁以上）：80/4.5微克/吸，2吸/次，一日2次。 在常规治疗中，当一日2次剂量可有效控制症状时，应逐渐减少剂量至最低有效剂量，甚至一日一次给予本品。,B维持、缓解治疗： 成人（18岁和18岁以上）：推荐的维持剂量为160/4.5微克/吸或80/4.5微克/吸每天2吸，可以早晚各吸入1吸，也可以在早上或晚上一次吸入2吸。对于某些患者，维持剂量可为160/4.5微克/吸每天2次，每次2吸。在有症状出现的情况下，额外吸入一吸。如果在使用几分钟后，症状仍然没有得到缓解，需再另加一吸。任何一次加重情况下，（使用本品缓解治疗）都不能超过6吸。 对于两种规格，每日总剂量通常不需要超过8吸，但暂时可以使用到12吸。如果患者使用了适当的维持剂量并增加了按需用药3天后仍不能控制症状加重，强烈建议患者就诊，评估症状持续的原因。 18岁以下的儿童及青少年：不建议儿童和青少年使用布地奈德/福莫特罗维持、缓解疗法。 2. 慢性阻塞性肺病（慢阻肺） 成人：160/4.5微克/吸，2吸/次，一日2次。不良反应 因为本品含有布地奈德和福莫特罗，这两种药物的不良反应在使用本品时均可出现。两药合并使用后，不良反应的发生率未增加，最常见的不良反应是2-受体激动剂治疗时所出现的可预期的药理学不良反应，如震颤和心悸，这些反应常是轻度的并在治疗后的几天内消失。 禁忌