胺碘酮的临床应用刘

胺碘酮的临床应用,刘少稳,上 海 市 第 一 人 民 医 院上海交通大学附属第一人民医院,心内科,胺碘酮发展简史,Rosenbaum MB, et al: Am J Cardiol 1976:38:934-941,胺碘酮(amiodarone，AM，Cordarone)为含碘苯呋喃衍生物,特点：负荷期和半衰期长并且因人而异,70%,药动学特征,药动学特征,达峰时间半衰期生物利用度,多通道阻滞剂III类药物：钾通道阻滞，延长动作电位时程钠通道阻滞(轻度) (I类药物)非竞争性抑制、肾上腺素能受体(II类药物)钙通道阻滞(轻度) (IV类药物),胺碘酮的电生理和药理作用,房颤的药物治疗-维持窦律,AFFIRM-治疗策略的转变?,平均随访3.5年,4060例房颤患者（至少合并一项血栓栓塞事件的危险因素）,维持窦律组,控制心室率组,窦律维持率 60 心室率成功控制率 80,23.8 全因死亡率（P=NS) 21.3,7.1 缺血性脑卒中率（P=NS) 5.5,两组患者的生活质量、心功能指标差异均无显著性,AFFIRM研究诠释,节律控制组窦律维持不充分(60%)，心率 控制组34.6%转为窦律，稀释了两种治疗策略间的差异抗心律失常药物的致心律失常作用增加了死亡率节律控制组停用了华法林，增加栓塞事件,达到和未达到AFFIRM要求心室率无事件生存率,Cooper. Am J Cardiol 2004:1247,心室率控制不改善预后,窦性心律降低死亡率,AFFIRM investigators. Circulation. 2004:1509,新发持续性房颤给予1次电复律 房颤频发，症状严重AAD 房颤初发/不频发不用AAD 老年控制心室率（循环障碍-复律） 有卒中危险因素华法林 一个以上抗心律失常药物治疗无效消融,房颤药物治疗概要,ACC/AHA/ESC 2006 AF Guidelines,1. 急诊控制 (1) 无HF、不伴旁道 BBs、non-DHP-CCBs (I B) 其他药物无效AM (IIa、C) (2) AF+WPW 普酰胺/依布利特/AM/丙吡胺 (IIb、B) (3) AF+HF、无旁道 地高辛/AM (I、B)2. 慢性治疗 (1) 通常情况 BBs/non-DHP-CCB (I、 B) (2) HF、无旁道 地高辛 (I、 C) AM (IIb、C),反复发作的持续性房颤,永久性房颤,ACC/AHA/ESC 2006 AF Guidelines,心室率的控制,1,269 AF+HF,418 without -blocker or digoxin （control） 260 -blocker alone RR 0.58, p=0.005 189 -blocker+digoxin 0.59, p=0.008 402 digoxin alone 0.97, p=NS,Follow-up 881859 days, 247 pts died,Fauchier LC, et al. Comparison of beta blocker and digoxin alone and in combination for management of patients with atrial fibrillation and heart failure. Am J Cardiol 2009;103(2): 248-54.,伴心衰的房颤患者单纯应用地高辛不改善预后,药物 给药途径 7 天 7天 推荐力度 循证依据 推荐力度 循证依据多非利特 O I A I A氟卡胺 O/V I A IIb B依布利特 V I A IIa A普罗帕酮 O/V I A IIb B胺碘酮 O/V IIa A IIa A丙吡胺 V IIb B IIb B奎尼丁 O IIb B IIb B普鲁卡因胺 V IIb C IIb C地高辛 O/V III A III B索他洛尔 O/V III A III B,房颤的药物治疗转复窦律,证 实 有 效,效果较差研究较少,不应使用,ACC/AHA/ESC 2006 AF Guidelines,房颤的药物治疗窦性节律维持,ACC/AHA/ESC 2006 AF Guidelines,氟卡尼 心律平 索他洛尔,胺碘酮/多非利特,无/轻微心脏病,双异丙吡胺普鲁卡因酰胺奎宁丁,考虑给予非药物治疗,左室肥厚1.4cm,氟卡尼心律平,心功能障碍,冠心病,高血压,索他洛尔,胺碘硐,胺碘酮,双异丙吡胺、普鲁卡因酰胺、奎宁丁,胺碘酮、索他洛尔,是,否,胺碘酮/多非利特,房颤的导管消融治疗,ACC/AHA/ESC 2006 AF Guidelines,急性心肌梗死+AF，心室率控制,(1) AMIAF控制室率的药物 阻滞剂、非吡啶CCB、洋地黄、胺碘酮(2) 指南推荐药物 静注胺碘酮，减慢心率，改善LV功能 、 C 静给阻滞剂和non-DHP-CCB，用于控制心功能 良好的AMI+AF心室率(无哮喘、无AVB) 、 C AMIAF伴LVD和HF，静给洋地黄 a、C AMI患者不能接受C类药物 、 C,连续78例AMI伴AF心室率在135 bpm以上的患者, 39例重度心衰，26例肺水肿，13例心源性休克 450 mg AM single I.V. bolus. 25例(32%)在30min内转为窦性心律，15例(19%)在24hrs内复律。30min时窦律组心率从152降为88bpm(p0.0001)，未复律组心率从157降为98 bpm(p1周者 改口服400mg/d 二周后200mg/d （0.72X7 + 0.4X14=5.04 + 5.6=10.64g） 720mg/d30s或引起血流动力学障碍给予非同步电 复律，(200j，200-300j，360j)(I B)； 持续单形性VT伴有心绞痛、肺水肿或低血压（90 mmHg）给予同步电复律(100j)(I B) VF/无脉VT电除颤无效者首选胺碘酮静注300mg或5mg/kg 后，再次电除颤 (IIa B),持续单形性VT，血流动力学稳定 胺碘酮 150mg/10min，如需要隔10-15min可重复 1mg/min静滴 6h (360mg) 0.5mg/min静滴 18h (540mg) (I，B)持续性AF/AFL伴血液动力学障碍或进行性缺血表现，电复律不能转复或转复后复发，选用AM静注后口服，维持窦律 （I，B）,ST段抬高心肌梗死中AM的应用,2006ACC/AHA/ESC 室性心律失常的诊疗和心源性猝死的预防指南,ACC/AHA/ESC与Heart Rhythm Society和European Heart Rhythm Association合作共同完成 胺碘酮总的长期生存益处还有争议。 SCDHeFT试验中胺碘酮和安慰剂相比较没有生存获益 荟萃（ATMA)分析显示，胺碘酮减少了陈旧心肌梗塞或非缺血性扩张性心肌病导致的左室功能不全患者的心源性猝死和总死亡率。,-受体阻滞剂是基础治疗（比索洛尔、倍他乐克缓释片）临床症状重、 -受体阻滞剂治疗无效选用胺碘酮血流动力学不稳定、致命性室性心律失常ICD；室速发作频导管消融治疗合理应用-受体阻滞剂和胺碘酮可减少ICD放电75%不能用IC类抗心律失常药物,伴有器质性心脏病室性心律失常的治疗,AM在AAD中特殊地位,AM延长复极时间，但不同于其他III类药物，即使QT 显著延长，几乎不发生TdP，使用不需监测QT间期(2) 在快速心率时表现钠通道阻滞，但不影响室内传导，可用于LVH和宽QRS波者，无I类药物的促心律失常作用(3) 具受体阻滞作用，相对较弱，负性肌力作用被QT延长纠正(4) 对病态心肌钙通道阻滞作用小，不带负性肌力作用，可用于心衰(5) 按经验给药，无需电生理试验或Holter指导,AM与药物相互作用,AM抑制经P450途径代谢的药物，包括(1) 抑制CYP 2C9，降低Warfarin代谢(2) 抑制CYP 2D6，降低BBs代谢(3) 抑制CYP 3A4，降低Cyclosporine和CCBs代谢(4) 抑制地高辛肾脏排出，抑制P糖蛋白膜转移系统 因此，服用AM要注意干扰其他药物的代谢warfarin（1/4）、BB、CCB减量1/3、Digoxin(1/2),AM应用绝对禁忌症,(1) 甲亢 (2) 肝硬化或其他严重肝脏疾病(3) 弥漫性肺纤维化-以前应用该药有过严重不良反应,不良反应肺毒性(1),(1) 最严重的毒性反应，300 mg/d，年发生率1%；AFFIRM研究中，4年随访58停药，19是因肺脏毒性而停药 (2) 表现咳嗽、气短、发热，肺间质纤维浸润、弥散功能(3) 原因不清，可能与过敏反应和大面积的磷脂沉着有关，可出现在治疗的早期(6d)或晚期(60/120月)(4) 早期认识、及时停药，可用皮质醇，多数病例可逆(5) 易患因素：老年人、维持量400 mg/d、长时间用药,不良反应肺毒性,1）“肺毒性”诊断：症状+二氧化碳弥散功能(DLCO)下降15%（敏感性100%，特异性89%） Amiodarone pulmonary toxicity: prospective evaluation of serial pulmonary function tests. Magro SA, et al. J Am Coll Cardiol. 1988;12(3):781-8 2) 肺纤维化是否可被预测肺功能？ Amiodarone pulmonary toxicity. Rakita L, et al. Am Heart J. 1983;106(4 Pt 2):906-16 AFFIRM研究也发现既往有肺部疾病者有较高的死亡率，但胺碘酮的应用并不增加这些患者肺纤维化的发生率和总死亡率。,不良反应甲状腺（2）,机理: 胺碘酮200mg/d，有机碘75mg/d(正常0.2-0.8mg/d)T4 T3 反T3 T4 增加 + 反T3 增加 + T3 减低 - TSH 增加 +,胺碘酮,口服AM影响甲状腺生理，是AM治疗的正常甲功反应，3月后多恢复正常,AM慢性作用机制,(1) 降低细胞内T3水平 抑制T3、T4进入细胞 抑制T4转成T3 抑制T3与核糖体结合(2) T3参与膜钾通道的基因表达(如Ikur 即Kv1.5)(3) AM干扰了钾通道的功能 Kamiya k etal. Circulation 1995:92:373,甲状腺功能亢进的预防和处理,长期服药者甲状腺毒性10，甲减比甲亢多24倍,甲状腺功能亢进的预防和处理Amiodarone-induced thyrotoxicosis, AIT,Type 1 伴有基础或潜在甲状腺疾病（Graves病,弥漫性毒性甲状腺肿），大量的碘使甲状腺素合成和释放增加；Type 2 不伴有基础甲状腺疾病，由药物引起的损毁性甲状腺炎（destructive thyroiditis），滤泡性上皮破坏，已合成的甲状腺素释放。临床表现：男性多见，较少见到甲亢性眼征。原因不明体重下降、近端肌病、心律失常加重、怕热是高度怀疑甲亢的线索，多通过化验发现。Type 1可有甲状腺增大和结节，而Type 2甲状腺大小正常。,甲状腺功能减退的预防和处理,长期服药者甲状腺毒性10，甲减比甲亢多24倍,不良反应肝毒性(3),(1) 转氨酶(AST)升高，年发生率0.6(2) 很少有自觉症状，6个月查一次肝功能(3) AST高出正常3倍应停药，除非有危及生 命的心律失常(4) 并发肝硬化极少见，但致死性,不良反应肝毒性,爆发性肝炎-聚山梨醇酯80 Three cases of severe acute hepatitis after parenteral administration of amiodarone: the active ingredient is not the only agent responsible for hepatotoxicity. Giannattasio F, et al. Ann Ital Med Int. 2002;17(3):180-4 The use of oral amiodarone as a chronic treatment in a patient with prior fulminant hepatitis due to intravenous amiodarone. Lpez-Gmez D, et al. Rev Esp Cardiol. 1999;52(3):201-3.,不良反应神经毒性（4）,(1) 共济失调、震颤、感觉异常，外周神经疾病所致 剂量降低2-4周时减轻, 年发生率0.3 Frequent neurologic toxicity associated with amiodarone therapy. Charness ME, Morady F, Scheinman MM. Neurology. 1984;34(5):669-71(2) 视神经病变，视神经炎可致失明（1.3-1.8%），停 药后50%可恢复 Optic neuropathy caused by amiodarone. Ferreiro JL, et al. Neurologia. 1990;5(5):160-3(3) 角膜色素70-100%，轻微视力模糊50%，停药后多 可恢复 Ocular side-effects associated with amiodarone therapy. Turdumambetova G, et al. Klin Monatsbl Augenheilkd. 2005;222(6):485-92.,不良反应皮肤毒性（5）,(1) 日光过敏性皮炎常见，应避免日晒(2) 皮肤兰染着色，尤其面部、眼周围,不良反应静脉炎（6）,血栓性静脉炎: 发生率13.9%，增加19倍(2 mg/mL)Incidence of phlebitis with intravenous amiodarone at guideline dose recommendations. Slim AM, et al. Mil Med. 2007;172(12):1279-83.76岁男性因腹主动脉瘤于外科手术出现房颤，经中心静脉给于胺碘酮治疗，负荷量300 mg后每日600 mg，28后胸片和增强 CT 发现上腔静脉插管周围有一占位病变，胺碘酮改为口服后占位病变逐渐缩小，3个月时完全消失。A complication of amiodarone infusion. Chiumello D, et