治疗药物监测TDM

治疗药物浓度监测 -万古霉素血药浓度监测,白娟娟 2015年8月15 日,治疗药物监测（ therapeutic drug mornitoring，TDM）又称为临床药代动力学监测（clinical pharmacokinetic mornitoring,CPM）。 近年来，世界卫生组织（WHO）及我国卫生部药物不良反应监测中心的统计资料均显示，因用药不当而致死者远远高于同期死于各种传染病的人数。而用药不当死亡者中，大多是剂量不当所致。可以说随着医疗技术整体水平的提高，在TDM的指导下制定和调整个体化的合理用药方案，是药物治疗学发展的必然趋势。另一方面，也应看到TDM工作的开展，使历来主要为诊断服务的临床化学实验室工作，开辟了积极参与临床药物治疗的广阔新领域。 在药动学原理的指导下，应用灵敏可靠的分析技术，测定病人血液或其它体液中的药物浓度，分析药物浓度与疗效及毒性之间的关系，进而设计或调整给药方案，以保证药物治疗的有效性和安全性。,研究背景,TDM的临床意义,1. 使给药方案个体化理论上讲，所有药物都有都有一个治疗浓度范围。治疗浓度范围窄、个体差异大的药物需要TDM指导用药。我国主要用于下列药物器官移植用抗排斥药抗癫痫药某些抗肿瘤药,TDM的临床意义,2. 诊断和处理药物过量中毒： 需大剂量用药的患者，监测血药浓度对于防止过量中毒十分必要。 老年心衰患者地高辛中毒率由44降至5 。3. 节省患者治疗时间，提高治疗成功率 ：癫痫发作的控制率从47提高到74。4. 进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨新药的给药方案 5. 降低治疗费用 6. 避免法律纠纷,目前医院开展情况,北京市朝阳医院开展的血药浓度监测的药物： 他克莫司（KF506）、环孢素A、雷帕霉素、地高辛、万古霉素、甲氨喋呤、卡马西平、丙戊酸钠、苯妥英9个药物。衡阳市中心医院开展的血药浓度监测的药物： 万古霉素、丙戊酸钠、卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥5个药物。 监测方法：高效液相色谱法、收费标准：100元（峰浓度或谷浓度）,一些药物的安全有效血清药物浓度范围,TDM的临床指征,药物的有效血浓度范围狭窄：地高辛，氨基糖苷类、茶碱、环孢素同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异的药物，如三环类抗抑郁药、普鲁卡因胺；具有非线性药代动力学特征的药物，如苯妥英钠、茶碱、水杨酸等；肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除（茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等）的药物时。以及胃肠道功能不良的患者口服某些药物时；长期用药的患者，依从性差，不按医嘱用药；或者某些药物长期使用后产生耐药性；或诱导（或抑制）肝药酶的活性而引起的药效降低（或升高），以及原因不明的药效变化； 怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能辨别的：抗心律失常药、苯妥英钠合并用药产生相互作用而影响疗效的；,需进行TDM的药物,我院住院患者药品使用量排名,TDM的实施方法,（一）TDM流程申请取样：血浆、唾液、脑脊液、其他体液测定：精密度、灵敏度、专属性、价格、测定标本所需时间数据处理：模型、药动学参数计算、合理用药方案的设计结果的解释：综合判断,(二)取样时间,单剂量给药时，根据药物的动力学特点，选择药物在平稳状态时取血。多剂量给药时，在血药浓度达到稳态后采血，以考察与目标浓度(安全有效范围)的符合程度。多在下一次给药前采取血样，所测浓度接近谷浓度，称偏谷浓度。怀疑用药剂量偏高，应在稳态峰值浓度时采血；怀疑用药剂量不足，应在稳态谷值浓度或偏谷浓度采血怀疑中毒或急救时，随时采血。缓释制剂或半衰期长的药物，可在两次给药之间的任意时间点采血,（三）测定对象,1.原形药物浓度，多为血清或血浆，少数需测全血（环孢素）。2.游离药物浓度：平衡透析法、超速离心法、凝胶过滤法、超滤离心法。 灵敏度较低3.活性代谢物：扑米酮（苯巴比妥）、普鲁卡因胺（NAPA）、奎尼丁（3-羟基奎尼丁）。 标准品较少。4.对映体的监测：5.作用部位药物浓度的测定：硝苯地平、维拉帕米,血药浓度的测定方法,1.光谱法：紫外分光光度法、荧光分光光度法 优缺点：灵敏度低、所需样品量大。适合用于样品量较大或浓度较高的体液样品的检测2.色谱法：薄层层析（重复性和灵敏度较差）、液质联用（LC-MS） 气相色谱（高选择性、高灵敏度、取样少、分析速度快、样品需一定的挥发性或热稳定性） 高效液相色谱法（HPLC）（灵敏度、精密度高、专一性强；样品前处理要求高，操作繁琐）3.免疫法：放射免疫法(RIA)、荧光偏振免疫法(FPIA)、受体结合法(RBA)、微粒子酶免分析法（MEIA） 优缺点：样品处理简单、检测时间快；价格较贵,万古霉素是20世纪50年代从链霉菌中分离得到的糖肽类 抗生素，主要阻碍细菌细胞壁的合成，对革兰阳性球菌具有强大的抗菌作用 早在1956年，本品就开始应用于新生儿,但由于其突发的皮疹和静脉炎（也称红人综合症）、耳聋和肾脏功能损伤等不良反应，1960年其禁用于新生儿 80年代起，凝固酶阴性的葡萄球菌成为新生儿败血症的主要菌群，加上MRSA和表皮葡萄球菌的出现，万古霉素开始在临床重新使用。,万古霉素血药浓度监测,万古霉素,类别,抗菌谱,适应症,糖肽类抗生素,革兰阳性菌,是治疗MRSA感染的一线药,万古霉素血药浓度监测,在20世纪50 年代中期，国外学者提出，对万古霉素推荐进行治疗药物监测（TDM）,也有研究认为，万古霉素的TDM 在肾功能正常患者中没有必要，根据现有的临床药代动力学公式和医师经验给药，基本可以控制患者血药浓度在达标的范围内,万古霉素药动学：,万古霉素主要为静脉注射，体内极少代谢，大多数以原型经肾脏排出体外，所以万古霉素的药动学特征主要体现在分布期（t1/2）和消除期（t1/2）分布 ：成人0.51小时 儿童最短 0.050.49小时 ，最长4小时，平均2.83.7小时 清除 ：成人t1/2为46小时 ，儿童的t1/2为410小时,万古霉素血药浓度监测方法,色谱条件： 色谱柱：VP- ODS C18（4.6150L）；流动相：乙腈：KH2PO4溶液（0.05 mol/L）=9：91；柱温：25；检测波长：236 nm；流速：1.0 ml/min.,考察条件：样