肺炎支原体感染相关的神经系统损害

肺炎支原体感染相关的神经系统损害,杭州市儿童医院李光乾,概 述,最近30 年，从流行病学和临床观察中，采用最敏感的诊断技术显示，城市人群中肺炎支原体（MP）感染很为常见既往认为MP主要感染年长儿及成人，但近年来发现年幼儿感染率有上升的趋势MP感染除可引起呼吸道损伤外，还常累及全身多种脏器与组织，并直接影响疾病的预后因此，MP引起的肺外损害、特别是神经系统（NS）合并症近年来已引起儿科医生的注意,一、临床类型和表现,临床类型和表现,MP感染所致的NS受累患者多数呼吸道症状轻微，部分患者可完全无肺部临床症状NS损伤症状可在出现呼吸系统MP感染症状前出现，也可同时出现，或症状出现714d后发生MP感染相关的NS损害可以是局灶性或弥散性的，范围涉及大脑皮质、白质、基底核、脑干、小脑、脊髓。脑血管、颅神经、周围神经和肌肉有时也可受累,病例 1,男，11岁。因“发热、头痛伴呕吐10 余天”入当地医院体检：神志清，精神软；心肺听诊（-）；颈抵抗，Kernig征（+），Brudzinski征（-），左侧Babinski征（+），肌力正常当地医院门诊曾用头孢曲松不规则治疗入院后查血常规：WBC 22.5109/L，N 0.92；CRP 1 mg /L；ESR 4 mm /h；PPD试验（+）脑脊液（CSF）：无色透明，WBC 98106/L，N 0.6，L0.35，蛋白、糖、氯化物正常；细菌（-），隐球菌（-），结核（TB）DNA（-）头颅CT及胸片正常,病例 1,诊断：不规则治疗后化脑予罗氏芬、大剂量青霉素正规治疗1周后症状无缓解而来我院治疗予复查CSF：WBC 84106/L，N 0.45，L 0.50，生化正常；再次查头颅CT正常，血肺炎支原体（MP）IgM（+），3天后报告血肺炎支原体抗体1:160更正诊断：肺炎支原体脑炎给予希舒美静滴治疗5天，症状缓解，4天后再查CSF示：WBC 34106/L，N 0.10，L 0.89，余正常；继续希舒美静滴治疗3天出院，2周后门诊复查均正常,病例 2,男，3 岁半；间断发热13天后出现双眼内斜，步态不稳查体：T 37.8，P 115次/min；神志清，精神软；双眼内斜视，瞳孔等大等圆，光反应存在；颈稍抵抗，四肢肌力肌张力正常； Kernig 征（+）；Babinski征左（+）血常规：WBC 14.8109/L，N 0.89；CRP、ESR正常；血单疱病毒（-），血MP-IgM（+），血肺炎支原体抗体1:320；PPD试验（+）；头颅CT和胸片（-）CSF：WBC 25106/L，N 0.41，L 0.56，生化正常，CSF细菌、结核等病原学检查阴性,病例 2,EEG：中度异常头颅MRIT2W及FLAIR显示：双边中脑和小脑高信号病变；提示为炎症性病变 诊断：肺炎支原体脑炎给予阿奇霉素、激素，及对症治疗后症状渐消失，1周后CSF正常，住院2周，治愈出院1月后随访MRI恢复正常；随访14 个月，未再复发,MP脑炎、脑膜炎,急性脑炎是一种非常严重的疾病，发展中国家儿童发病率为1.05人/万，1岁儿童发病率高达2.77/万近年来，脑炎常见病原为非脊灰肠道病毒、呼吸道病毒、疱疹病毒MP也是脑炎的一种常见病原，在欧洲和北美国家，5%10%的小儿急性脑炎归因于MP感染。我国目前尚无MP感染相关脑炎发病率的确切统计资料MP感染相关的NS损害中， MP脑炎最为常见（约占70%）,MP脑炎、脑膜炎,呼吸系统症状对于MP 感染后脑炎的诊断十分重要，尤其是近1个月内有MP感染病史者多数患者有轻微的上感症状，如咳嗽、咽痛部分患者并支气管哮喘、支气管炎、肺炎，甚至出现胸膜炎、胸腔积液20%呼吸道症状可缺如，直接以NS症状首发,MP脑炎、脑膜炎,MP脑炎的临床症状包括脑膜刺激征、发热、恶心、呕吐、头痛、疲乏无力、意识障碍、惊厥、精神行为异常、颅神经麻痹、肢体瘫痪等大量临床观察结果显示，MP脑炎的临床症状与其他病原感染，尤其是病脑无明显区别严重病例：病理上可出现白质脑炎、出血性白质性脑炎等,MP脑炎、脑膜炎,MP引起脑炎的发病机制与下面因素有关：病原体直接侵入毒素产生免疫介导损伤，包括产生自身抗体、促进细胞因子和炎性介质释放；以及免疫复合物所致血管病变和血栓形成目前，免疫机制介导的损害已经得到越来越多的研究证实和认识，为临床治疗提供了有力的依据,脊髓炎和播散性脑脊髓炎,急性横贯性脊髓炎（ATM）和急性播散性脑脊髓炎（ADEM）是MP感染严重的NS并发症之一ATM时表示仅局限在脊髓受累，ADEM时CNS多灶性受累，ATM的临床特点在ADEM时均可见到与其他NS受累症状相比，MP 感染引起的ADEM、ATM较为少见，确切发病率无法统计，男女均可受累,脊髓炎和播散性脑脊髓炎,MP感染引起的ADEM、ATM发病机制尚不清楚，推测自身免疫机制是发病的主要机制MP感染并发其他病原感染，尤其是病毒感染时ATM更易发病；常见病毒为疱疹病毒、风疹病毒、柯萨奇病毒、EB病毒其原因是病毒感染介导的细胞毒作用损伤支气管上皮细胞，使之易于再受其他病原感染，另外，MP感染可激活体内原有的潜伏病毒感染，降低机体免疫力,脊髓炎和播散性脑脊髓炎,MP感染所致ATM的临床表现与其他原因的ATM类似。但MP感染所致ATM有以下特点：ATM多发生在胸段，颈髓较腰髓更易受累感觉平面可以是非横贯性、不完全性，甚至完全保留可以见到更广泛的NS受累表现，可同时伴脑膜脑炎、多发性神经病，表现为头痛、意识障碍等肢体瘫痪和严重的肢体疼痛多见于下肢；肢体无力进展迅速，常在发病13 d四肢瘫痪，同时多伴感觉障碍、括约肌障碍,脊髓炎和播散性脑脊髓炎,MP感染引起的ADEM、ATM处于急性弛缓性瘫痪阶段时应注意与下列疾病进行鉴别诊断包括吉兰-巴雷综合征（GBS）、特发性ATM、多发性硬化、脊髓前动脉畸形、脊髓血管炎、中毒性多神经病、肌病、肉毒中毒、病毒性脊髓炎等,周围神经病,MP感染患儿可并周围神经性疾病，目前报道的包括慢性脱髓鞘性疾病、多神经炎、单神经炎、面神经炎。其中以GBS、神经炎及面神经炎为多，个别有视神经炎的报道起病时间多在MP感染14周，前驱MP感染征象不明显,周围神经病,受累部位无一定规律，以上肢或下肢多见，四肢均受累少见，肢体瘫痪程度多表现为不完全瘫痪，大多数患者经过丙种球蛋白、激素治疗后可完全恢复其发病机制与MP感染所致的CNS损伤不同，多数在NS内未找到MP感染的直接证据，推测其发病与免疫机制有关,肌 病,MP感染也可引起肌肉受累，表现为周身肌肉酸痛、不适感觉、肢体麻木，部分患者甚至出现典型感染性肌炎症状MP感染后肌炎患者肌肉酶谱检查正常或血清LDH、肌酸激酶及其同工酶轻微升高；严重病例肌电图异常经过系统、正规治疗，尤其是激素、丙种球蛋白治疗后，临床症状明显好转，轻症35 d，重症13周恢复正常，一般不留有永久后遗症,肌 病,近来临床发现重症肌无力的发病与MP感染有关。确切机制不清，由于正规抗MP感染治疗后病情无明显好转，推测其发病与免疫调节失衡相关对于此类患者应注意询问一段时间内反复MP感染的病史,其 他,目前有多发性抽动、自主神经紊乱、颅内压增高、精神异常、双侧核性面神经瘫痪、惊厥、头痛等与MP感染同时发生的报道，但MP感染是致病因素还是伴发感染有待于进一步研究验证,二、辅助检查,辅助检查,常规实验室检查如外周血白细胞计数、ESR、胸片对于确定MP感染后NS损害的帮助不大，但可提供前驱感染依据,脑脊液,脑脊液检查可呈正常或异常改变4060%的CSF细胞数增加，为（10800）106 /L，约20%的患者以中性粒细胞增高为主50%患者CSF蛋白增高，0.41.5g/L，或与细胞数同时增加，或单独升高。个别患者在疾病早期CSF检查正常，但发病721 d复查后可出现阳性改变另外，GBS出现蛋白-细胞分离现象；脑卒中患者细胞数可轻微增加或蛋白轻度增高,实验室检查,冷凝集素试验仅见于30%50%的MP感染患者，由于特异性低，可见于其他系统疾病，目前已经很少用于临床诊断,实验室检查,血清学检查国内外文献报道均把血清特异性抗体作为MP感染最常用的实验室依据脑脊液MP-IgM阳性曾作为MP脑炎的主要依据，但MP感染后约12周产生IgM抗体，且IgM分子量大，不易透过BBB，因此CSF中检出率低,实验室检查,MP培养脑脊液或脑组织MP培养阳性是诊断MP感染相关NS损伤的金标准由于耗时长、需要特殊培养基，其临床应用受到限制,实验室检查,MP-PCR目前国内外专家主张MP-PCR检测，因其在感染早期即可检测到，且MP-PCR检测可用于CSF和呼吸道分泌物检查，有助于早期诊断及时治疗但PCR检查可产生0.5%10.0%的假阳性,影像学检查,约50%患者头颅MRI异常，而头颅CT异常发现少；因此建议诊断MP脑炎时应选择MRI检查，可以更好的明确病变的范围和损害的性质。但部分病人疾病早期各种影像学检查正常，1、2周后才出现异常脑炎或脑脊髓炎时可见灰质、白质内弥散性或团块状异常、脑水肿；脑卒中时可发现局灶性梗死灶MRA检查可发现血管栓塞部位或提示血管炎的血管多发狭窄。阳性率为25%40%,脑电图,异常改变包括约80%患者EEG异常表现为弥漫性节律、局灶或单侧大脑慢波、局灶性棘慢波发放少见情况下可见双侧大脑皮质周期性非对称性性放电,三、诊断,诊 断,MP感染所致NS疾病的诊断是临床医师感到头痛的问题，由于MP感染在NS的特异性金标准是脑活检或MP培养阳性，致使MP感染后中枢和周围NS疾病的诊断不能完全肯定所以，临床医师常使用“MP感染所致神经系统受累”的名词代替“MP脑炎”或“MP脊髓炎”等的诊断,诊 断,总结国内外部分文献的诊断标准作为参考有NS损害表现病脑样CSF改变EEG示弥漫性或局限性慢波改变血清或CSF中MP-IgM阳性或MP-DNA阳性病程中可以有呼吸道MP感染症状，并可同时伴有其他脏器损害除外病脑等其他CNS感染其中病原学是诊断的主要条件,诊 断,目前，MP感染所致NS疾病的诊断存在的问题：虽然大量的诊断MP脑炎的血清学特异性指标的研究已进行，但许多诊断方法不特异，且假阳性比例较高，植物与人类脑组织中糖脂存在血清学交叉反应，40%的成人细菌性脑膜炎患者MP效价增高，其他细菌感染性疾病有10%的患者MP效价增高CSF中特异性MP抗体测定阳性率也较低，因此，试验结果阴性并不能排除MP感染，因为CNS疾病可能是由免疫机制导致,诊 断,目前，MP感染所致NS疾病的诊断存在的问题：目前，MP脑炎的诊断主要依靠CSF-MP培养或PCR检测，但CSF-MP培养或PCR检测仍然有一定的阴性率；且因标本来源困难或检测费用昂贵，脑组织活检或脑组织实时PCR测定国内尚不能全面开展因此，其他MP感染依据，如MP肺炎也是诊断MP脑炎强有力证据,诊 断,国外学者提出的MP感染NS疾病诊断标准如下不排除MP感染病例：CSF中MP培养和（或）PCR检测阳性，伴或不伴咽拭子MP培养和（或）PCR 检测阳性，血清学MP血清学检查阳性可能MP感染病例：血清学MP检查阳性，咽拭子和CSF-MP培养和（或）PCR检测阴性，无其他潜在病原感染依据；咽拭子MP培养和（或）PCR检测阳性，血清学MP检查阴性,诊 断,国外学者提出的MP感染NS疾病诊断标准如下不能肯定MP脑炎病例：血清学MP检查阳性，但咽拭子MP培养和（或）PCR检测阴性，存在至少一种其他病原感染依据怀疑病例：脑脊液、血清、咽拭子MP分离、抗体测定、PCR检查结果均阴性，伴间接MP感染依据，如与MP感染患者密切接触、血清冷凝集素试验阳性、胸片提示MP肺炎,四、治疗,治 疗,目前尚无特效的治疗方法，治疗措施主要包括早期抗感染、免疫调节、抗惊厥、降低颅内压和对症处理抗生素的使用应坚持早期、足量、全程、定时、静脉途径给药结合患儿的个体特点可选用大环内酯类，其他抗生素亦可酌情选用,治 疗,一般治疗伴发以脑膜脑炎为主要临床表现者，如有脑水肿和颅内高压症状，应给予降颅压药治疗，根据病情变化决定给药时间，一般需35 d 伴高热惊厥者应积极给予降温、止痉等对症处理,治 疗,特效抗生素治疗自20世纪60年代以来，人们已熟悉应用大环内酯类抗生素治疗MP 肺炎，其疗效已属肯定，而认识上近年来有所提高,治 疗,特效抗生素治疗尼尔逊儿科学（15版）：应用阿奇霉素或克拉霉素15mg/（kgd）10 d 可将病原完全消除国内多数认为予阿奇霉素10 mg/（kgd），5 d 1个疗程、间歇3 d、共用23个疗程也有认为大环内酯类抗生素的疗程应长于MP 肺炎，以不少于23 周为宜，推荐疗程为：轻症34周，重症46 周有报道MP急性感染初期以足量、全程、定时、静脉途径给予阿齐霉素，剂量为3050mg/（kgd）,治 疗,糖皮质激素针对免疫介导学说，有人主张在急性期应用大剂量糖皮质激素，有减轻免疫反应和封闭抗体的作用，以促进疾病恢复但有作者对2例MP脑炎使用激素后1例恢复较慢，另1例留有严重阵挛性四肢瘫痪因此，使用激素的疗效尚不能肯定,治 疗,血浆置换或免疫吸附疗法1983 年Cotter 报告1例MP感染所致脊髓炎合并脑炎者，血中