胰岛素发展史

1、胰岛素发展史 insulin insulin insulin 胰岛素发展史 五、糖尿病的危害五、糖尿病的危害 六、关注和思考六、关注和思考 一、胰岛素的发现一、胰岛素的发现 三、胰岛素的分类三、胰岛素的分类 四、胰岛素的临床应用四、胰岛素的临床应用 二、胰岛素发展史二、胰岛素发展史 胰岛素发展史 1921年年 制备出胰岛素制备出胰岛素 -Banting和和Best 时间表时间表 1920s 1920s 192019201925192519301930 在在1920s1920s前前, , 糖尿病没糖尿病没 有治疗的办法有治疗的办法 每年都有大量的儿童死于糖尿病每年都有大量的儿童死于糖尿病 胰岛素

2、发展史 192019201925192519301930 Banting 是加拿大儿童医院外科医师，是加拿大儿童医院外科医师， 因为当时的医学对胰脏了解得很少，因为当时的医学对胰脏了解得很少， 每当对学生们讲述胰脏和糖代谢的时候，每当对学生们讲述胰脏和糖代谢的时候， Banting总是感到焦虑，心中无底。总是感到焦虑，心中无底。 1920年年10月月31日，日，Banting在一次备课时在一次备课时 突发了这样的灵感突发了这样的灵感-结扎狗胰管；结扎狗胰管；68周待其退化；周待其退化； 将剩余部分取出进行提取。将剩余部分取出进行提取。1921年春，为了验证年春，为了验证 自己的想法，自己的想法

3、，Banting关闭了诊所，辞掉了工作，关闭了诊所，辞掉了工作， 对多伦多大学生理学系对多伦多大学生理学系John J. R. McLeod教授提出了教授提出了 唯一的要求：我只要唯一的要求：我只要10条狗，条狗，1名助手，做名助手，做8周实验周实验”。 Banting与与22岁的助手岁的助手Charles Best将犬的胰脏取出将犬的胰脏取出 切碎，用冰冻过的捣臼研细，加入冷切碎，用冰冻过的捣臼研细，加入冷Ringer液稀释，液稀释， 滤掉颗粒，制成了第一份粉红色的胰提取液。滤掉颗粒，制成了第一份粉红色的胰提取液。 随后又发现，不结扎胰管使外分泌腺萎缩，随后又发现，不结扎胰管使外分泌腺萎缩，

4、 用乙醇就可从胰腺内提取降糖物质。用乙醇就可从胰腺内提取降糖物质。 4个月后，胰岛素提取成功。个月后，胰岛素提取成功。 而后，而后，MacLeod和和James B. Collip 也加入到胰岛素的提纯过程中。也加入到胰岛素的提纯过程中。 。 胰岛素发展史 胰岛素的作用：不仅仅是降低血糖胰岛素的作用：不仅仅是降低血糖 胰岛素发展史 19231923年，礼来公司上市世界上第年，礼来公司上市世界上第 一支动物胰岛素一支动物胰岛素- -因苏林。因苏林。 上市当年即有上市当年即有75007500位医师对位医师对 2,50002,5000例糖尿病患者使用了该药。例糖尿病患者使用了该药。 在随后的在随后的

5、5050年间，年间， 至少挽救了至少挽救了30003000万糖尿病患者。万糖尿病患者。 -创造了糖尿病治疗史上的奇迹创造了糖尿病治疗史上的奇迹 胰岛素发展史 192019201925192519301930 Ted Ryder在1922年开始使用胰岛素治 疗，那年他6岁，死于1992, 他是用于 胰岛素治疗后生存最久的人。 悲伤无助的母亲抱着哭 闹不止的15个月大的小 JL.注射了2个月的胰岛 素后，小JL看上去健康 多了，还有点坏脾气。 胰岛素开始走进人们的生活胰岛素开始走进人们的生活 胰岛素发展史 动物胰岛素动物胰岛素 人胰岛素人胰岛素 胰岛素类似物胰岛素类似物 胰岛素的发展历程胰岛素的发

6、展历程 胰岛素发展史 胰岛素单体结构胰岛素单体结构 A A链链 B B链链 胰岛素发展史 可溶性人胰岛素的自我聚合可溶性人胰岛素的自我聚合: : 人胰岛素人胰岛素2 2条条B B链链20202929位氨基酸间相互作用形成位氨基酸间相互作用形成 双体双体, ,在中性溶液中及锌离子存在条件下，在中性溶液中及锌离子存在条件下，3 3个二个二 聚体形成六聚体。聚体形成六聚体。 单体单体 双体双体 六聚体六聚体 胰岛素发展史 动物胰岛素 牛胰岛素： 自牛胰腺提取而来， 与人胰岛素结构 相差3个氨基酸， 故抗原性较强，临床效价偏低。 猪胰岛素： 自猪胰腺提取而来， 与人胰岛素结构最接近， 仅相差1个氨基酸

7、， 故抗原性较低，临床效价高。 胰岛素发展史 14 70 每年每年 每年每年 1 型糖尿病型糖尿病 动物胰岛素的来源动物胰岛素的来源 胰岛素发展史 动物胰岛素的副作用动物胰岛素的副作用 免疫反应免疫反应 胰岛素耐药胰岛素耐药 高血糖、低血糖反复发高血糖、低血糖反复发 生生 注射部位脂肪萎缩注射部位脂肪萎缩 水肿（水钠潴留）水肿（水钠潴留） 胰岛素发展史 胰岛素的发展人胰岛素的问世 1973年年 单组份胰岛素单组份胰岛素 -离子交换技术、分子筛技离子交换技术、分子筛技 术术 1980年年 半生物合成人胰岛素半生物合成人胰岛素 -化学修饰，酶切割技术化学修饰，酶切割技术 1981年年 礼来公司上市

8、了世界上第礼来公司上市了世界上第 一一 支人胰岛素支人胰岛素优泌林优泌林 -基因重组基因重组(rDNA) 胰岛素发展史 人胰岛素 人工合成的胰岛素与人体内源性胰岛素结构完全相同， 故抗原性低，疗效高，且使用人胰岛素极少产生药物 过敏反应或皮下脂肪萎缩，免疫性胰岛素抵抗发生率 显著下降，用药剂量也相对较少，而且人胰岛素吸收 快，作用快，效力集中；在人体内代谢速度也比动物 胰岛素快，但半衰期较短。故单用时有可能作用高峰 时出现低血糖症或清晨高血糖。 人胰岛素的产生： 1.合成：将猪胰岛素改变B链第30位氨基酸，从 丙氨酸转变为苏氨酸； 2.采用基因工程的技术。 胰岛素发展史 物种物种、纯度纯度、P

9、HPH值值 可影响药用胰岛素抗体的形成可影响药用胰岛素抗体的形成 动物胰岛素动物胰岛素人胰岛素人胰岛素 物种物种 （氨基酸序列）（氨基酸序列） 与人体与人体同同与人体与人体同同 纯度纯度杂质水平杂质水平100ppm100ppm杂质水平杂质水平1ppm1ppm PH PH值值酸性，中性酸性，中性中性中性 免疫原性免疫原性高高低低 胰岛素发展史 人胰岛素的衍生物 -预混人胰岛素： l 诺和灵30/70 l 优泌林30/70 l 甘舒林30/70 胰岛素发展史 预混胰岛素: 一天两次注射，简单方便 BG = 血糖 2007 International Diabetes Center, Minneap

10、olis, MN All rights reserved. 50 40 30 20 10 0 0246810121416 18202224 时间 血浆胰岛素血浆胰岛素 (mU/L) 胰岛素发展史 胰岛素类似物应运而生胰岛素类似物应运而生 1992年年 胰岛素类似物胰岛素类似物 -短效类似物：赖脯胰岛素、门冬胰岛素短效类似物：赖脯胰岛素、门冬胰岛素 -长效类似物：长效类似物：NN304 胰岛素发展史 胰岛素类似物 胰岛素类似物胰岛素类似物 速效速效 胰岛素类似物胰岛素类似物 长效长效 胰岛素类似物胰岛素类似物 基础和速效基础和速效 两种成分的混合两种成分的混合 双时相双时相 胰岛素类似物胰岛素类

11、似物 赖脯胰岛素赖脯胰岛素 （insulin lysproinsulin lyspro） 门冬胰岛素门冬胰岛素 （insulin aspartinsulin aspart） 甘精胰岛素甘精胰岛素 （insulin glargineinsulin glargine， 来得时）来得时） 地特胰岛素地特胰岛素 （insulin detemirinsulin detemir） 双时相双时相 门冬门冬 胰岛素类似物胰岛素类似物 双时相双时相 赖脯赖脯 胰岛素类似物胰岛素类似物 胰岛素发展史 胰岛素的结构胰岛素的结构 SSA A链链 B B链链 GLy LIe Val Glu GLn CysThr Ser

12、 Lle Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn 1510 15 21 Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Lau Tyr Cys Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly PhePheTyrThrProLysThr 15 1015 20 25 30 S S S S 胰岛素发展史 不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别 GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCys

13、Asn 15101521 PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyr Cys LeuVal Cys Gly Glu Arg Gly PhePheTyrThrProLysThr 15 1015 20 25 30 S S S S 28 B30A8A10B28 门冬胰岛素 苏氨酸苏氨酸异亮氨酸 门冬氨酸 人胰岛素苏氨酸苏氨酸异亮氨酸 猪胰岛素丙氨酸苏氨酸异亮氨酸 牛胰岛素丙氨酸丙氨酸缬氨酸 SS A A链链 B B链链 胰岛素发展史 B28 PR O B29 LYS S S S S S S A-chain B-chain 1 1 21 30 B2

14、8位赖氨酸，B29位脯氨酸 B29 PR O B28 LYS 赖脯胰岛素分子结构赖脯胰岛素分子结构 胰岛素发展史 常规胰岛素常规胰岛素赖脯胰岛素赖脯胰岛素 赖脯胰岛素与常规胰岛素分子构象的比较赖脯胰岛素与常规胰岛素分子构象的比较 Slieker LJ et al. Current Directions in Insulin-Like Growth Factor Research. New York: Plenum Press; 1994: 25-32. B B链末端的弯曲阻止胰岛素单体间的交联链末端的弯曲阻止胰岛素单体间的交联 胰岛素发展史 常规人胰岛素常规人胰岛素 10-3 M 10-3 M

15、10-5 M 10-8 M 常态常态 毛细血管膜毛细血管膜 赖脯胰岛素赖脯胰岛素 10-3 M10-3 M10-3 M 常态常态过渡状态过渡状态 达峰时间达峰时间 1 hr 达峰时间达峰时间 2-4 hr 六聚体六聚体二聚体二聚体单体单体 单体单体 Ciszak E et al. Structure 1995;3:615-622. 胰岛素发展史 根据作用时间 1 超短效胰岛素（类似物） 赖脯胰岛素 门冬胰岛素 2 短效胰岛素(R) 动物来源 重组人胰岛素 3 中效胰岛素(NPH) 4 长效胰岛素 5 超长效胰岛素类似物 甘精胰岛素 地特胰岛素 6 预混胰岛素 优泌林70/30 诺和灵30 甘舒

16、林30 胰岛素发展史 胰岛素的剂型及其作用时间 1.1.短效胰岛素：短效胰岛素： 目前主要有动物胰岛素和重组人胰岛素。是指将结目前主要有动物胰岛素和重组人胰岛素。是指将结 晶型胰岛素制成酸性或中性晶型胰岛素制成酸性或中性PHPH的溶液后供治疗用。外的溶液后供治疗用。外 观为无色透明液体，该胰岛素未经添加剂处理或结构观为无色透明液体，该胰岛素未经添加剂处理或结构 修饰，不能延长胰岛素的作用时间，可在病情紧急的修饰，不能延长胰岛素的作用时间，可在病情紧急的 情况下静脉输注，又称情况下静脉输注，又称 “可溶性胰岛素可溶性胰岛素”“”“正规胰正规胰 岛素岛素”。这样可使其保持在溶解状态，皮下注射。这样

17、可使其保持在溶解状态，皮下注射 30min30min起效，起效，4 4 8h8h达高峰，持续达高峰，持续4 4 12h12h。例如：优。例如：优 泌林泌林R R胰岛素胰岛素 胰岛素发展史 胰岛素的剂型及其作用时间 2.2.中效胰岛素：中效胰岛素： 为了延长胰岛素的作用时间，通常将胰岛素制成混为了延长胰岛素的作用时间，通常将胰岛素制成混 悬液。其中一种是将蛋白质与胰岛素制成混合物后，悬液。其中一种是将蛋白质与胰岛素制成混合物后， 使胰岛素在体内能够缓慢释放，例如：精蛋白锌胰岛使胰岛素在体内能够缓慢释放，例如：精蛋白锌胰岛 素，低鱼精蛋白锌胰岛素（素，低鱼精蛋白锌胰岛素（NPNNPN）。另一种方法

18、是对）。另一种方法是对 胰岛素粒子大小进行修饰以延长胰岛素的作用时间，胰岛素粒子大小进行修饰以延长胰岛素的作用时间， 各种胰岛素锌就是这一种。皮下注射各种胰岛素锌就是这一种。皮下注射20min20min起作用，起作用， 6 6 9h9h达高峰，持续达高峰，持续14 14 20h.20h.例如：优泌林例如：优泌林N N胰岛素胰岛素 胰岛素发展史 胰岛素的剂型及其作用时间 3.3.长效胰岛素：长效胰岛素： 如鱼精蛋白锌胰岛素（如鱼精蛋白锌胰岛素（PZIPZI），结晶胰岛素与鱼精蛋白），结晶胰岛素与鱼精蛋白 结合时作用时间延长，皮下注射后在酶的作用下使蛋白分结合时作用时间延长，皮下注射后在酶的作用下

19、使蛋白分 解，逐渐释放出游离胰岛素而被吸收，故吸收慢，作用时解，逐渐释放出游离胰岛素而被吸收，故吸收慢，作用时 间长，属于长效胰岛素。皮下注射后间长，属于长效胰岛素。皮下注射后3 3 4h4h起作用，起作用， 16 16 24h24h达高峰，持续达高峰，持续24 24 36h.36h. 胰岛素发展史 胰岛素的剂型及其作用时间 4.4.预混胰岛素：预混胰岛素： 是根据病情需要将短效胰岛素和中效胰岛素预混后注是根据病情需要将短效胰岛素和中效胰岛素预混后注 射，使注射的胰岛素不但有短效，而且同时有中效作用，射，使注射的胰岛素不但有短效，而且同时有中效作用， 使血糖维持在适当水平。如优泌林使血糖维持在

20、适当水平。如优泌林70/3070/30，30%30%短效胰岛素短效胰岛素 控制餐后血糖，控制餐后血糖，70%70%中效胰岛素控制基础血糖。中效胰岛素控制基础血糖。 胰岛素发展史 胰岛素的剂型及其作用时间 5.5.胰岛素类似物胰岛素类似物 （1 1）速效胰岛素类似物：其特点是与人胰岛素相比，）速效胰岛素类似物：其特点是与人胰岛素相比， 更加符合人体自身胰岛素的生理分泌模式，餐前注射，更加符合人体自身胰岛素的生理分泌模式，餐前注射， 起效快，达峰快，作用时间短，如赖脯胰岛素皮下注起效快，达峰快，作用时间短，如赖脯胰岛素皮下注 射后射后15min15min起效，起效，30 30 60min60min

21、达峰，持续约达峰，持续约4 4 5h5h。 需求量通常比普通胰岛素能更好的降低餐后血糖峰值，需求量通常比普通胰岛素能更好的降低餐后血糖峰值， 并且发生低血糖的概率和风险减少，而其餐前即刻皮并且发生低血糖的概率和风险减少，而其餐前即刻皮 下注射的用药方式也极大地提高了患者的依从性。例下注射的用药方式也极大地提高了患者的依从性。例 如如 ：优泌乐：优泌乐 胰岛素发展史 胰岛素的剂型及其作用时间 5.5.胰岛素类似物胰岛素类似物 （2 2）长效胰岛素类似物：）长效胰岛素类似物： 甘精胰岛素皮下注射后缓慢吸收，持续甘精胰岛素皮下注射后缓慢吸收，持续24h24h，无明，无明 显高峰。一般每日一次皮下注射

22、即可。显高峰。一般每日一次皮下注射即可。15min15min起效，起效， 30 30 60min60min达峰，持续约达峰，持续约4 4 5h5h。地特胰岛素约。地特胰岛素约50%50% 患者每日注射一次，约患者每日注射一次，约50%50%患者需每日注射患者需每日注射2 2次，次， 胰岛素发展史 胰岛素的剂型及其作用时间 5.5.胰岛素类似物胰岛素类似物 （3 3）双时相胰岛素类似物：）双时相胰岛素类似物： 是速效和中效的混合物，其特点是使用方便，注射是速效和中效的混合物，其特点是使用方便，注射 次数相对较少，并可减少注射时混合可能造成的计量次数相对较少，并可减少注射时混合可能造成的计量 不准

23、确及避免相对比较复杂的操作。皮下注射后不准确及避免相对比较复杂的操作。皮下注射后 15min15min起效，起效，30 30 60min60min达峰，持续约达峰，持续约18 18 24h24h。例例 如：优泌乐如：优泌乐2525，优泌乐，优泌乐5050 胰岛素发展史 各种胰岛素的临床特点各种胰岛素的临床特点 类型类型代表药代表药 注射注射 途径途径 开始作开始作 用时间用时间 （h h） 最强作最强作 用时间用时间 （h） 作用持作用持 续时间续时间 （h h） 方法方法 短效短效 静脉静脉 皮下皮下 立即立即 0.5 0.5 2 4 2.82.8 6 6 8 8 随时用药随时用药 3 3

24、4 4次次/d/d，餐前，餐前 中效中效皮下皮下348 1218 18 24242 2次次/d/d，早晚餐前，早晚餐前 长效长效皮下皮下 3414 2024 24 3636 1 1次次/d/d，早或晚餐，早或晚餐 前前 Data on the Lilly Company 普通胰岛素普通胰岛素 （RI） 中性鱼蛋白锌中性鱼蛋白锌 胰岛素（胰岛素（NPN） 鱼蛋白锌胰岛素鱼蛋白锌胰岛素 （PZI） 胰岛素发展史 胰岛素类似物胰岛素类似物 起效快起效快 达峰早达峰早 持续短持续短 精确模拟精确模拟 生理性人胰岛素分泌生理性人胰岛素分泌 餐时注射餐时注射 灵活方便灵活方便 胰岛素发展史 胰岛素类似物发

25、挥优势胰岛素类似物发挥优势 搭筑患者生活质量的理想三角搭筑患者生活质量的理想三角 QOL （生活质量评分）（生活质量评分） 2 安全性好：安全性好： 平稳降糖，平稳降糖， 低血糖少低血糖少 依从性好：依从性好： 餐时注射，餐时注射， 灵活方便灵活方便 疗效性好：疗效性好： 平衡控糖平衡控糖 全面达标全面达标 胰岛素发展史 Howey DC et al. Diabetes 1994; 43: 396-402. 胰岛素类似物胰岛素类似物 常规人胰岛素常规人胰岛素 正常志愿者皮下注射正常志愿者皮下注射(n10) Time (Hours) 0123456789101112 葡萄糖输注率葡萄糖输注率 (

26、mg/min) 500 400 300 200 100 0 600 正常志愿者：正常志愿者： 胰岛素类似物胰岛素类似物 起效更快，达峰更早起效更快，达峰更早 胰岛素发展史 小结： 临床特点：临床特点： 更快（起效快）更快（起效快） 更强（达标更容易）更强（达标更容易） 更安全（作用时间更短，低血糖更更安全（作用时间更短，低血糖更 少）少） 胰岛素发展史 胰岛素类似物在有效性、安全性及胰岛素类似物在有效性、安全性及 方便性等方面均优于方便性等方面均优于 可溶性人胰岛素，可溶性人胰岛素， 是胰岛素强化治疗的是胰岛素强化治疗的 理想选择。理想选择。 胰岛素发展史 胰岛素类似物的进展： 胰岛素类似物的

27、分类： -速效胰岛素：门冬胰岛素、赖脯胰岛 素 -预混胰岛素： l 诺和锐30/70 l 优泌乐25/75、优泌乐50笔芯 -长效胰岛素： l 来得时预填充、长秀霖笔芯 胰岛素发展史 到到20252025年，每三个糖尿病患者中就有一个生活在中国或印度。年，每三个糖尿病患者中就有一个生活在中国或印度。 儿童患病危险增加的原因：体力活动减少；摄食增加；肥胖儿童患病危险增加的原因：体力活动减少；摄食增加；肥胖 2 2型糖尿病的流行型糖尿病的流行 胰岛素发展史 生活方式的改变 胰岛素发展史 人均成本人均成本 起始治疗起始治疗 急性并发症急性并发症 长期并发症长期并发症 时间时间 胰岛素发展史 2型糖尿

28、病的危害 糖尿病视网膜病变是导致糖尿病视网膜病变是导致 6565岁以下人群失明的主要病因。岁以下人群失明的主要病因。 已治愈的脑梗死，糖尿病病人已治愈的脑梗死，糖尿病病人 中风引起死亡率增加。中风引起死亡率增加。 心肌梗死标本，糖尿病是动脉粥样心肌梗死标本，糖尿病是动脉粥样 硬化的主要危险因素。硬化的主要危险因素。 糖尿病人非外伤性截肢的危险大大增加糖尿病人非外伤性截肢的危险大大增加 鼻脑毛霉菌病，尽管已有抗真菌治疗，鼻脑毛霉菌病，尽管已有抗真菌治疗， 仍需做眼球摘除术。仍需做眼球摘除术。 胰岛素发展史 Diabetic Retinopathy Leading cause of blindness in adults1,2 Diabetic Nephropathy Leading cause of end-stage renal disease3,4 Cardiovascular Disease Stroke 2- to 4-fold increase in cardiovascular mortality and stroke5 Diabetic Neuropathy Leading cause of non-traumatic low