医学交流课件：妇科恶性肿瘤患者的静脉血栓栓塞症(VTE)预防

1、妇科恶性肿瘤患者的静脉血栓栓塞症妇科恶性肿瘤患者的静脉血栓栓塞症 (VTE)预防预防 妇科恶性肿瘤患者妇科恶性肿瘤患者VTE预防的必要性预防的必要性 1 2 VTE的危害以及发病率的危害以及发病率 机制、风险因素机制、风险因素 & &预防现状预防现状 深静脉血栓（深静脉血栓（DVT）：）： 血液在下肢或骨盆的深 静脉不正常凝结，部分 或完全阻塞静脉腔 DVT部分脱落，进 入血管 栓子阻塞肺部 的血管，阻碍 血液供应 肺栓塞（肺栓塞（PE) PE可迅速 致死 Heit JA.J Thromb Thrombolysis,2006,21(1):23-29. 图片来源于网络 即刻死亡率： 20% 3个

2、月内死亡率： 40% Khorana A A, et al. Cancer, 2013, 119(3): 648-655. 12.6% 7.7% 2.4%2. 1.4% 1.0% 0.2%0.2% 0 500 1000 1500 2000 2500 所有VTE单纯DVT单纯PEDVT和PE 患者人数 肿瘤患者对照 搜集2004-2009年美国商业保险卫生保健数据库的数据，纳入17284例恶性肿瘤患者，并以年龄/性别匹配 未患恶性肿瘤患者的人群作为对照。肿瘤患者中，肺癌6732例，结直肠癌4548例，膀胱癌2001例，卵巢 癌1880例，胰腺癌1336例，胃癌787例。在起始化疗12个月内，恶性

3、肿瘤患者未预防VTE的发生率是非 恶性肿瘤人群的9倍 * * * * * P300109/L l化疗前白细胞计数 10109/L l血红蛋白 60岁） 晚期癌症 卧床超过3天 麻醉时间超过2小时 VTE病史 95%CI 2.1316.80 1.0619.04 2.457.78 1.375.24 1.215.71 RISTOS Project研究：一项在意大利31家中心的前瞻性注册研究，纳入2373例癌症患者，其中1238例 （52%） 接受一般癌症手术，685例（29%）泌尿科肿瘤手术，450例（19%）妇产科肿瘤手术。通过多 变量逻辑回归分析确定VTE风险因素，确定以下5个因素：高龄60岁，

4、VTE病史，麻醉时间超过2小时， 卧床超过3天，晚期癌症，均会提高VTE风险 比值比（比值比（OR） 4.1 6.5 未接受化疗的肿瘤患者 接受化疗的肿瘤患者 95%CI 2.1-20.2 1.9-8.5 一项基于人群的嵌入式病例对照研究，纳入625例首次诊断VTE的患者，将另外625例未患 VTE同城人群（匹配性别、年龄、年份以及病历数量）作为对照。与对照相比，接受化疗的 肿瘤患者的OR为6.5，未接受化疗的肿瘤患者的OR为4.1，显示癌症患者化疗VTE风险增加 Heit J A, et al. Arch Intern Med, 2000, 160(6): 809-815. OR Khora

5、na A A, et al. Cancer, 2007, 110(10): 2339-2346. 1.35 1.37 1.45 1.53 1.77 贫血 肺病 动脉血栓 肾病 感染 OR95%CI 1.73-1.81 1.49-1.58 1.39-1.52 1.34-1.40 1.32-1.39 一项回顾队列研究，根据数据库中出院患者的资料，纳入1995-2003年间1,015,598例癌症患者，其中 34357例患者诊断DVT， 11,515例患者存在PE，VTE发生率为4.1%。多变量分析显示：多种合并症与 癌症患者的VTE发生风险相关 Rodriguez A O, et al. Gyne

6、col Oncol, 2007,105(3): 784-790. 2.1 2.4 3.9 0 1 2 3 4 1个2个3个 慢性合并症个数 风险比（HR) 一项基于人群的研究，根据加利福 尼亚癌症登记处中的数据，纳入 1993-1995和1997-1999年诊断的全 部卵巢癌病例，共13031例。主要的 慢性合并症包括糖尿病、高血压、 慢性肾病、慢性肝病、结缔组织疾 病、慢性肺病、充血性心力衰竭、 心脏瓣膜疾病。试验显示：随着慢 性合并症个数增加，VTE的发生风 险也会增加 4.61 14.4 非子宫内膜样癌组织学类型 子宫外转移 Satoh T. Br J Cancer, 2008, 99(

7、7): 1034-1039. OR95%CI 3.24-83.2 1.20-18.0 从2004年1月到2007年12月，连续纳入确诊的子宫内膜癌症患者共171例。DVT通过D-二聚体和多普 勒彩超确诊，存在DVT的患者通过肺灌注显像筛查PE。多变量风险因素分析证实了子宫外转移和非子 宫内膜样腺癌组织学类型与VTE的发生独立并且显著相关 美国国立综合癌症网络 2015 国际血栓和止血学会 2015 欧洲肿瘤内科协会 2011 美国胸科医师协会 2012 美国临床肿瘤协会 2013 中国抗癌协会临床肿瘤 学协作专业委员会2015 美国妇产科医师学会 2007 81.7% 住院 30.7% 出院后

8、 23.3% VTE预防超过21天 RISTOS Project研究：一项在意大利31家中心的前瞻性注册研究，纳入2373例癌症患者，其中1238例 （52%） 接受一般癌症手术，685例（29%）泌尿科肿瘤手术，450例（19%）妇产科肿瘤手术。在住院 期间，81.7%的患者进行了VTE预防，当出院后，进行VTE预防的患者下降到30.7%，VTE预防持续超过 21天仅占23.3% Agnelli G, et al. Annals of surgery, 2006, 243(1): 89-95 lVTE是最有可能被预防的致死性因素，在妇科恶性肿瘤患者中高发 l恶性肿瘤患者因自身状态、癌症类型以

9、及治疗方式，会具有不同的 VTE风险因素，这些因素会导致VTE发生风险不同程度地升高 l恶性肿瘤患者VTE预防不足 妇科恶性肿瘤患者的妇科恶性肿瘤患者的VTE预防预防 机械预防： 药物预防：普通肝素(UFH)、低分子肝素(LMWH)、磺达肝癸钠 压力梯度长袜(GCS)间歇充气加压装置(IPC) 静脉足泵(VFP) 肿瘤患者抗凝禁忌证肿瘤患者抗凝禁忌证 绝对禁忌证绝对禁忌证 相对禁忌证相对禁忌证 l近期的中枢神经系统出血，颅内或是脊髓 的损伤有出血的高风险 l活动性出血（大出血） l24h内灌注2U红细胞 l脊髓麻醉或是腰椎穿刺 l慢性的，临床可见， 可评估的出血48h l血小板减少症( PLT

10、50109/L) l 严重的血小板功能不全( 尿毒症，药物， 骨髓增生异常) l近期的大手术出血风险高 l潜在的出凝血疾病 l跌倒的风险高( 脑外伤) 肿瘤患者机械预防禁忌证肿瘤患者机械预防禁忌证 l急性DVT l严重的动脉功能不全( 仅与弹力袜相关) l大的血肿 l皮肤溃疡或伤口 l血小板减少症(PLT20109/L) 或是 皮肤瘀斑 l中度的动脉功能不全 (仅与弹力袜相关) l外周神经疾病(仅与弹力袜相关) 绝对禁忌证绝对禁忌证 相对禁忌证相对禁忌证 Streiff M B, et al. J Natl Compr Canc Netw, 2015, 13(9):1079-95. 单纯单纯

11、化疗化疗 手术手术 非手术非手术 因急性加重因急性加重 导致住院导致住院 Gould M K, et al. Chest, 2012, 141(2_suppl): e227S-e277S. ACCP9明确指出：VTE风险评估中妇科恶性肿瘤手术妇科恶性肿瘤手术属于高危分层高危分层。在未进行机械预防的 时候，预估的基线VTE风险约6.0% 普外科手术普外科手术骨科手术骨科手术其他手术其他手术 非常低危Caprini 0Caprini 0-2大多数门诊手术 低危Caprini 1-2Caprini 3-4脊柱手术（非恶性肿瘤） 中危Caprini 3-4Caprini 5-6妇科非肿瘤手术；心脏手术

12、；大多数胸部手术； 脊柱手术（恶性肿瘤导致） 高危Caprini 5Caprini 7-8减肥手术；妇科肿瘤手术；全肺切除术；开颅手 术创伤性脑损伤；脊柱损伤及其他大创伤；骨科 大手术 ACCP风险分层Caprini评分患者人数（%） 非常低危00（0.0） 低危1-218（0.1） 中危3-4527（3.0） 高危517168(96.9) 纳入17713例妇科恶性肿瘤患者，其中59.5%患子宫癌，27.2%患卵巢癌，8.8%患宫颈癌， 4.5%患阴道癌。根据ACCP中Caprini模型评分可以发现，只有3.1%的患者为非常低危、低 危或中危分层，96.9%的患者评分5分，属高危分层高危分层

13、Barber E L, et al. Am J Obstet Gynecol, 2016. 有以下危险因素的患者，可判定为出血高风险或出血会导致严重后果的人群 l活动性出血 l既往大出血病史 l已知、未治疗的出血疾病 l严重肾功能或肝功能衰竭 l血小板减少症 l急性脑卒中 l未控制的高血压 l前4h后12h进行过腰穿，硬膜 外或脊柱麻醉 l同时使用抗凝药、抗血小板治 疗或溶栓药物 l腹部手术腹部手术 恶性肿瘤，男性患者，术前血红蛋白25kg/m2，非择期手术，放置5个以上的 支架，老龄 老龄，肾功能不全，非搭桥手术但心脏体外 循环时间较长 l胸部手术胸部手术 全肺切除术或扩大切除术 一般危险因

14、素一般危险因素 手术相关特异性危险因素手术相关特异性危险因素 出血并发症可能会导致出血并发症可能会导致 严重并发症的手术严重并发症的手术 l开颅手术 l脊柱手术 l脊柱创伤 l包括游离皮瓣在内 的重建手术 Gould M K, et al. Chest, 2012, 141(2_suppl): e227S-e277S 预防措施：预防措施： LMWH或低剂量UFH，联用联用 机械预防，弹力袜或IPC 推荐预防时程：推荐预防时程： 推荐延长LMWH出院后的使 用时间（4周周），而不是限期 预防 机械预防，推荐IPC，直至 出血风险降低可以启用药物 抗凝 小剂量阿司匹林，磺达肝癸 钠；或机械预防，推

15、荐IPC Gould M K, et al. Chest, 2012, 141(2_suppl): e227S-e277S 对于尤其是VTE高危的腹部和盆腔肿瘤 手术患者，VTE预防推荐延长延长至术后术后4周周 Streiff M B, et al. J Natl Compr Canc Netw, 2015, 13(9):1079-95. Agnelli G, et al. Annals of surgery, 2006, 243(1): 89-95. 24% 18% 16% 2% 10% 16% 14% 0 2 4 6 8 10 12 1-5天6-10天11-15天16-20天21-25天2

16、6-30天30天 VTE例数 RISTOS Project研究：一项在意大利31家中心的前瞻性注册研究，纳入2373例癌症患者，其中1238例 （52%） 接受一般癌症手术，685例（29%）泌尿科肿瘤手术，450例（19%）妇产科肿瘤手术。VTE发生时 间为17.214.0天。共20例VTE事件（40%）发生于肿瘤手术的21天以后，其中有9例发生在停止VTE预防后 纳入7项比较术后延长抗凝（2-6周）与传统抗凝（少于2周）的随机前瞻性研究，总计4807例成年腹部盆腔 肿瘤手术患者，Meta分析后发现：延长抗凝VTE发生风险显著降低，延长抗凝组发生率为2.6%，而传统抗 凝组VTE发生率高达5

17、.6%，RR=0.44（95%CI: 0.28-0.70） Fagarasanu A, et al. Ann Surg Oncol, 2016, 23(5): 1422-1430. 纳入7项比较术后延长抗凝（2-6周）与传统抗凝（少于2周）的随机前瞻性研究，总计4807例成年腹部盆腔 肿瘤手术患者，Meta分析后发现：延长抗凝大出血风险没有显著性差异，延长抗凝组发生率为1.8%，而传 统抗凝组VTE发生率高达1.0%，RR=1.19（95%CI: 0.47-2.97） Fagarasanu A, et al. Ann Surg Oncol, 2016, 23(5): 1422-1430. 12

18、.0% 13.8% 4.8% 5.5% 0% 4% 8% 12% 16% 双盲期内3个月内 VTE发生率 对照延长 3.6% 4.4% 5.1% 7.1% 0% 4% 8% 12% 16% 双盲期内3个月内 出血发生率 对照延长 60%60% P=0.02P=0.01 P=0.51 P=0.20 Bergqvist D, et al. N Engl J Med., 2002, 346(13):975-80. 一项随机双盲多中心研究，纳入332例择期腹部盆腔肿瘤手术患者额，术后接受依诺肝素40mg qd治疗6-10 天，然后随机分成两组，继续接受依诺肝素（n=165)或安慰剂（n=167)治疗2

19、1天。试验发现：双盲期内， 对照组的VTE发生率为12.0%，依诺肝素组为4.8%，VTE发生风险降低了60%。安全性方面出血发生率两组 没有显著性差异 Kakkar V V, et al. J Thromb Haemost, 2010, 8(6): 1223-1229. 13.3% 3.3% 10.1% 0.4% 0% 2% 4% 6% 8% 10% 12% 14% 复合有效终点近端DVT 有效性 对照 延长 0.6% 0.3%0.3%0.3% 0% 2% 4% 6% 8% 10% 12% 14% 大出血小出血 安全性 对照 延长 CANBESURE研究是一项纳入腹部或盆腔肿瘤术后患者的前瞻

20、性双盲对照随机研究。LMWH首剂始于手术伤 口关闭6h后，所有患者每日一次接受皮下注射，共82天，然后进行随机。316例患者为延长组，继续应用 LMWH202天，310例患者为对照组，注射生理盐水。复合有效终点复合有效终点为在双盲期间内所有症状或非症状 DVT、非致死性PE以及全因死亡率。试验结果显示：有效性方面延长延长LMWH使用至术后术后28天天，复合终点发复合终点发 生率生率降低降低24%，近端DVT发生风险降低88%。安全性方面出血发生率相似，并且出血无一例致命或累及重要 脏器 24% 88% 单纯单纯 化疗化疗 手术手术 非手术非手术 因急性加重因急性加重 导致住院导致住院 急性加重

21、导 致住院的肿 瘤患者 初步处理： l病史和体格检查 l全血计数（CBC) 和血小板计数 l凝血酶原时间(PT) l活化部分凝血活 酶时间（aPTT) 抗凝禁忌症 药物抗凝（1级推荐） IPC 分级加压弹 力袜（GCS） 机械预防 IPCGCS 否否 是是 检查检查 推荐所有急性加重导致住院的肿瘤患者， 在没有抗凝禁忌症时应给予药物抗凝，且抗凝 必须贯穿于整个住院期间 Streiff M B, et al. J Natl Compr Canc Netw, 2015, 13(9):1079-95 单纯单纯 化疗化疗 手术手术 非手术非手术 因急性加重因急性加重 导致住院导致住院 化疗肿瘤患者化疗

22、肿瘤患者Khorana 预测模型预测模型 其中 Khorana 评分3 的高风险高风险患者 VTE 的发生率达到 7.1%41% ， 因此对于此类高风险患者实施VTE 预防应成为临床常规，医师应根据患者情况进行医嘱 Streiff M B, et al. J Natl Compr Canc Netw, 2015, 13(9):1079-95. 原发癌部位 l极高危（胃、胰腺） l高危（肺、淋巴瘤、妇科妇科、膀胱、睾丸） 化疗前血小板计数350109/L 血红蛋白水平低于10g/dL或使用红细胞增长因子 化疗前白细胞计数11109/L 体重指数35kg/m2或更高 危险因素危险因素评分评分 原发

23、癌部位 l 极高危（胃、胰腺） l 高危（肺、淋巴瘤、妇科妇科、膀胱、睾丸） 2 1 化疗前血小板计数350109/L1 血红蛋白水平低于10g/dL或使用红细胞增长因子1 化疗前白细胞计数11109/L1 体重指数35kg/m2或更高1 总分总分分级分级 0低危 1,2中危 3 高危 PROTECHT研究是一项随机、成组序贯、对照双盲多中心的临床试验。纳入转移或者局部进展期的门诊 实体肿瘤患者(143例为卵巢癌），其中LMWH组769例，对照组381例。在起始化疗的同时开始进行试验， 直至最长120天（10天）。有效性终点为症状性静脉或动脉血栓，主要安全性终点为大出血。试验结果 显示：LMWH预防可降低吉西他滨的血栓风险68%，降低吉西他滨和铂剂联用的血栓风险