07信号转导异常

1、第七章第七章 细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病 (signal transduction disorders and the related diseases)细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病 细胞通过位于其胞膜或胞内的受体，感受细胞通过位于其胞膜或胞内的受体，感受胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能的过程称为导系统的转换而影响其生物学功能的过程称为细胞信号转导细胞信号转导(cellular signal transduction)。 细胞信号转导系统具有调节细胞增殖、分细胞信号转导系统具有调节细

2、胞增殖、分化、代谢、适应、防御和凋亡等作用，它们的化、代谢、适应、防御和凋亡等作用，它们的异常与某些疾病的发生发展密切相关。异常与某些疾病的发生发展密切相关。第一节第一节 细胞信号转导系统概述细胞信号转导系统概述靶蛋白靶蛋白表达或表达或活性功活性功能调节能调节信号信号一、受体介导的细胞信号转导通路一、受体介导的细胞信号转导通路第一节第一节 信号转导系统概述信号转导系统概述细胞信号细胞信号化学信号化学信号 ( ( 配体配体 ) )物理信号物理信号射线、紫外线射线、紫外线光信号、电信号光信号、电信号机械信号机械信号可溶性化学分子可溶性化学分子气味分子气味分子细胞外基质成分细胞外基质成分与质膜结合的

3、分子与质膜结合的分子受体受体膜受体膜受体细胞内受体细胞内受体 ( (核受体核受体) )能接化学受信号的细胞膜或细 胞 内 蛋白l 膜受体的一般结构特征膜受体的一般结构特征 跨膜糖蛋白跨膜糖蛋白一、受体介导的信号转导通路一、受体介导的信号转导通路( (一一) ) 膜受体介导的跨膜信号转导通路膜受体介导的跨膜信号转导通路l 膜受体的类型膜受体的类型( (家族家族) ) g g蛋白偶联受体家族蛋白偶联受体家族 酪氨酸蛋白激酶型受体家族酪氨酸蛋白激酶型受体家族 细胞因子受体超家族细胞因子受体超家族 丝丝/ /苏氨酸蛋白苏氨酸蛋白激酶型受体家族激酶型受体家族 死亡受体家族死亡受体家族 离子通道型受体离子

4、通道型受体 黏附分子黏附分子gpcr(g protein coupled receptor)又称又称7 7次跨膜受体次跨膜受体 ( (一一) ) 膜受体介导的跨膜信号转导通路膜受体介导的跨膜信号转导通路1. g1. g蛋白耦联受体蛋白耦联受体配体配体：多种激素、神多种激素、神经递质、神经肽、趋经递质、神经肽、趋化因子、前列腺素以化因子、前列腺素以及光、气味等。及光、气味等。 此通路在细胞的代谢和组织器官功能调控中发挥重此通路在细胞的代谢和组织器官功能调控中发挥重要作用，并介导多种药物的作用要作用，并介导多种药物的作用。g蛋白由蛋白由、三个亚基组成。三个亚基组成。g亚基可分为亚基可分为gs s、

5、gi i、gq q、g1212四个亚家族。四个亚家族。 1. gpcr1. gpcr介导信号转导通路介导信号转导通路g蛋白功能的循环模式图蛋白功能的循环模式图激活激活g蛋白能以下信号转导通路蛋白能以下信号转导通路1. gpcr1. gpcr介导信号转导通路介导信号转导通路(1) (1) 腺苷环化酶腺苷环化酶(ac)(ac)途径途径： ac活性受控于活性受控于g蛋白蛋白,与其偶联与其偶联g蛋白有蛋白有gs和和gil通过刺激型通过刺激型g蛋白蛋白(gs), 激活激活ac, 引发引发camp-pka通路。通路。pka 能使多种蛋白磷酸化，并调能使多种蛋白磷酸化，并调节其功能。节其功能。 l通过抑制型

6、通过抑制型g蛋白蛋白 (gi ), 抑制抑制ac 活性，导致活性，导致camp水平降低，出现与水平降低，出现与gs 相反的效应。相反的效应。肾上腺素能受体肾上腺素能受体腺苷环化酶腺苷环化酶camppka靶蛋白靶蛋白磷酸化磷酸化靶基因靶基因转转 录录 2肾上腺素能受体肾上腺素能受体gsgi(+)()磷酸化转录因磷酸化转录因子子, 使其与靶使其与靶基因基因dna结合结合磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶 ca2+通道通道1. gpcr1. gpcr介导信号转导通路介导信号转导通路(2) (2) 通过通过gqgq蛋白激活磷脂酶蛋白激活磷脂酶c(plc) c(plc) 产生双信使产生双信使 gq能激活细胞膜上的

7、能激活细胞膜上的plc，催化质膜，催化质膜pip2水水解，产生双信使解，产生双信使dag和和ip3 ldag-pkc途径途径： dag能激活能激活pkc, pkc可通可通过多种机制促进基因表达和细胞增殖。过多种机制促进基因表达和细胞增殖。 pkc还能使血管平滑肌还能使血管平滑肌ca2+通道磷酸化，造成通道磷酸化，造成细胞外细胞外ca2+内流。内流。lip3-ca2+途径途径: ip3 激活激活ip3 受体，促使细胞内受体，促使细胞内ca2+释放。释放。ca2+ 还能激活钙调蛋白依赖性蛋白还能激活钙调蛋白依赖性蛋白激酶激酶(cam-k).靶蛋白靶蛋白磷酸化磷酸化ca2+释放释放激活激活cam-k

8、增加平滑肌和增加平滑肌和心肌收缩力心肌收缩力磷酸化磷酸化转录因子转录因子基因基因转录转录vsmc膜膜 ca2+通道磷酸化通道磷酸化,使使胞外胞外ca2+内流内流pkcl激活激活pla2：促进花生四烯酸代谢促进花生四烯酸代谢, 产生产生前列腺素、白三烯、前列腺素、白三烯、txa2等。等。l激活激活pld：产生磷脂酸、胆碱产生磷脂酸、胆碱。1. gpcr介导的细胞信号转导通路介导的细胞信号转导通路(3) g(3) g蛋白蛋白- -其它磷脂酶途径其它磷脂酶途径：1. gpcr介导的细胞信号转导通路介导的细胞信号转导通路(4) pi-3k-pkb(4) pi-3k-pkb通路通路多种多种gpcr与配体

9、结合后，还能直接或间接地与配体结合后，还能直接或间接地调节离子通道的活性，从而参与对神经和心血调节离子通道的活性，从而参与对神经和心血管组织的功能调节。管组织的功能调节。1. gpcr介导的细胞信号转导通路介导的细胞信号转导通路(5) (5) 离子通道途径离子通道途径 2. 2. 受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶(rtk)(rtk)途径途径：( (一一) ) 膜受体介导的跨膜信号转导通路膜受体介导的跨膜信号转导通路受体的结构受体的结构特征是胞内特征是胞内区含区含 ptk此途径在细胞生长、分化、代谢及机体的生长发育此途径在细胞生长、分化、代谢及机体的生长发育中发挥重要作用中发挥重要作用, , 并和肿

10、瘤发生有密切关系。并和肿瘤发生有密切关系。受体家族受体家族 20个成员个成员 包括包括ir、gfr、同、同源性癌基源性癌基 因产物等因产物等 包括细胞因子受体超家族、淋巴细胞抗原受体等。包括细胞因子受体超家族、淋巴细胞抗原受体等。此途径大多数参与调节造血、免疫和炎症反应。此途径大多数参与调节造血、免疫和炎症反应。3. 3. 与与ptkptk连接的受体连接的受体：( (一一) ) 膜受体介导的跨膜信号转导通路膜受体介导的跨膜信号转导通路 4. 4. 丝丝/ /苏氨酸蛋白激酶型受体苏氨酸蛋白激酶型受体( (一一) ) 膜受体介导的跨膜信号转导通路膜受体介导的跨膜信号转导通路其家族有近其家族有近 2

11、0 个成个成员员, 受体共同特征是受体共同特征是细胞内区都有细胞内区都有pstk配体配体: tgf家家族族, 活化素家族活化素家族 骨形态发生蛋白骨形态发生蛋白作用作用: 调节靶基因转录调节靶基因转录 5. 5. 肿瘤坏死因子受体家族肿瘤坏死因子受体家族( (一一) ) 膜受体介导的跨膜信号转导通路膜受体介导的跨膜信号转导通路tnfr 家族有十家族有十几个成员，了解几个成员，了解最多的是作为最多的是作为死死亡受体亡受体家族成员家族成员 6. 6. 离子通道型受体离子通道型受体( (一一) ) 膜受体介导的跨膜信号转导通路膜受体介导的跨膜信号转导通路分为：质膜的和胞内的分为：质膜的和胞内的配体门

12、控性离子通道一、受体介导的信号转导通路一、受体介导的信号转导通路( (二二) ) 核受体介导的信号转导通路核受体介导的信号转导通路核受体核受体(nuclear receptor)：本质上为配体依赖：本质上为配体依赖的转录调节因子，均为单亚基。结构特征：的转录调节因子，均为单亚基。结构特征：配体配体：为脂溶性分子，包括甾体激素、甲状腺：为脂溶性分子，包括甾体激素、甲状腺素、维甲酸、素、维甲酸、1,25(oh)2d3等。等。( (二二) ) 核受体介导的信号转导通路核受体介导的信号转导通路二、细胞信号转导通路调节靶蛋白活性的主要方式二、细胞信号转导通路调节靶蛋白活性的主要方式第一节第一节 信号转导

13、系统概述信号转导系统概述( (一一) )通过可逆磷酸化快速调节效应蛋白的活性通过可逆磷酸化快速调节效应蛋白的活性l信号转导通路中被激活的信号转导通路中被激活的蛋白激酶蛋白激酶或或磷酸酶磷酸酶能通过对各种能通过对各种效应蛋白效应蛋白进行可逆的进行可逆的磷酸化修磷酸化修饰饰，快速调节它们的活性和功能。，快速调节它们的活性和功能。l磷酸化修饰还可导致磷酸化修饰还可导致转录因子活化转录因子活化( (二二) )通过调控基因表达产生较为缓慢的生物效应通过调控基因表达产生较为缓慢的生物效应第二节第二节 信号转导异常发生的环节和机制信号转导异常发生的环节和机制 可以发生在可以发生在配体、受体及受体后信号通路的

14、配体、受体及受体后信号通路的任何一个环节任何一个环节，从而造成与这种信号转导相关的，从而造成与这种信号转导相关的细胞代谢和功能障碍，并由此引起疾病。细胞代谢和功能障碍，并由此引起疾病。 理化因素、生物学因素、遗传因素等都可以理化因素、生物学因素、遗传因素等都可以导致信号转导的异常。导致信号转导的异常。信号转导异常发生的环节信号转导异常发生的环节l配体产生减少或配体的拮抗因素过多配体产生减少或配体的拮抗因素过多 不能充分激活相应信号转导通路，影响细胞的功能。不能充分激活相应信号转导通路，影响细胞的功能。 如胰岛素分泌不足或产生抗胰岛素抗体会导致糖尿病。如胰岛素分泌不足或产生抗胰岛素抗体会导致糖尿

15、病。l配体产生过多配体产生过多 使受体和信号通路过度激活使受体和信号通路过度激活, 导致细胞功能和代谢紊乱。导致细胞功能和代谢紊乱。 如：促甲状腺激素如：促甲状腺激素甲亢。甲亢。 谷氨酸谷氨酸nmda过度激活过度激活ca内流内流兴奋性毒性兴奋性毒性l病理情况的神经内分泌改变病理情况的神经内分泌改变, , 造成信号转导改变。造成信号转导改变。l配体产生异常还能使信号转导继发性改变。配体产生异常还能使信号转导继发性改变。第二节第二节 信号转导异常发生的环节和机制信号转导异常发生的环节和机制一、细胞外信号发放异常一、细胞外信号发放异常( (一一) ) 体内神经和体液因子分泌异常增多或减少体内神经和体

16、液因子分泌异常增多或减少ltoll样受体样受体 (toll like receptor, tlr)llps受体受体(tlr4+cd14+md-2复合物复合物)激活转录因子激活转录因子nf-b调节基因表达，参与炎症反应调节基因表达，参与炎症反应激活多种磷脂酶信号转导通路激活多种磷脂酶信号转导通路产生脂质炎症介质产生脂质炎症介质激活激活 jnk和和 p38mapk 基因表达基因表达炎症细胞因子炎症细胞因子( (二二) ) 病理性或损伤性刺激病理性或损伤性刺激一、细胞外信号发放异常一、细胞外信号发放异常1. 1. 病原体及其产物的刺激病原体及其产物的刺激免疫反应免疫反应炎症反应炎症反应病原体及病原体

17、及其产物其产物病原体病原体受体受体激活信号激活信号转导通路转导通路il-2,6,8 tnfifn- gm-csf2. 2. 导致细胞损伤的理化刺激导致细胞损伤的理化刺激 dna损伤刺激损伤刺激, 如紫外线、离子射线、活如紫外线、离子射线、活性氧性氧; dna 非损伤性刺激，如缺氧、创伤、营非损伤性刺激，如缺氧、创伤、营养剥夺、渗透压改变等也可损伤细胞。养剥夺、渗透压改变等也可损伤细胞。 细胞通过不同方式识别这些刺激信号，诱细胞通过不同方式识别这些刺激信号，诱发细胞内多种信号转导通路。发细胞内多种信号转导通路。 如多种应激原能激活如多种应激原能激活jnk和和 p38mapk 通通路，导致基因表达

18、和特定蛋白质数量和功能改路，导致基因表达和特定蛋白质数量和功能改变，对细胞产生保护作用。但应激原过强，可变，对细胞产生保护作用。但应激原过强，可损伤细胞，诱导凋亡或坏死。损伤细胞，诱导凋亡或坏死。( (二二) ) 病理性或损伤性刺激病理性或损伤性刺激一、细胞外信号发放异常一、细胞外信号发放异常l原因原因: 基因突变、免疫学因素、继发性改变基因突变、免疫学因素、继发性改变(一) 受体异常l 基因突变基因突变受体功能异常受体功能异常受体数量改变受体数量改变失活性突变失活性突变激活性突变激活性突变与配体结合功能与配体结合功能受体激酶的活性受体激酶的活性核受体转录功能核受体转录功能或或功能功能功能功能

19、第二节第二节 信号转导异常发生的环节和机制信号转导异常发生的环节和机制二、受体或受体后信号转导异常二、受体或受体后信号转导异常(1) (1) 受体缺陷导致的疾病受体缺陷导致的疾病l受体数量减少或功能丧失受体数量减少或功能丧失, , 靶细胞对配体不敏感靶细胞对配体不敏感l激素抵抗征激素抵抗征: 患者体内相应激素水平并无明显降患者体内相应激素水平并无明显降低低, 但表现出该激素减少的症状和体征。但表现出该激素减少的症状和体征。l家族性肾性尿崩症家族性肾性尿崩症: 肾小管上皮细胞膜上的肾小管上皮细胞膜上的v2r减少或功能缺陷所致。减少或功能缺陷所致。l雄激素抵抗症：雄激素抵抗症：ar减少和失活性突变

20、所致。表减少和失活性突变所致。表现为男性假两性畸形或特发性无精症和少精症。现为男性假两性畸形或特发性无精症和少精症。( (一一) ) 受体异常受体异常1. 1. 遗传性受体病遗传性受体病家族性肾性尿崩症家族性肾性尿崩症(2) (2) 受体过度激活导致的疾病受体过度激活导致的疾病l某些某些受体过度表达受体过度表达或或受体功能获得性突变受体功能获得性突变，使，使细胞内特定信号转导通路过度激活。细胞内特定信号转导通路过度激活。l功能获得性突变功能获得性突变：基因突变使受体成为异常的：基因突变使受体成为异常的不受控制的激活状态不受控制的激活状态,又称为又称为组成型激活突变组成型激活突变。l如如tshr

21、受体激活型突变导致的甲亢受体激活型突变导致的甲亢 ( (一一) ) 受体异常受体异常1. 1. 遗传性受体病遗传性受体病plummer 病、病、 常染色体常染色体遗传的甲亢、遗传的甲亢、 先天性甲先天性甲亢发现亢发现tshr激活型突变激活型突变( (一一) ) 受体异常受体异常2.2.自身免疫自身免疫性受体病性受体病l 体内产生了针对自身受体的抗体所致体内产生了针对自身受体的抗体所致 l 受体抗体的产生机制受体抗体的产生机制: 尚未阐明尚未阐明l 抗受体抗体的类型抗受体抗体的类型： (1) (1) 阻断型抗体阻断型抗体：与受体结合后可阻断受体与配体结合，从而与受体结合后可阻断受体与配体结合，从

22、而阻断受体介导的信号转导通路和效应，导致阻断受体介导的信号转导通路和效应，导致靶细胞的功能低下。靶细胞的功能低下。 (2) (2) 刺激型抗体刺激型抗体：可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞的功能亢进。信号转导通路，使靶细胞的功能亢进。自身免疫性甲状腺病发病机制自身免疫性甲状腺病发病机制重症肌无力的发病机制抗抗 n-achn-ach受体抗体受体抗体阻断阻断ach与与受体的结合受体的结合( (一一) ) 受体异常受体异常3. 3. 继发性继发性性受体病性受体病l当体内配体浓度发生明显而持续性变化时，可当体内配体浓度发生明显而持续性变化

23、时，可以改变以改变自身受体自身受体或或其它受体其它受体的数量和亲和力。的数量和亲和力。l受体数量减少称受体数量减少称向下调节向下调节 (down-regulation)l受体数量增多称受体数量增多称向上调节向上调节(up-regulation) 。l配体对受体的调节，具有配体浓度和时间依赖配体对受体的调节，具有配体浓度和时间依赖性以及可逆性。性以及可逆性。l已知多种与配体结合的膜受体会被细胞已知多种与配体结合的膜受体会被细胞内化内化或或内吞内吞, 内吞的受体部分被降解内吞的受体部分被降解, 剩余受体再循环。剩余受体再循环。( (一一) ) 受体异常受体异常3. 3. 继发性继发性性受体病性受体

24、病l因此，在高浓度激动剂长时间作用下，膜受体因此，在高浓度激动剂长时间作用下，膜受体内吞降解可导致受体数量减少，使靶细胞对激内吞降解可导致受体数量减少，使靶细胞对激动剂的敏感性降低。动剂的敏感性降低。l靶细胞对配体反应性改变会影响细胞的代谢和靶细胞对配体反应性改变会影响细胞的代谢和功能，并可导致疾病的发生或促进疾病发展。功能，并可导致疾病的发生或促进疾病发展。 如心衰时如心衰时受体下调能促进心力衰竭的发展受体下调能促进心力衰竭的发展l受体的调节性变化还与机体对药物敏感性有关受体的调节性变化还与机体对药物敏感性有关二、受体或受体后信号转导异常二、受体或受体后信号转导异常( (二二) ) 受体后的

25、信号转导通路成分异常受体后的信号转导通路成分异常l 基因突变所致基因突变所致见于遗传病或肿瘤见于遗传病或肿瘤l 配体异常或病理性刺激配体异常或病理性刺激: 如霍乱如霍乱 第三节第三节 与信号转导异常有关的疾病举例与信号转导异常有关的疾病举例v 胰岛素抵抗性糖尿病胰岛素抵抗性糖尿病v 肿瘤肿瘤v 心肌肥厚和心衰心肌肥厚和心衰( (一一) ) 胰岛素抵抗性糖尿病胰岛素抵抗性糖尿病第三节第三节 与信号转导异常有关的疾病举例与信号转导异常有关的疾病举例糖尿病糖尿病型型型型胰岛素降低所致胰岛素降低所致(胰岛素依赖性糖尿病胰岛素依赖性糖尿病)靶细胞对胰岛素不敏感靶细胞对胰岛素不敏感(胰岛素抵抗性糖尿病胰岛

26、素抵抗性糖尿病)胰岛素受体、受体后信号转胰岛素受体、受体后信号转导通路、靶蛋白改变所致导通路、靶蛋白改变所致l包括包括 leprechaunism综合征、综合征、rabson-mendenhall综合征和综合征和a型胰岛素抵抗症。型胰岛素抵抗症。l临床特征临床特征: 有家族史，高血糖和高胰岛素血症有家族史，高血糖和高胰岛素血症, 黑色棘皮及多毛症黑色棘皮及多毛症, 面容丑陋。面容丑陋。l发病机制发病机制: ir基因突变基因突变ir异常异常靶细胞对胰岛素反应丧失靶细胞对胰岛素反应丧失 ( (一一) ) 胰岛素抵抗性糖尿病胰岛素抵抗性糖尿病1 1. 遗传性胰岛素抵抗糖尿病遗传性胰岛素抵抗糖尿病异质

27、性异质性,点点突变为主突变为主缺失或减少缺失或减少 与胰岛素亲和力降低与胰岛素亲和力降低ptk活性减低活性减低l临床特征临床特征: 多为女性，亦有黑皮及多毛症多为女性，亦有黑皮及多毛症, 合并有合并有其他自身免疫病其他自身免疫病, 如如sle。l发病机制发病机制: 阻断型抗阻断型抗ir抗体抗体阻断胰岛素与受体结合及效应阻断胰岛素与受体结合及效应( (一一) ) 胰岛素抵抗性糖尿病胰岛素抵抗性糖尿病2. 2. 自身免疫性胰岛素抵抗糖尿病自身免疫性胰岛素抵抗糖尿病l发病机制发病机制: 已证明：胰岛素水平持续升高可下调胰岛素受已证明：胰岛素水平持续升高可下调胰岛素受体，导致靶细胞对胰岛素的反应降低。

28、体，导致靶细胞对胰岛素的反应降低。肥胖摄食过多肥胖摄食过多餐后血糖餐后血糖胰岛素胰岛素ir下调下调靶细胞对胰岛素敏感性降低。靶细胞对胰岛素敏感性降低。高葡萄糖的毒性作用高葡萄糖的毒性作用ir的的ptk活性降低。活性降低。( (一一) ) 胰岛素抵抗性糖尿病胰岛素抵抗性糖尿病3. 3. 继发性胰岛素抵抗继发性胰岛素抵抗l特征特征: 高增殖、低分化和转移性高增殖、低分化和转移性l信号转导的改变是多成分、多环节信号转导的改变是多成分、多环节早期主要是与增殖、分化、凋亡有关的基因早期主要是与增殖、分化、凋亡有关的基因发生改变，使细胞出现高增殖、低分化、凋发生改变，使细胞出现高增殖、低分化、凋亡减弱等特

29、征。亡减弱等特征。晚期则主要是控制细胞粘附和运动的基因发晚期则主要是控制细胞粘附和运动的基因发生变化，使肿瘤获得了转移性。生变化，使肿瘤获得了转移性。第三节第三节 与信号转导异常有关的疾病举例与信号转导异常有关的疾病举例二、肿瘤二、肿瘤l已证明多种肿瘤细胞能分泌生长因子，如已证明多种肿瘤细胞能分泌生长因子，如:n转化生长因子转化生长因子(tgf)n血小板衍生性生长因子血小板衍生性生长因子 (pdgf)n成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子 (fgf) l肿瘤细胞通常具有生长因子的受体肿瘤细胞通常具有生长因子的受体, 通过自分通过自分泌机制导致自身的增殖。泌机制导致自身的增殖。二、二、 肿瘤肿瘤

30、( (一一) ) 促细胞增殖的信号转导加强促细胞增殖的信号转导加强1. 1. 促细胞增殖因子产生增多促细胞增殖因子产生增多l如如egfr、ngfr、fgfr、vegf、pdgfr等。等。l表达量与肿瘤的生长速度密切相关表达量与肿瘤的生长速度密切相关l促细胞增殖的信号转导通路促细胞增殖的信号转导通路( (一一) ) 促细胞增殖的信号转导加强促细胞增殖的信号转导加强2. 2. 受体改变受体改变(1)(1) 某些生长因子受体表达异常增多某些生长因子受体表达异常增多：( (一一) ) 促细胞增殖的信号转导加强促细胞增殖的信号转导加强2. 2. 受体改变受体改变(2)(2) 突变使受体组成型激活突变使受

31、体组成型激活l已证实多种肿瘤中有已证实多种肿瘤中有rtk 的组成型激活突变的组成型激活突变l如在肺癌、乳腺癌、如在肺癌、乳腺癌、 卵巢癌中发现一种卵巢癌中发现一种缺失缺失n端端配体结合区的头部截短的配体结合区的头部截短的egfrl这种这种受体处于受体处于配体非依赖性的持续激活状态配体非依赖性的持续激活状态, 能能持续刺激细胞的增殖和转化。持续刺激细胞的增殖和转化。( (一一) ) 促细胞增殖的信号转导加强促细胞增殖的信号转导加强3. 3. 细胞内信号转导蛋白的改变细胞内信号转导蛋白的改变l人类肿瘤中发生频率最高的突变是小人类肿瘤中发生频率最高的突变是小g蛋白蛋白ras的激活性突变。的激活性突变

32、。lras介导的促细胞增殖的信号转导介导的促细胞增殖的信号转导lras突变突变: 12/13位甘氨酸、或位甘氨酸、或61位谷氨酰胺为其位谷氨酰胺为其他他aa残基取代。导致残基取代。导致ras自身自身gtp酶活性下降酶活性下降。lras始终处于始终处于gtp结合的活性状态，结合的活性状态， 造成造成 ras-raf-mek-erk 通路的过度激活，导致细胞的通路的过度激活，导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生。过度增殖与肿瘤的发生。src癌基因表达增加。癌基因表达增加。( (一一) ) 促细胞增殖的信号转导加强促细胞增殖的信号转导加强4. 4. 其他其他 肿瘤细胞过度增殖还可因肿瘤细胞过度增殖还可因生

33、长抑制因子受体的生长抑制因子受体的减少、丧失以及受体后信号转导通路异常减少、丧失以及受体后信号转导通路异常，使细胞，使细胞的生长负调控机制减弱或丧失有关。的生长负调控机制减弱或丧失有关。 tgf对肿瘤细胞有抑制增殖及诱导凋亡作用。对肿瘤细胞有抑制增殖及诱导凋亡作用。( (二二) ) 肿瘤肿瘤( (二二) ) 抑制细胞增殖的信号转导减弱抑制细胞增殖的信号转导减弱psmadp21wafl p27kipl p15ink4b+-cdk4细胞阻滞于细胞阻滞于g1期期核核细胞膜细胞膜tgf t rt rpp 已发现在肿瘤细胞中，如胃肠癌、肝癌及淋巴已发现在肿瘤细胞中，如胃肠癌、肝癌及淋巴瘤中有瘤中有 tg

34、f 型受体的突变型受体的突变, 并在多种肿瘤中证并在多种肿瘤中证实有实有smad4的失活、突变或缺失的失活、突变或缺失。 受体和受体和smad蛋白的突变可使蛋白的突变可使tgf 的信号转导的信号转导障碍，使细胞逃脱障碍，使细胞逃脱tgf 的增殖负调控而发生肿瘤。的增殖负调控而发生肿瘤。( (二二) ) 肿瘤肿瘤( (二二) ) 抑制细胞增殖的信号转导减弱抑制细胞增殖的信号转导减弱l高血压、心瓣膜病时高血压、心瓣膜病时, 心肌细胞受到的牵拉刺激心肌细胞受到的牵拉刺激和化学刺激增多。和化学刺激增多。l牵拉刺激牵拉刺激：心肌负荷过重。：心肌负荷过重。l化学刺激化学刺激/ /信号信号：神经：神经-内分

35、泌系统激活，导致儿内分泌系统激活，导致儿茶酚胺、茶酚胺、a、醛固酮、加压素、内皮素、细胞、醛固酮、加压素、内皮素、细胞因子和生长因子等增多。因子和生长因子等增多。 l长时间牵拉刺激和化学信号的作用长时间牵拉刺激和化学信号的作用, 导致心肌肥导致心肌肥厚和心肌重构，并能引起心力衰竭厚和心肌重构，并能引起心力衰竭三三 心肌肥厚和心衰心肌肥厚和心衰第三节第三节 与信号转导异常有关的疾病举例与信号转导异常有关的疾病举例三三 心肌肥厚和心衰心肌肥厚和心衰( (一一) )参与心肌肥厚的信号转导通路参与心肌肥厚的信号转导通路1. 1. 激活激活plc-pkcplc-pkc通路通路牵拉刺激牵拉刺激激活激活 2

36、. 2.激活激活camp-pkacamp-pka途径途径 三三 心肌肥厚和心衰心肌肥厚和心衰( (一一) )参与心肌肥厚的信号转导通路参与心肌肥厚的信号转导通路3. 3.激活激活mapkmapk家族的信号转导通路家族的信号转导通路三三 心肌肥厚和心衰心肌肥厚和心衰( (一一) )参与心肌肥厚的信号转导通路参与心肌肥厚的信号转导通路4. 4.其他一些信号转导通路其他一些信号转导通路三三 心肌肥厚和心衰心肌肥厚和心衰( (一一) )参与心肌肥厚的信号转导通路参与心肌肥厚的信号转导通路 心肌肥大能增强心肌的收缩力，但心肌过度心肌肥大能增强心肌的收缩力，但心肌过度肥大可发生缺血缺氧；心肌基质成分的增多

37、和沉肥大可发生缺血缺氧；心肌基质成分的增多和沉淀可造成心室重建，降低心肌的收缩性淀可造成心室重建，降低心肌的收缩性。三三 心肌肥厚和心衰心肌肥厚和心衰( (二二) )与心力衰竭发生相关的信号转导异常与心力衰竭发生相关的信号转导异常2. 2. 促心肌细胞凋亡的信号转导增强促心肌细胞凋亡的信号转导增强去甲肾上腺素作用于去甲肾上腺素作用于1-ar促进心肌细胞凋亡。促进心肌细胞凋亡。 tnf-作用于作用于tnfr-1激活激活caspase引发凋亡。引发凋亡。负荷过重负荷过重心肌梗死心肌梗死感染等感染等心肌收缩心肌收缩力减弱力减弱神经激素大量分泌神经激素大量分泌促炎细胞因子过度表达促炎细胞因子过度表达长

38、期去甲长期去甲肾上腺素肾上腺素过度增高过度增高受体下调受体下调受体与受体与g蛋蛋白解耦联白解耦联去甲肾上腺去甲肾上腺素的正性肌素的正性肌力作用减弱力作用减弱促进促进心衰心衰发展发展1. 1. 肾上腺素信号转导继发性异常肾上腺素信号转导继发性异常以纠正信号转导异常为目的的生物疗法和药以纠正信号转导异常为目的的生物疗法和药物设计已取得显著进展。迄今为止，已研制物设计已取得显著进展。迄今为止，已研制了多种了多种受体激动剂和拮抗剂受体激动剂和拮抗剂、离子通道的阻离子通道的阻滞剂滞剂、蛋白激酶抑制剂蛋白激酶抑制剂等。其中有些已取得等。其中有些已取得了明确的临床疗效。了明确的临床疗效。( (一一) ) 膜

39、受体介导的跨膜信号转导通路膜受体介导的跨膜信号转导通路1. g蛋白耦联受体蛋白耦联受体(1) gs激活激活ac, 引发引发camp-pka。gi 相反效应。相反效应。(2) gq激活激活plc: dag-pkc; ip3-ca2+(3) 其它磷脂酶途径其它磷脂酶途径: 激活激活pla2,pld(4) pi-3k-pkb通路通路2. 受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶(rtk)途径：途径：plc-dag-pkc ip3-ca2+pi3k-pkbras-raf-mek-erk3.与与ptk连接的受体：连接的受体：4. 丝丝/苏氨酸蛋白激酶型受体苏氨酸蛋白激酶型受体5. 肿瘤坏死因子受体家族肿瘤坏死因子受

40、体家族6. 离子通道型受体离子通道型受体( (二二) ) 核受体介导的信号转导通路核受体介导的信号转导通路二、信号转导通路调节靶蛋白活性方式二、信号转导通路调节靶蛋白活性方式: 磷酸化修饰磷酸化修饰一受体介导的细胞信号转导通路一受体介导的细胞信号转导通路第一节第一节 细胞信号转导系统概述细胞信号转导系统概述第二节第二节 信号转导异常发生的环节和机制信号转导异常发生的环节和机制一、细胞外信号发放异常一、细胞外信号发放异常(一一) 体内神经和体液因子分泌异常增多或减少体内神经和体液因子分泌异常增多或减少 配体产生减少配体产生减少 不能充分激活相应信号转导通路不能充分激活相应信号转导通路 配体产生过

41、多配体产生过多 使受体和信号通路过度激活使受体和信号通路过度激活,(二二) 病理性或损伤性刺激病理性或损伤性刺激 1. 病原体及其产物的刺激病原体及其产物的刺激 toll样受体样受体, lps受体受体(tlr4+cd14+md-2复合物复合物) 激活转录因子激活转录因子nf-b基因表达，产生炎症介质基因表达，产生炎症介质 激活多种磷脂酶激活多种磷脂酶产生脂质炎症介质产生脂质炎症介质 激活激活 jnk和和 p38 促进炎症细胞因子表达促进炎症细胞因子表达 2. 导致细胞损伤的理化刺激导致细胞损伤的理化刺激二、受体或受体后信号转导异常二、受体或受体后信号转导异常(1) (1) 受体缺陷导致的疾病受

42、体缺陷导致的疾病(2) (2) 受体过度激活导致的疾病受体过度激活导致的疾病1. 1. 遗传性受体病遗传性受体病(一) 受体异常2 2.自身免疫自身免疫性受体病l 体内产生了针对自身受体的抗体所致体内产生了针对自身受体的抗体所致 l 抗受体抗体类型抗受体抗体类型： (1) (1) 阻断型抗体阻断型抗体 (2) (2) 刺激型抗体刺激型抗体3. 3. 继发性继发性性受体病性受体病( (二二) ) 受体后的信号转导通路成分异常受体后的信号转导通路成分异常 基因突变基因突变 配体异常配体异常 病理性刺激所致病理性刺激所致: 霍乱霍乱二、受体或受体后信号转导异常二、受体或受体后信号转导异常ir基因突变

43、基因突变ir异常异常靶细胞对胰岛素反应丧失靶细胞对胰岛素反应丧失 ( (一一) ) 胰岛素抵抗性糖尿病胰岛素抵抗性糖尿病1 1. 遗传性胰岛素抵抗糖尿病遗传性胰岛素抵抗糖尿病2. 2. 自身免疫性胰岛素抵抗糖尿病自身免疫性胰岛素抵抗糖尿病阻断型抗阻断型抗ir抗体抗体阻断胰岛素与受体结合及效应阻断胰岛素与受体结合及效应3. 3. 继发性胰岛素抵抗继发性胰岛素抵抗胰岛素水平持续升高可下调胰岛素受体，胰岛素水平持续升高可下调胰岛素受体，高葡萄糖的毒性作用高葡萄糖的毒性作用ir的的ptk活性降低活性降低.第三节第三节 与信号转导异常有关的疾病与信号转导异常有关的疾病生长因子分泌增多，生长因子分泌增多，

44、二、二、 肿瘤肿瘤( (一一) ) 促细胞增殖的信号转导加强促细胞增殖的信号转导加强1. 1. 促细胞增殖因子产生增多促细胞增殖因子产生增多2. 2. 受体改变受体改变(1)(1) 某些生长因子受体表达异常增多某些生长因子受体表达异常增多：(2)(2) 突变使受体组成型激活突变使受体组成型激活rtk 的组成型激活突变的组成型激活突变3. 3. 细胞内信号转导蛋白的改变细胞内信号转导蛋白的改变l小小g蛋白突变。导致蛋白突变。导致gtp酶活性下降酶活性下降, 始终处于活性状始终处于活性状态，态， 造成造成 ras-raf-mek-erk 通路的过度激活通路的过度激活。( (二二) ) 抑制细胞增殖

45、的信号转导减弱抑制细胞增殖的信号转导减弱 tgf受体和受体和smad蛋白的突变蛋白的突变( (一一) )参与心肌肥厚发生的信号转导通路参与心肌肥厚发生的信号转导通路l引起心肌肥厚的信号引起心肌肥厚的信号 牵拉刺激牵拉刺激化学刺激信号化学刺激信号l参与心肌肥厚的信号转导通路参与心肌肥厚的信号转导通路1. 激活激活plc-pkc通路通路2. 激活激活camp-pka途径途径3. 激活激活mapk家族的信号转导通路家族的信号转导通路4. 其他一些信号转导通路其他一些信号转导通路 pi-3k-pkb, jnk-stat, 细胞内细胞内na+ca2+增多增多( (二二) )与心力衰竭发生相关的信号转导异

46、常与心力衰竭发生相关的信号转导异常 1. 肾上腺素信号转导继发性异常肾上腺素信号转导继发性异常 2. 促心肌细胞凋亡的信号转导增强促心肌细胞凋亡的信号转导增强三、三、心肌肥厚和心衰心肌肥厚和心衰cell differentiation and disease细胞分化的调控异常与疾病在这一领域，韩国走在了世界前列。在这一领域，韩国走在了世界前列。2004年年2月，韩国黄禹锡教授领月，韩国黄禹锡教授领导的研究小组率先用人体细胞和卵导的研究小组率先用人体细胞和卵子培育成功人类胚胎干细胞。这以子培育成功人类胚胎干细胞。这以前都是通过向白鼠和兔子的卵子注前都是通过向白鼠和兔子的卵子注入人类体细胞的入人类

47、体细胞的“不同种类之间的不同种类之间的核移植核移植”培育干细胞，再将其分化培育干细胞，再将其分化成特定细胞。但黄禹锡率先在人的成特定细胞。但黄禹锡率先在人的卵子里注入体细胞，再将其分化成卵子里注入体细胞，再将其分化成了神经细胞。了神经细胞。2005年年5月，黄教月，黄教授及其研究小组在授及其研究小组在科学科学杂志发杂志发表报告说，他们又攻克了用患者体表报告说，他们又攻克了用患者体细胞克隆胚胎干细胞的科学难题。细胞克隆胚胎干细胞的科学难题。干细胞是一种可以自我更新干细胞是一种可以自我更新繁殖的原始细胞。干细胞最大繁殖的原始细胞。干细胞最大的本事是可以分化成各种各样的原始细胞。原始的本事是可以分化

48、成各种各样的原始细胞。原始细胞又可进一步成熟发展成许多有特定功能的细细胞又可进一步成熟发展成许多有特定功能的细胞系，如造血细胞等。在多种干细胞中，胚胎干胞系，如造血细胞等。在多种干细胞中，胚胎干细胞最有价值，它被认为是最具有多能性的一类细胞最有价值，它被认为是最具有多能性的一类干细胞。干细胞的研究可在临床上为癌症患者提干细胞。干细胞的研究可在临床上为癌症患者提供需要替换的人体器官。干细胞领域的研究成果供需要替换的人体器官。干细胞领域的研究成果不仅能代表一个国家的整体科学研究水平，更能不仅能代表一个国家的整体科学研究水平，更能带来巨大的商业价值。带来巨大的商业价值。干细胞研究意义干细胞研究意义

49、细胞分化的概念和特征细胞分化的概念和特征 细胞分化的细胞分化的正常正常调控调控 细胞分化的调控障碍与疾病细胞分化的调控障碍与疾病concept：同一来源细胞通过细胞同一来源细胞通过细胞分裂增殖产生结构和功能上有特定分裂增殖产生结构和功能上有特定差异的子代细胞，这一过程就是差异的子代细胞，这一过程就是cell differentiation一、细胞分化的概念和特点：一、细胞分化的概念和特点： 将细胞将细胞形态结构形态结构、生化特征生化特征和和生理功能生理功能作为判定细胞分化的三作为判定细胞分化的三项指标。项指标。eg：已分化成熟的：已分化成熟的平滑肌细胞平滑肌细胞成梭形，细胞内成梭形，细胞内含有

50、肌动蛋白和肌球蛋白，具有收缩功能。含有肌动蛋白和肌球蛋白，具有收缩功能。细胞分化与细胞增殖的关细胞分化与细胞增殖的关系系人体内人体内200多种不同类型的细胞都是由多种不同类型的细胞都是由同一个受精卵细胞分裂而来，因此细胞同一个受精卵细胞分裂而来，因此细胞分裂是细胞分化的基础，两者构成了多分裂是细胞分化的基础，两者构成了多细胞生物个体发育的基础。细胞生物个体发育的基础。细胞分化与增殖既相互关联，又有所不细胞分化与增殖既相互关联，又有所不同。细胞一方面分化，一方面增殖，但同。细胞一方面分化，一方面增殖，但是不断增殖的细胞并不都具有分化的潜是不断增殖的细胞并不都具有分化的潜能。能。dna损伤损伤p5

51、3 p21e2fbax细胞凋亡细胞凋亡细胞周期阻滞细胞周期阻滞细胞周期进展细胞周期进展pi3kaktcyclind1e2f-rbrb-pcdks时间上的分化：一个细胞在不同的发育阶时间上的分化：一个细胞在不同的发育阶段有不同的形态和功能改变，段有不同的形态和功能改变，eg：骨髓内血细胞：骨髓内血细胞空间上的分化：来源于同一种细胞的子细空间上的分化：来源于同一种细胞的子细胞因所处位置的不同，其形态功能也可不胞因所处位置的不同，其形态功能也可不一样，一样，eg:外胚层来源的细胞外胚层来源的细胞 表皮细胞、神经细表皮细胞、神经细胞等。胞等。细胞分化存在时空上的分化细胞分化存在时空上的分化注：注：体内

52、有些细胞即可通过简单倍增形成新的分化体内有些细胞即可通过简单倍增形成新的分化细胞也可由干细胞分化产生；但有些分化细胞细胞也可由干细胞分化产生；但有些分化细胞不具有分裂能力，即不能通过已分化细胞的简不具有分裂能力，即不能通过已分化细胞的简单倍增形成新的分化细胞，它们要产生新的分单倍增形成新的分化细胞，它们要产生新的分化细胞只能依靠干细胞的分化。化细胞只能依靠干细胞的分化。 机体有两种方式产生新的分化细机体有两种方式产生新的分化细胞：胞：通过已分化细胞的简单倍增，形成新的分化细胞通过已分化细胞的简单倍增，形成新的分化细胞由未分化的干细胞产生由未分化的干细胞产生 干细胞干细胞( (stem cell

53、) )：增殖较慢、但能自：增殖较慢、但能自我维持增殖的细胞，具有定向分化潜能，我维持增殖的细胞，具有定向分化潜能，存在于各种组织的特定部位。存在于各种组织的特定部位。 干细胞分裂产生的子细胞：一部分仍作干细胞分裂产生的子细胞：一部分仍作为干细胞，维持干细胞的特性以做后备；为干细胞，维持干细胞的特性以做后备；其它的子细胞则进一步沿着已决定的某其它的子细胞则进一步沿着已决定的某一特定方向分化直至成熟。一特定方向分化直至成熟。干细胞干细胞干细胞干细胞终末分化细胞终末分化细胞图图. 干细胞分裂产生子细胞的途径示意图干细胞分裂产生子细胞的途径示意图人体干细胞分为三人体干细胞分为三类类全能干细胞全能干细胞

54、：胚胎干细胞（受精卵细胞）胚胎干细胞（受精卵细胞）多能干细胞多能干细胞：子细胞可分化产生子细胞可分化产生2种类型的细种类型的细胞胞 eg:骨髓造血干细胞骨髓造血干细胞定向干细胞定向干细胞分化细分化细胞胞定向干细胞定向干细胞：只能分化为某一类型的细胞，失只能分化为某一类型的细胞，失去了多方向分化能力，只能向一系或相关的两去了多方向分化能力，只能向一系或相关的两系细胞分化，且分裂能力有限，通常只能分裂系细胞分化，且分裂能力有限，通常只能分裂几次。几次。 eg:红细胞系：原红细胞、早幼红细胞、中红细胞系：原红细胞、早幼红细胞、中幼红细胞、晚幼红细胞幼红细胞、晚幼红细胞成熟红细胞成熟红细胞细胞分化的基

55、本特细胞分化的基本特点：点：全能性全能性:分化细胞保留着同受精卵一样的全套基因分化细胞保留着同受精卵一样的全套基因组。组。 早年有人将蝌蚪肠上皮细胞的细胞核移植于蟾蜍的去核早年有人将蝌蚪肠上皮细胞的细胞核移植于蟾蜍的去核的未受精卵细胞中，这种经过核移植的卵细胞最终发育成的未受精卵细胞中，这种经过核移植的卵细胞最终发育成活的蝌蚪。活的蝌蚪。 最近英国科学家用绵羊乳腺细胞的细胞核进行类似的核最近英国科学家用绵羊乳腺细胞的细胞核进行类似的核移植试验也获得了成活的移植试验也获得了成活的“克隆羊克隆羊”。核移植试验充分核移植试验充分证明了分化细胞的细胞核是全能的。证明了分化细胞的细胞核是全能的。p 稳定

56、性：稳定性： 细胞一旦转化为某一特定类型的细胞之后，一般不能再逆细胞一旦转化为某一特定类型的细胞之后，一般不能再逆转到未分化状态，并可将这个分化特征遗传给后代细胞。例转到未分化状态，并可将这个分化特征遗传给后代细胞。例如：表皮细胞如：表皮细胞 外胚层细胞外胚层细胞 选择性：选择性： 分化细胞内所含的基因呈选择性开放和选择性抑制，分化细胞内所含的基因呈选择性开放和选择性抑制，导致不同类型的细胞表现出不同的性状。导致不同类型的细胞表现出不同的性状。 细胞分化条件的可逆性：细胞分化条件的可逆性： 分化细胞可将其分化特征传给子代细胞，但分化细胞可将其分化特征传给子代细胞，但其分裂产生的子代细胞在诱导分

57、化因素的作用下其分裂产生的子代细胞在诱导分化因素的作用下（比如体外培养条件、生长因子的刺激或癌基因（比如体外培养条件、生长因子的刺激或癌基因的介入）可以逆转到胚胎状态，重新象多潜能的的介入）可以逆转到胚胎状态，重新象多潜能的未分化细胞一样，可向不同的细胞分化，形成一未分化细胞一样，可向不同的细胞分化，形成一种种去分化（去分化（dedifferentiation)现象现象. .去分化：去分化：已高度分化的细胞，通过重新分裂，恢已高度分化的细胞，通过重新分裂，恢复到胚胎细胞状态的现象。复到胚胎细胞状态的现象。二、细胞分化机制二、细胞分化机制 细胞分化过程是细胞分化过程是由于基因表达的差异，才可能出

58、现由于基因表达的差异，才可能出现形态和功能上不同的细胞，才有某些特异性的形态和功能上不同的细胞，才有某些特异性的蛋白合成。例如：红细胞中的血红蛋白，浆细蛋白合成。例如：红细胞中的血红蛋白，浆细胞中有免疫球蛋白等。胞中有免疫球蛋白等。mechanism： “决定决定”先于分化：先于分化： “决定决定”（determination）指某些基因指某些基因永久性关闭，而另一些基因顺序的表达，永久性关闭，而另一些基因顺序的表达，具备向某一特定方向分化的能力。具备向某一特定方向分化的能力。胚胎早期先有外、中、内三胚层的发胚胎早期先有外、中、内三胚层的发生，此时细胞在形状上并无差别。但是生，此时细胞在形状上

59、并无差别。但是各胚层的形成就决定了各自要分化出的各胚层的形成就决定了各自要分化出的组织组织,中胚层将分化出肌细胞、骨细胞、中胚层将分化出肌细胞、骨细胞、软骨细胞等。软骨细胞等。 细胞质在决定细胞差别中的作用：细胞质在决定细胞差别中的作用： 干细胞分裂时，由于胞质各区的组干细胞分裂时，由于胞质各区的组分并不相同，因此分割进入子细胞的分并不相同，因此分割进入子细胞的胞质组分也不相同，即造成细胞质的胞质组分也不相同，即造成细胞质的不均质，于是干细胞分裂产生的子细不均质，于是干细胞分裂产生的子细胞就会出现差别，从而影响到细胞核胞就会出现差别，从而影响到细胞核内基因的活性，使子代细胞出现基因内基因的活性

60、，使子代细胞出现基因的差异表达。的差异表达。mechanism： 细胞质在决定细胞差别中的作细胞质在决定细胞差别中的作用用 细胞决定子（细胞决定子（cytoplasmic determinant） 干细胞所特有的细胞组分。干细胞所特有的细胞组分。v 细胞分化后，决定子一次次重组，使子细胞分化后，决定子一次次重组，使子细胞产生差别。某些特殊发育途径的决定往细胞产生差别。某些特殊发育途径的决定往往是由细胞质控制的。往是由细胞质控制的。 动物体细胞核移植克隆试验成功充分支持动物体细胞核移植克隆试验成功充分支持了这一点。了这一点。 1965年年harris发现将鸡红细胞与发现将鸡红细胞与hela细胞融