从呼吸医生角度谈碳氢酶烯类抗生素的合理使用

1、刘学军刘学军山西医科大学第一医院山西医科大学第一医院面对的疾病面对的疾病 感染性疾病：感染性疾病：肺炎，肺结核，肺脓肿，支扩肺炎，肺结核，肺脓肿，支扩 阻塞性疾病：阻塞性疾病：COPD，哮喘，哮喘 间质性疾病间质性疾病 肿瘤性疾病肿瘤性疾病 栓塞性疾病栓塞性疾病合并感染！重症肺炎，脓毒症，脓毒性休克，多脏器功能衰竭面对的细菌面对的细菌目前临床抗生素使用情况目前临床抗生素使用情况 普遍、大量、长时间、不规范地预防性使用抗菌药物，药普遍、大量、长时间、不规范地预防性使用抗菌药物，药物资源浪费巨大物资源浪费巨大 不重视、不了解抗生素药物的药动学不重视、不了解抗生素药物的药动学/ /药效学，随意制订药

2、效学，随意制订给药剂量、途径、分配方案和疗程，使很多抗菌药物没有给药剂量、途径、分配方案和疗程，使很多抗菌药物没有发挥应有的作用发挥应有的作用 抗菌药物滥用，不但是造成医药费用增加的重要原因，同抗菌药物滥用，不但是造成医药费用增加的重要原因，同时还可引发大量耐药菌产生，对社会造成危害时还可引发大量耐药菌产生，对社会造成危害合理使用抗生素的概念合理使用抗生素的概念 合理使用抗生素的临床药理概念为合理使用抗生素的临床药理概念为安全有效安全有效使用抗生使用抗生素，即在安全的前提下确保有效，这就是合理使用抗生素素，即在安全的前提下确保有效，这就是合理使用抗生素的基本原则的基本原则 。 首先要掌握抗生素

3、的抗菌谱首先要掌握抗生素的抗菌谱 根据致病菌的敏感度选择抗生素根据致病菌的敏感度选择抗生素 根据感染疾患的规律及其严重程度选择抗生素根据感染疾患的规律及其严重程度选择抗生素,重症深重症深部感染选择抗菌作用强，血与组织浓度均较高的抗生素部感染选择抗菌作用强，血与组织浓度均较高的抗生素 根据抗菌药物的药动学特点选择抗生素根据抗菌药物的药动学特点选择抗生素 严格掌握适应症严格掌握适应症 我们已经陷入了耐药菌的烽火战国时代！Bad Bugs: ESKAPE Enterococcus faecium; Staphylococcus aureus; Klebsiella; Acinetobacter; P

4、seudomonas; Enterobacter 我们已经陷入了我们已经陷入了 耐药菌肆虐的时代耐药菌肆虐的时代！MDR, XDRand PDR多耐药菌多耐药菌：Multidrug resistance (MDR) was defined as characterized by resistance to 3 classes of antimicrobial drugs泛耐药菌泛耐药菌：Extreme Drug Resistance (XDR) was defined as resistance to all antimicro广泛耐药菌广泛耐药菌：Pandrug resistance (PD

5、R) was defined as characterized by resistance to all antimicrobial drugs, regardless of colistin and polymyxin B susceptibilitybial drugs 新出现或新出现或“卷土重来卷土重来”的感染的感染MRSA、MRSE、耐万古霉素肠球菌、多、耐万古霉素肠球菌、多重重 耐药结核菌、肺炎链球菌耐药结核菌、肺炎链球菌多重耐药的多重耐药的G-杆菌：表达杆菌：表达ESBL菌、多重菌、多重耐耐 药鲍蔓不动杆菌、铜绿假单孢菌药鲍蔓不动杆菌、铜绿假单孢菌鼠疫、霍乱、黄热病、登革热鼠疫、霍

6、乱、黄热病、登革热细菌耐药：一个全球性难题！KPC：新的极度危险的超级耐药菌：新的极度危险的超级耐药菌1996年年(2001年证实年证实)，在，在North Carolina一例医院获得性感染中首一例医院获得性感染中首次分离次分离 出出KPC（Klebsiella pneumoniae Carbapenemase）2003 KPC开始在开始在New York City周围广泛传播周围广泛传播自此, KPC进一步快速穿越进一步快速穿越USA并传播至其它若干国家。并传播至其它若干国家。2006年一年一株携株携 带带KPC-3 的的XDR肺炎克雷伯菌致使此种高传播性肺炎克雷伯菌致使此种高传播性KPC

7、克隆在以克隆在以色列全国色列全国 爆发爆发(Antimicrob Agents Chemo. 2009. 53: 818-20) 更为严重的是，KPC通过质粒已经传播至肺炎克雷伯菌以外，甚至通过质粒已经传播至肺炎克雷伯菌以外，甚至肠杆肠杆 菌科以外的细菌，如恶臭假单胞菌菌科以外的细菌，如恶臭假单胞菌KPC 已经迅速地发展为多个变种（已经迅速地发展为多个变种（KPC1-6），实验室检测困难），实验室检测困难KPC在以色列爆发的经验告诉我们，携带在以色列爆发的经验告诉我们，携带KPC的菌株可能很快就流的菌株可能很快就流行起行起 来来, 并引发广泛而严重的爆发循环并引发广泛而严重的爆发循环KPC显然

8、代表了当今全球最高级别的威胁显然代表了当今全球最高级别的威胁革兰阴性杆菌革兰阴性杆菌GNBGNB依然是乱世魔王依然是乱世魔王 耐药菌感染检出的病菌中所占比例最高耐药菌感染检出的病菌中所占比例最高 致病性较强，常成为直接致死原因致病性较强，常成为直接致死原因 耐药形式多样，变化频繁耐药形式多样，变化频繁 XDR/PDR，让一些感染真的无药可救，让一些感染真的无药可救 肠杆菌科肠杆菌科 非发酵菌群非发酵菌群临床常见的革兰阴性杆菌主要分为两大群临床常见的革兰阴性杆菌主要分为两大群2007201020072010年大肠埃希菌对常用抗生素的年大肠埃希菌对常用抗生素的敏感率趋势分析敏感率趋势分析对FQ、一

9、、二代头孢及头孢噻肟的耐药率极高（60%）对碳青霉烯类、两种酶抑制剂复方的耐药率低2007200720102010肺炎克雷伯菌对常用抗生素的肺炎克雷伯菌对常用抗生素的敏感率趋势敏感率趋势2007-2010铜绿假单胞菌对常用抗生素的铜绿假单胞菌对常用抗生素的敏感率趋势敏感率趋势20072010年鲍曼不动杆菌的对常用抗生素年鲍曼不动杆菌的对常用抗生素敏感率趋势敏感率趋势 根据根据PK/PD原理制定给药方案，可以达原理制定给药方案，可以达到更有效的清除病原菌，提高临床治疗到更有效的清除病原菌，提高临床治疗效果；效果； 防止在治疗过程中出现细菌产生耐药性防止在治疗过程中出现细菌产生耐药性大量研究显示：

10、大量研究显示：结合药物结合药物PK/PD是关键是关键细细 菌菌人人 体体 RESISTANCEPHARMACODYNAMICSINFECTIONIMMUNITYADRPHARMACOKINETICS抗生素抗生素 抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人人体体-致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动力学（与药效动力学（PD）是决定三）是决定三要素相互关系的重要依据。要素相互关系的重要依据。 过去对过去对PK与

11、与PD多是分割看待，近年来国外关于多是分割看待，近年来国外关于PK/PD研究工作已得到许多学者的关注，研究工作已得到许多学者的关注，抗菌药物抗菌药物PKPD理论成为临床优化给药方案的重要依据。理论成为临床优化给药方案的重要依据。23药代动力学药代动力学(PK)Cmax(血药峰浓度血药峰浓度)Cmin(血药谷浓度血药谷浓度)AUC24h(药时曲线下面积药时曲线下面积)T1/2(半衰期半衰期 )V(分布容积分布容积)CL(清除率清除率)药效学药效学(PD)MIC(最低抑菌浓度最低抑菌浓度)MBC(最低杀菌浓度最低杀菌浓度)PAE(抗生素后效应抗生素后效应)MPC(防耐药突变浓度防耐药突变浓度)PK

12、/PDCmax/MIC90 AUC24h/MIC90 %TMIC90抗菌药物的选择传统上以体外药效学数据抗菌药物的选择传统上以体外药效学数据MIC、MBC、PAE等为指导等为指导然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的，因菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程抗菌药物抗菌药物PK/PD研究将药代动力学与药效动力学参数合二

13、为一研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一杀菌曲线杀菌曲线是抗菌药物药效动力学曲线。以药是抗菌药物药效动力学曲线。以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效曲线。纵坐标描记的时效曲线。 曲线一般分三个时相：延迟期、杀曲线一般分三个时相：延迟期、杀菌期和恢复再生长期。可比较不同抗菌期和恢复再生长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。菌药物的杀菌速度和持续时间。抗生素杀菌曲线抗生素杀菌曲线AUC：药时曲线下面积；：药时曲线下面积；Cmax ：峰值血药浓度：峰值血药浓度0AUC:MICTMICCmax:MIC药物浓度药物浓度时间时间 (h)MIC时间

14、依赖性时间依赖性TMIC给药间隔给药间隔浓度依赖性浓度依赖性100%=%TMIC抗菌药物药代动力学与药效学相关性模式抗菌药物药代动力学与药效学相关性模式图图不同类型抗生素杀菌曲线不同类型抗生素杀菌曲线图图1.加替沙星杀菌曲线加替沙星杀菌曲线 图图2.阿米卡星杀菌曲线阿米卡星杀菌曲线 图图3.哌拉哌拉西林杀菌曲线杀菌曲线 一、一、PKPD相关性体外杀菌曲线研究相关性体外杀菌曲线研究注：从三种药物不同浓度对注：从三种药物不同浓度对E. coli ATCC25922的杀菌曲线结果可见，加替沙星和阿米的杀菌曲线结果可见，加替沙星和阿米卡星的杀菌曲线显示了明显的浓度依赖性，而哌拉西林则显示了非浓度依赖性

15、，其杀卡星的杀菌曲线显示了明显的浓度依赖性，而哌拉西林则显示了非浓度依赖性，其杀菌活性的饱和状态产生于菌活性的饱和状态产生于4MIC处处. 29抗生素疗效的抗生素疗效的PK/PD参数参数时间依赖性时间依赖性 血药浓度高于血药浓度高于MICMIC的时间的时间浓度依赖性浓度依赖性峰值浓度峰值浓度(Cmax)/MIC(Cmax)/MICAUC/MIC (AUIC) AUC/MIC (AUIC) 汪复等汪复等.实用抗感染治疗学实用抗感染治疗学.人民卫生出版社人民卫生出版社.2005年第一版年第一版:73-75杀菌作用特性杀菌作用特性PK/PD参数参数抗菌药物抗菌药物浓度依赖性药物浓度依赖性药物AUC2

16、4/MICCmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑及两性霉素甲硝唑及两性霉素B时间依赖性药物时间依赖性药物TMIC-内酰胺类内酰胺类、克林霉素、克林霉素、利奈唑胺及大环内酯类的利奈唑胺及大环内酯类的大部分品种大部分品种时间依赖性且时间依赖性且具有明显的抗生素后效应具有明显的抗生素后效应(PAE)AUC24/MIC阿齐霉素、四环素类、万阿齐霉素、四环素类、万古霉素等糖肽类、链阳性古霉素等糖肽类、链阳性菌素、酮类酯类及氟康唑菌素、酮类酯类及氟康唑 时间依赖性抗菌药物，当药物浓度达到较高水平时间依赖性抗菌药物，当药物浓度达到较高水平后，再增加浓度，并不能增加其杀菌作用后

17、，再增加浓度，并不能增加其杀菌作用 。不同浓度的头孢曲松对肺炎链球菌的体外杀菌曲线不同浓度的头孢曲松对肺炎链球菌的体外杀菌曲线 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 抗菌作用抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。并不密切。 当血药浓度当血药浓度致病菌致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。也不再增加。 对该类药物应提高对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床这一指标来增加临床

18、疗效。疗效。时间依赖性抗生时间依赖性抗生素素时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物 -内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳碳青霉烯类青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类生素如万古霉素，及林可霉素类 评价本类抗菌药物的评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为相关参数为timeMIC即：超过即：超过MIC90浓度维持时间（浓度维持时间（h）占给药间隔时）占给药间隔时间的百分率（间的百分率（% of dose interval）用）用timeMIC%表示，表示，时间依赖性抗生素时间依赖性

19、抗生素PK/PD指标指标 g/mL） ）MICTime above MIC%TMIC：Time above MIC/给药间隔时间给药间隔时间 (B/A)BCBA -内酰胺类内酰胺类: 优化药物暴露时间优化药物暴露时间 不同的不同的 - -内酰胺类其最优化的药物内酰胺类其最优化的药物暴露时间不同暴露时间不同 疗效最大化所需要的疗效最大化所需要的 %TMIC : 60%70% for 头孢菌素类头孢菌素类 50% for 青霉素类青霉素类 40% for 碳青霉烯类碳青霉烯类Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50.用药后时间用药后

20、时间血清或组织药物浓度血清或组织药物浓度MSWMSW是介于是介于MICMIC与与MPCMPC之间的范围之间的范围MSW Mutation selection window，耐药选择窗，耐药选择窗F 药物浓度在该范围内时药物浓度在该范围内时l抗生素敏感菌株被抑制抗生素敏感菌株被抑制l不能抑制发生第一步突变的菌株不能抑制发生第一步突变的菌株l耐药菌株亚群耐药菌株亚群选择性增殖选择性增殖药物浓度在药物浓度在MSWMSW之上越长，越有利于清除致病菌之上越长，越有利于清除致病菌易感菌株和出现第一步易感菌株和出现第一步突变的菌株均不被抑制，突变的菌株均不被抑制，没有耐药菌株的选择增殖没有耐药菌株的选择增殖

21、抗生素浓度抗生素浓度MICMPCMPC耐药菌群耐药菌群选择扩增选择扩增抗生素浓度在抗生素浓度在MSWMSW内内汪复等汪复等.实用抗感染治疗学实用抗感染治疗学.人民卫生出版社人民卫生出版社.2005年第一版：年第一版：111-114抗菌药物联合在体外或动物实验中可以获得四种作用抗菌药物联合在体外或动物实验中可以获得四种作用l无关作用：无关作用：两种抗菌药物联合后总的作用不超过联合中作用较强者，即两两种抗菌药物联合后总的作用不超过联合中作用较强者，即两药联合后未取得效果药联合后未取得效果l累加作用或相加作用：累加作用或相加作用：两种抗菌药物联合的结果，相当于两者作用相加两种抗菌药物联合的结果，相当

22、于两者作用相加的总和的总和l协同作用：协同作用：两种抗菌药物联合时所得到的效果比两药作用相加更好两种抗菌药物联合时所得到的效果比两药作用相加更好l拮抗作用：拮抗作用：两种抗菌药物联合时其作用互有抵消两种抗菌药物联合时其作用互有抵消汪复等汪复等.实用抗感染治疗学实用抗感染治疗学.人民卫生出版社人民卫生出版社.2005年第一版：年第一版：111-114内酰胺类内酰胺类氟喹诺酮类氟喹诺酮类氨基糖苷类氨基糖苷类多粘菌素类多粘菌素类四环素类四环素类氯霉素类氯霉素类大环内酯类大环内酯类磺胺类磺胺类环丝氨酸环丝氨酸繁殖期杀菌剂繁殖期杀菌剂静止期杀菌剂静止期杀菌剂快效抑菌剂快效抑菌剂慢效抑菌剂慢效抑菌剂常可获

23、得常可获得协同作用协同作用可能导致第一类药物活性减弱可能导致第一类药物活性减弱1234可获得可获得累加或累加或协同作用协同作用常可获得常可获得累加作用累加作用可产生可产生累加作用累加作用汪复等汪复等.实用抗感染治疗学实用抗感染治疗学.人民卫生出版社人民卫生出版社.2005年第一版：年第一版：111-1144抗菌谱应尽可能广，这对病因未明的严重感染尤为重要抗菌谱应尽可能广，这对病因未明的严重感染尤为重要123联合应用的两者中至少一种对病原微生物具较好的抗菌活性，另一联合应用的两者中至少一种对病原微生物具较好的抗菌活性，另一种药物也不宜为病原菌对其高度耐药者种药物也不宜为病原菌对其高度耐药者病原菌

24、对两者无交叉耐药性，体外试验呈协同或累加作用病原菌对两者无交叉耐药性，体外试验呈协同或累加作用两者具相似的药代动力学特性，包括吸收、分布、排泄等，以利于两者具相似的药代动力学特性，包括吸收、分布、排泄等，以利于两者在体内发挥协同作用两者在体内发挥协同作用为使抗菌药物联合时在体内达到满意的协同作用，用于治疗的药物最好具备下列为使抗菌药物联合时在体内达到满意的协同作用，用于治疗的药物最好具备下列条件：条件：n 治疗细菌性感染时，除根据患者感染部位、感染严重程度治疗细菌性感染时，除根据患者感染部位、感染严重程度和病原菌种类选用抗菌药物外，和病原菌种类选用抗菌药物外，还应参考抗菌药物的还应参考抗菌药物

25、的PK/PD参数制定给药方案参数制定给药方案n 有效的抗感染治疗方案需基于药效学和药代动力学两者相有效的抗感染治疗方案需基于药效学和药代动力学两者相结合的原则制定，缺一不可结合的原则制定，缺一不可n 只有将药代动力学和药效学只有将药代动力学和药效学(PK/PD)两者结合，才能制定两者结合，才能制定有效的治疗方案，达到最佳的临床和细菌学疗效有效的治疗方案，达到最佳的临床和细菌学疗效汪复等汪复等.实用抗感染治疗学实用抗感染治疗学.人民卫生出版社人民卫生出版社.2005年第一版年第一版IDSA和和SHEA指南：指南：基于患者特点、导致感染的病原体、基于患者特点、导致感染的病原体、感染部位及感染部位及

26、抗菌药物的药代动力学和抗菌药物的药代动力学和药效学特点药效学特点的抗菌药物给药剂量优化的抗菌药物给药剂量优化是抗菌药物管理的重要组成部分是抗菌药物管理的重要组成部分(A)Dellit TH et al. Clinical Infectious Diseases 2007; 44:15977IDSA:美国感染性疾病学会美国感染性疾病学会;SHEA:美国健康护理流行病学会美国健康护理流行病学会抗菌药物管理包括合理选择抗菌药物种类、剂量、抗菌药物管理包括合理选择抗菌药物种类、剂量、给药途径和治疗持续时间给药途径和治疗持续时间抗菌药物管理的目的：抗菌药物管理的目的：主要目的：优化临床结果，使抗菌药物所

27、导致的主要目的：优化临床结果，使抗菌药物所导致的不良后果不良后果(如毒性、二重感染和病原体耐药性如毒性、二重感染和病原体耐药性)降至降至最低最低次要目的：减少治疗费用次要目的：减少治疗费用PK/PDPK/PD对对碳氢酶烯类碳氢酶烯类抗生素抗生素的临床应用的指导意义的临床应用的指导意义根据药物的抗菌谱，碳青霉烯类药物可分为以下三类：根据药物的抗菌谱，碳青霉烯类药物可分为以下三类：3.Mohammed I. El-Gamal et al. Current Topics in Medicinal Chemistry.2010;10:1882-1897MRSA:甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌甲氧西林耐药金

28、黄色葡萄球菌根据根据PK/PD特点优化亚胺培南给药方案特点优化亚胺培南给药方案u亚胺培南治疗亚胺培南治疗HAP及及VAP给药方案给药方案u亚胺培南治疗血流感染给药方案亚胺培南治疗血流感染给药方案u亚胺培南治疗粒缺伴发热给药方案亚胺培南治疗粒缺伴发热给药方案u亚胺培南治疗腹膜炎给药方案亚胺培南治疗腹膜炎给药方案HAP:医院获得性肺炎；医院获得性肺炎；VAP:导管相关性肺炎导管相关性肺炎 半衰期半衰期 4 h4 g/ml 半衰期半衰期4小时，血浆蛋白结合率高，小时，血浆蛋白结合率高，TMIC约约75%厄他培南人体药代动力学厄他培南人体药代动力学1g单次剂量单次剂量怡万之怡万之 （厄他培南（厄他培南

29、）024680.11101001000金葡菌金葡菌0.13 脆弱拟杆菌脆弱拟杆菌克雷伯菌属1 0.5-1 不动杆菌属不动杆菌属.4-16粪肠球菌粪肠球菌2-4肠杆菌属肠杆菌属1-2铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌8-16 MIC90 亚胺培南亚胺培南PK-PD (1) 血清浓度血清浓度 (mg/l)Diekema DJ et al. for the Sentry Antimicrobial Surveillance Program, CID, 1999Fluit AdC et al. for the Sentry Antimicrobial Surveillance Program, CID, 200

30、0Pfaller MA and Jones RN, Diagn Microbiol Infect Dis, 19971.Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S422.汪复等汪复等.实用抗感染治疗学实用抗感染治疗学.人民卫生出版社人民卫生出版社.2005年第一版年第一版3.Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787亚胺培南优化给药方案：亚胺培南优化给药方案：增加给药次数或延长静脉滴注时间增加给药次数或延长静脉滴注时间药物药物获得较好杀菌活性获

31、得较好杀菌活性所需所需%TMIC碳青霉烯类碳青霉烯类40%青霉素青霉素50%头孢菌素头孢菌素60-70%延长延长-内酰胺类药物内酰胺类药物TMIC时间时间可获得更好的疗效可获得更好的疗效内酰胺类药物治疗重症感染内酰胺类药物治疗重症感染(粒缺粒缺伴发热伴发热)时，应维持时，应维持TMIC时间达时间达66%-100%对于耐药菌感染，当对于耐药菌感染，当内酰胺类药物内酰胺类药物TMIC时间达时间达90%-100%时可获得更时可获得更好杀菌效应好杀菌效应亚胺培南治疗重症院内肺炎的亚胺培南治疗重症院内肺炎的PK/PD评估评估Sakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND

32、 CHEMOTHERAPY.2007;51(9):33043310研究目的：研究目的： 通过通过Monte Carlo模拟法评估亚胺培南间断给药与持续给药在重症肺炎患模拟法评估亚胺培南间断给药与持续给药在重症肺炎患者体内的者体内的PK/PD特点特点研究方法：研究方法： 患者给药方案：患者给药方案：20例患者随机接受亚胺培南例患者随机接受亚胺培南间断给药间断给药(1g q8h，给药，给药40min)或连续给药或连续给药(首剂首剂1g ，给药，给药40min，4h后后2g/24h连续给药连续给药)，均给，均给药药3天天 血液标本采集：给药前及给药后血液标本采集：给药前及给药后4、10、16、22、

33、46、70h采集血液标本，采集血液标本，检测药物在患者体内的药代动力学参数检测药物在患者体内的药代动力学参数 药效学分析：采用药效学分析：采用Monte Carlo模拟法评估特定模拟法评估特定MIC值的目标达成率值的目标达成率Sakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):33043310亚胺培南浓度亚胺培南浓度(mg/L)给药后时间给药后时间(h)连续给药组连续给药组(n=10)间断给药组间断给药组(n=10)给药后给药后10-70h，连续给药组的平均血药浓度达，连续给药组的平均血药浓度达8.653.54mg/

34、L，所有患者的平，所有患者的平均血药浓度均均血药浓度均2mg/LSakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):33043310导致感染的病原体：连续给药组：鲁菲不动杆菌导致感染的病原体：连续给药组：鲁菲不动杆菌(n=1)、肠杆菌科细菌、肠杆菌科细菌(n=6)、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌(n=3)；间断给药组：肠杆菌科细；间断给药组：肠杆菌科细菌菌(n=8)、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌(n=1)、鲍曼不动杆菌、鲍曼不动杆菌(n=1)目标达成率目标达成率MIC(mg/L)MIC(mg/L)Sakka SG et a

35、l. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):33043310间断给药组在间断给药组在MICMIC目标达成率达目标达成率达90%(当当MIC=2mg/L时，时， 40%TMIC目标达成率约目标达成率约88%)连续给药组在连续给药组在MICMIC目标达成率达目标达成率达90%(当当MIC=4mg/L时，时， 40%TMIC目标达成率约目标达成率约86%)2mg/LMIC时间时间研究方法：研究方法：入选年龄入选年龄18岁的岁的VAP患者，患者均接受三种不同亚胺培南给药方案：患者，患者均接受三种不同亚胺培南给药方案：0.5g 0.5h输注输注

36、 q6h 给药给药24h； 0.5g 2h输注输注 q6h 给药给药24h； 1g 2h输注输注 q6h 给药给药24h评估参数：评估参数：评估参数包括：最大血浆浓度评估参数包括：最大血浆浓度(Cmax)、最小血浆浓度、最小血浆浓度(Cmax)、清除半衰期、清除半衰期(T1/2)、清除速率常数清除速率常数(kel)、浓度、浓度-时间曲线下面积时间曲线下面积(AUC)、总清除率、总清除率(CLToT)、分布容积、分布容积(V)、 血药浓度血药浓度4倍倍MIC的时间的时间(T4MIC)Jaruratanasirikul S et al. Journal of AnTimicrobial Chemo

37、Therapy 2009; 63:560563.给药给药1h后，亚胺培南后，亚胺培南1g 2h输注具有较高的平均血药浓度输注具有较高的平均血药浓度平均血浆浓度平均血浆浓度(mg/L)时间时间(h)亚胺培南亚胺培南0.5g 0.5h输注输注亚胺培南亚胺培南1g 2h输注输注亚胺培南亚胺培南0.5g 2h输注输注Jaruratanasirikul S et al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560563. 随着随着MIC的增加，的增加，%T4MIC呈下降趋势，当呈下降趋势，当MIC=4mg/L时，亚胺培南时，亚胺培南1g 2h输输

38、注注T4MIC的时间仍高于给药间期的的时间仍高于给药间期的40%T4MIC * # * # * # * *P0.05 vs 0.5g 0.5h输注输注 # PMIC的时间更长的时间更长l 当当MIC=4mg/L时，亚胺培南时，亚胺培南1g 2h输注输注T4MIC的时间仍的时间仍高于给药间期的高于给药间期的60%l 研究表明，对于研究表明，对于MIC=4mg/L的病原体感染，可采用亚胺培的病原体感染，可采用亚胺培南南1g q6h 给药给药2h的给药方案的给药方案亚胺培南治疗血流感染的亚胺培南治疗血流感染的PK/PD评估评估Maglio D et al. Clin Ther. 2005;27:10

39、32-1042研究目的：研究目的： 通过通过Monte Carlo模拟法评估抗菌药物不同给药方案治疗院内血流感染的抗菌活性模拟法评估抗菌药物不同给药方案治疗院内血流感染的抗菌活性药代动力学数据：药代动力学数据： 药代动力学数据来自已发表的在健康志愿者体内进行的研究药代动力学数据来自已发表的在健康志愿者体内进行的研究 药物对病原体的初始药物对病原体的初始MIC值来自值来自2003年的年的MYSTIC监测项目，随后根据监测项目，随后根据2002年年SENTRY监监测项目报告的院内血流感染致病菌的流行病学数据计算加权测项目报告的院内血流感染致病菌的流行病学数据计算加权MIC值值 病原体包括：金黄色葡

40、萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、病原体包括：金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、组或草绿色链球菌、肺炎链球菌、组或草绿色链球菌、肺炎链球菌、肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、铜绿假单胞菌及粘质沙雷菌肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、铜绿假单胞菌及粘质沙雷菌药效学评估：药效学评估： 评估时间依赖性抗菌药物头孢他啶评估时间依赖性抗菌药物头孢他啶1g或或2g q8h，头孢吡肟，头孢吡肟1g或或2g q12h，哌拉西林，哌拉西林/他唑巴他唑巴坦坦3.375g q6h或或4.5g q8h，美罗培南，美罗培南1g q8h及亚胺培南及亚胺培南500mg q6h或或1g q8h不同不同%TMIC值的目标达成率；及

41、浓度依赖性抗菌药物环丙沙星值的目标达成率；及浓度依赖性抗菌药物环丙沙星400mg q8h或或q12h不同不同AUC/MIC值的值的目标达成率目标达成率 设定头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林设定头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦TMIC时间达时间达50%，美罗培南、亚胺培南，美罗培南、亚胺培南TMIC时间达时间达40% ，环丙沙星，环丙沙星AUC/MIC比值达比值达125时具有杀菌效应时具有杀菌效应Maglio D et al. Clin Ther. 2005;27:1032-1042Maglio D et al. Clin Ther. 2005;27:1032-1042 结果分析时，不

42、包含耐甲氧西林金黄色葡萄球菌结果分析时，不包含耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和凝固酶阴性葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS) 亚胺培南亚胺培南500mg q6h或或1g q8h获得获得90%TMIC值的目标达成率均值的目标达成率均90%;且亚且亚胺培南胺培南500mg q6h获得获得100%TMIC值的目标达成率仍值的目标达成率仍90%Maglio D et al. Clin Ther. 2005;27:1032-1042 结果分析时，不包含耐甲氧西林金黄色葡萄球菌结果分析时，不包含耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和凝固酶阴性葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)目标达成率

43、目标达成率亚胺培南亚胺培南500mg q6h或或1g q8h治疗院内血流治疗院内血流感染均可获得较好的抗菌活性，可作为血流感感染均可获得较好的抗菌活性，可作为血流感染的起始经验性治疗方案染的起始经验性治疗方案Maglio D et al. Clin Ther. 2005;27:1032-1042亚胺培南治疗粒缺伴发热的亚胺培南治疗粒缺伴发热的PK/PD评估评估Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787研究设计研究设计对连续入选的对连续入选的57例采用亚胺培南治疗的粒缺伴发热血液恶性肿瘤患者的回顾

44、例采用亚胺培南治疗的粒缺伴发热血液恶性肿瘤患者的回顾性分析性分析研究方法研究方法给药剂量：给药剂量：亚胺培南推荐剂量为亚胺培南推荐剂量为500mg q6h 给药给药30min,可根据患者肾小球率可根据患者肾小球率过滤过滤(GFR)进行调整进行调整血液标本采集：分别于给药前血液标本采集：分别于给药前10min和给药后和给药后2h采集血液标本，测定亚胺培采集血液标本，测定亚胺培南在血液中的峰值浓度和谷浓度南在血液中的峰值浓度和谷浓度统计：采用统计：采用NONMEM程序进行药代动力学分析程序进行药代动力学分析Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMO

45、THERAPY.2009;53(2):785787患者百分比患者百分比(%)GFR(mL/min)1000mg q6h750mg q6h500mg q6h250mg q6h53% 当当GFR=100mL/min时，亚胺培南常用给药方案时，亚胺培南常用给药方案(500mg q6h给药给药30min) 获得获得100%TMIC的患者仅的患者仅53%Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787患者百分比患者百分比 与其他方案相比，亚胺培南与其他方案相比，亚胺培南 (500mg q4h 给药给药30min

46、及及750mg q6h 给药给药120min)获得获得100%TMIC(MIC=1mg/L)的患者可达的患者可达90%给药给药30min60min 120min Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787l 亚胺培南治疗粒缺伴发热患者，常用给药方案亚胺培南治疗粒缺伴发热患者，常用给药方案(500mg q6h给药给药30min) 的疗效不佳的疗效不佳l 增加亚胺培南给药次数增加亚胺培南给药次数(500mg q4h给药给药30min) 或延长或延长给药时间给药时间(750mg q6h给药给药120min)可获得更好的疗效可获得更好的疗效Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGE