糖尿病肾病理论与实践课件

1、糖尿病肾病理论与实践复旦大学附属华山医院肾脏科 林善锬糖尿病肾病理论与实践1糖尿病肾病理论与实践复旦大学附属华山医院糖尿病肾病理论与实践糖尿病肾病理论与实践2糖尿病肾病理论与实践2糖尿病肾病理论与实践3糖尿病肾病理论与实践3DN病程的特奌功能障碍很早己有临床表现时病变己重早期肾脏损标记不被一般人重视 (MA)心血管併发症在肾损的同时存在糖尿病肾病理论与实践4DN病程的特奌功能障碍很早己有糖尿病肾病理论与实践4糖尿病肾病理论与实践5糖尿病肾病理论与实践5糖尿病肾病理论与实践6糖尿病肾病理论与实践6DN时的高灌注出现很早 特别是I DN病生基础是肾小球入球小动脉阻力下降在合并高血压背景下或正常血压

2、偏高时肾小球内跨毛细血管压力即可过高糖尿病肾病理论与实践7DN时的高灌注出现很早 特别是I DN糖尿病肾病理论与实践7DN高灌注原因血管活性物质对入球小动脉扩張作用 ANP PG IGF 生长激素等致密斑负反馈机制失常肾间质压力改变影响压力排钠关系糖尿病肾病理论与实践8DN高灌注原因血管活性物质对入球小动脉扩張作用 ANP PG肾小球内跨毛细血管压力过高的后果毛细血管内膜压力引导性损害系膜细胞上皮足突细胞内AngII表达过多作用於肾小球内各组织导致病理后果上皮足突细胞上AngII受体上调致使足突细胞脱落、旦白尿形成糖尿病肾病理论与实践9肾小球内跨毛细血管压力过高的后果毛细血管内膜压力引导性损害

3、压力刺激可以使系膜细胞产生AngII糖尿病肾病理论与实践10压力刺激可以使系膜细胞产生AngII糖尿病肾病理论与实践10局部产生的血管紧张素可以直接对肾小球内各成份直接作用肾小球 肾小球细胞内皮素 细胞外基质金属蛋白酶 巨噬细胞生长因子 纤维细胞 肾小球毛细血管 单核细胞 血管紧张素IAng II血管紧张素II 糖尿病肾病理论与实践11局部产生的血管紧张素可以直接对肾小球内各成份直接作用肾小球Kidney International 65(1),30-39.压力刺激可以使AT1R在足突细胞上表达过多糖尿病肾病理论与实践12Kidney International 65(1),AII 通过NFk

4、B对内皮细胞、平滑肌细胞等作用促使它们朝动脉粥样硬化病变发展糖尿病肾病理论与实践13AII 通过NFkB对内皮细胞、平滑肌细胞等作用促使它们朝动糖尿病肾病理论与实践14糖尿病肾病理论与实践14糖尿病肾病理论与实践15糖尿病肾病理论与实践15糖尿病肾病理论与实践16糖尿病肾病理论与实践16糖尿病肾病理论与实践17糖尿病肾病理论与实践17糖尿病肾病理论与实践18糖尿病肾病理论与实践18糖尿病肾病理论与实践19糖尿病肾病理论与实践19糖尿病肾病理论与实践20糖尿病肾病理论与实践20G血管紧张素可以使肾小球内皮细胞胞漿骨架结构异常从而影响选择滤过功能糖尿病肾病理论与实践21G血管紧张素可以使肾小球内皮

5、细胞胞漿骨架结构异常从而影响选择糖尿病肾病理论与实践22糖尿病肾病理论与实践22糖尿病肾病理论与实践23糖尿病肾病理论与实践23旦白尿旦白尿小管重吸收诱致小管间质病变肾病进展肾衰糖尿病肾病理论与实践24旦白尿旦白尿小管重吸收诱致小管间质病变肾病进展肾衰糖尿病肾病糖尿病肾病理论与实践25糖尿病肾病理论与实践25旦白在肾小管重吸收所啟动的基因NFB相关基因 ET MCP RANTESGMF相关基因 CD100, OP OXRE相关生长因子相关 EGF BMP VEGF糖尿病肾病理论与实践26旦白在肾小管重吸收所啟动的基因NFB相关基因 ET MCP糖尿病肾病理论与实践27糖尿病肾病理论与实践27旦

6、白在肾小管重吸收所致后果补体活化啟动局部RAS糖尿病肾病理论与实践28旦白在肾小管重吸收所致后果补体活化糖尿病肾病理论与实践28糖尿病肾病理论与实践29糖尿病肾病理论与实践29糖尿病肾病理论与实践30糖尿病肾病理论与实践30糖尿病肾病理论与实践31糖尿病肾病理论与实践31糖尿病肾病理论与实践32糖尿病肾病理论与实践32糖代谢障碍醛糖还元酶通路激活已醣胺生成过多OGT活跃导致PAI-I TGF过多PKC活化AGE形成糖尿病肾病理论与实践33糖代谢障碍醛糖还元酶通路激活糖尿病肾病理论与实践33ROSPKC生长因子细胞因子趋炎性物质糖尿病肾病理论与实践34ROS生长因子糖尿病肾病理论与实践34单核细

7、胞吸附MCP-1活化CD 11b/18表达造血内皮细胞内皮细胞功能障碍单核细胞黏附ICAM-1 VCAM-1凋亡生长因子细胞因子VSMC收缩增生移动凋亡细胞因子生长因子基质金属蛋白酶脂质氧化ox-LDLLox-1表达凝血PAI-1tPAAT1受体氧化应激斑块形成内皮细胞功能障碍斑块破裂血栓糖尿病肾病理论与实践35单核细胞内皮细胞VSMC脂质凝血AT1受体氧化应激斑块形成内高 糖DAGPKCeNOSET-1VEGFTGF-PAI-INFk-BNAD(P)H氧化酶血流异常血管新生通透性改变ECM血管阻塞趋炎性基因表达多种后果胶元FN纤溶ROS糖尿病肾病理论与实践36高 糖DAGPKCeNOSET-

8、1VEGFRAS系统激活在DN发病中起重要作用早期肾脏异常血流动力学ROS生成PKC兴奋AGE的促氧化作用高糖本身对RAS的兴奋作用糖尿病肾病理论与实践37RAS系统激活在DN发病中起重要作用早期肾脏异常血流动力学糖RAS兴奋与PKC的激活AT1PLCPIP2DAGPKCPKC糖尿病肾病理论与实践38RAS兴奋与PKC的激活AT1PLCPIP2糖尿病肾病理论与实践39糖尿病肾病理论与实践39糖尿病肾病的发病机制RAS 的激活高血糖多元醇通路非酶糖基化脂质代谢紊乱DN氧化应激损伤DAG-PKC通路糖尿病肾病理论与实践40糖尿病肾病的发病机制RAS 的激活高血糖多元醇通路非酶糖基化Am J Phy

9、siol Renal Physiol 286: F1039-F1045, 2004高糖可以兴奋RAS糖尿病肾病理论与实践41Am J Physiol Renal Physiol 286 Ang与高糖协同作用可能机制协同刺激TGF 产生协同刺激PDGF产生共同刺激PAI-1产生，抑制细胞内蛋白酶共同诱导细胞外基质的产生共同抑制NO合成酶及cGMP产生共同增加细胞内PKC活性共同促进近端肾小管GluT1表达和活性糖尿病肾病理论与实践42 Ang与高糖协同作用可能机制协同刺激TGF 产生糖尿病DN诊断中特别注意的一些问题糖尿病肾病理论与实践43DN诊断中特别注意的一些问题糖尿病肾病理论与实践43肾脏

10、异常血流动力学RPF GFR过高对ACEI 或ARB相反反应异常反应严重程度与肾脏受累与否正相关糖尿病肾病理论与实践44肾脏异常血流动力学RPF GFR过高糖尿病肾病理论与实践44Diabetes 51:2025-2028.2002提示：1.RAS已兴奋但仍然未能完全克服高RPF 2.过度兴奋的RAS可作用於出球小动脉使GFR过 高、压力过高以及通过非压力依赖性机制造成损害糖尿病肾病理论与实践45Diabetes 51:2025-2028.2002提示：1MA正常DM中发展为MA10-30无蛋白尿20-30MA-蛋白尿23-53必需是单纯白旦白尿不仅代表肾损害也合併全身内皮障碍合并夜间勺状血压

11、特奌消失糖尿病肾病理论与实践46MA正常DM中发展为MA10-30无蛋白尿20-30MAN Engl J Med, Vol. 347, No. 11September 12, 2002糖尿病肾病理论与实践47N Engl J Med, Vol. 347, No. 11Difference response to High glucose according to different N/DDiabetes 2993 No 4糖尿病肾病理论与实践48Difference response to High glDifference in hemodynamic response to AngII

12、in different N/DDiabetes 2003 ;4. 354糖尿病肾病理论与实践49Difference in hemodynamic resp尿中足突细胞排出数目与微量白旦尿发生及程度相平行可以作为推测DN发生与否以及进展予后等重要参考糖尿病肾病理论与实践50尿中足突细胞排出数目与微量白旦尿发生及程度相平行可以作为推测DIABETES, VOL. 51, OCTOBER 2002Podocyte number and AER糖尿病肾病理论与实践51DIABETES, VOL. 51, OCTOBER 200尿中TGF排泄量可能反映DN活动程度糖尿病肾病理论与实践52尿中TGF排

13、泄量可能反映DN活动程度糖尿病肾病理论与实践5糖尿病肾病理论与实践53糖尿病肾病理论与实践53生长发育对DN的影响主要对I型DN较肯定，最近材料提示对II型也有关有关机制GH IGH NO糖尿病肾病理论与实践54生长发育对DN的影响主要对I型DN较肯定，最近材料提示对II糖尿病肾病理论与实践55糖尿病肾病理论与实践55Effect of pubercy and DN糖尿病肾病理论与实践56Effect of pubercy and DN糖尿病肾病理糖尿病肾病理论与实践57糖尿病肾病理论与实践57糖尿病肾病理论与实践58糖尿病肾病理论与实践58糖尿病肾病理论与实践59糖尿病肾病理论与实践59DN

14、肾穿刺指征I型DN青春发育前，或无视网膜病变II型DN有高血压，但家族史不明显者尿沉渣显多形性，并多变者DN合并肾病综和症眼底病变不明显者糖尿病肾病理论与实践60DN肾穿刺指征I型DN青春发育前，或无视网膜病变糖尿病肾病理其他可幇助确诊的指标高血压难治且对盐敏感较多蛋白尿但GFR相对下降不够明显肾功能减退但肾脏体积相对缩小较少与同等肾功能降低对比，贫血出现相对较早合并较明显其他代谢综和症表现（DN）合并典型神经病变，特别是姿位性低血压糖尿病肾病理论与实践61其他可幇助确诊的指标高血压难治且对盐敏感糖尿病肾病理论与实践DN的治疗血糖控制血压控制干预发病机制PKC受体阻滞抗氧化应激ADR阻滞剂AG

15、E干预剂ACEI+ARB降脂饮食控制糖尿病肾病理论与实践62DN的治疗血糖控制糖尿病肾病理论与实践62血压控制对糖尿病及非糖尿病肾病GFR的影响0-2-4-6-8-10-12-1495 98 101 104 107 110 113 116 119r=0.69; P0.05130/85140/90UntreatedHTNGFR(mL/min/year)平均动脉压MAP(mm Hg)未治疗的高血压糖尿病肾病理论与实践63血压控制对糖尿病及非糖尿病肾病GFR的影响095 IRMA 2 尿白蛋白排泄率恢复正常伊贝沙坦Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:8

16、70-878.354540302520151050对照组(n=201)150 mg(n=195)300 mg(n=194)243421P=0.006患者比例 (%)糖尿病肾病理论与实践64IRMA 2 尿白蛋白排泄率恢复正常伊贝沙坦ParvingRENAAL蛋白尿自基线的变化值Proteinuria measured as the urine albumin:creatinine ratio from a first morning void.012243648Months中位数变化%-60-40-2002040751661558438167167167167167167p=0.0001762

17、632529390130130130130130130PL35% Overall ReductionData on file, MSDP (+ 常规治疗)L (+ 常规治疗)糖尿病肾病理论与实践65RENAAL蛋白尿自基线的变化值Proteinuria mRENAAL首要终点终末期肾病终末期肾病或死亡血肌酐加倍012243648月01020304050事件%p=0.010危险性下降: 20%751714625375696969696969762715610347424242424242012243648月0102030事件% p=0.006危险性下降: 25%75169258332952525

18、2525252762689554295363636363636012243648月事件%0102030762715610347424242424242751714625375696969696969p=0.002危险性下降: 28%PLPLPLData on file, MSDP (+ 常规治疗)L (+ 常规治疗)P (+ 常规治疗)L (+ 常规治疗)P (+ 常规治疗)L (+ 常规治疗)糖尿病肾病理论与实践66RENAAL首要终点终末期肾病终末期肾病或死亡血肌酐加倍0IDNT进展至血肌酐升高一倍的时间Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345:851-8

19、60.061218243036424854随访时间 (月)60010203040506070伊贝沙坦氨氯地平对照组RRR 33%P=0.003P=NSRRR 37% P0.001患者比例(%)糖尿病肾病理论与实践67IDNT进展至血肌酐升高一倍的时间Lewis EJ et LIFE:Losartan significantly reduced Primary EndpointAtenololLosartan1614121086420Proportion of patients with first event (%)0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66Time (mo