原料药CQACPP培训专题知识专家讲座

目录一、EMAASMF注册技术指南对关键工艺步骤要求二、ICHQ7中CQA、关键工艺步骤、CPP要求三、ICHQ11-CQA、物料属性和工艺参数四、怎样判断原料药生产中CPP五、怎样判断API关键工艺参数(CPP)六、药品质量生命周期七、BKT案例分析原料药CQACPP培训专题知识专家讲座第1页一、EMAASMF技术指南-关键工艺步骤

(CPMP/QWP/130/96,Rev1-)3.2.S.2.2生产工艺描述和过程控制：工艺过程描述：描述每个工艺步骤，标示关键步骤及工艺控制点，设备操作参数范围（如温度、压力、pH、时间、流速等）。3.2.S2.4关键步骤和中间体控制关键步骤(申报资料):提供3.2.S.2.2中所标示关键步骤检测项目和可接收标准(后者需要提供试验数据支持)。关键步骤定义:为确保API符合其质量标准，工艺条件、检测要求或其它相关参数必须控制在预定范围内。原料药CQACPP培训专题知识专家讲座第2页一、EMAASMF技术指南-关键工艺步骤

(CPMP/QWP/130/96,Rev1-)3.2.S2.4关键步骤和中间体控制关键步骤举例：1)多组分混合步骤;

2)转相或分相步骤;

3)含关键温度或pH控制点步骤;

4)引入主要分子结构片段或发生化学转化各中间步骤；5)引入或去除主要杂质各中间步骤;6)最终精制步骤。通常包含对API固态性质和均一性有影响步骤，尤其用于制备固体制剂时，会影响其溶出度，进而影响生物等效性。原料药CQACPP培训专题知识专家讲座第3页一、EMAASMF技术指南-关键工艺步骤

(CPMP/QWP/130/96,Rev1-)3.2.S2.4关键步骤和中间体控制中间体：提供工艺中已分离中间体质量和控制信息影响API最终质量关键中间体，所用分析方法，如非药典方法，需要经适当验证。中控检测：一些杂质在工艺中生成或消除，应对其实施中控检测，并对程度范围设定，提供理由叙述和文件数据。3.2.S2.5工艺验证需对3.2.S2.4中已标示、对API质量关键步骤进行验证。原料药CQACPP培训专题知识专家讲座第4页二、ICHQ7

对CQA、关键工艺步骤和CPP要求2.22(质量部职责)在API放行销售之前，审核完成关键工艺步骤批生产和试验室控制统计6.52批生产(和控制)统计，统计已完成每个主要步骤，含-关键工艺参数实际结果6.71关键工艺步骤批生产和试验室控制统计，在API批放行之前，必须经质量部门审核和同意。非关键工艺步骤批生产和试验室控制统计，能够经合格生产人员或其它部门人员、按照经质量部门同意规程审核。

原料药CQACPP培训专题知识专家讲座第5页二、ICHQ7

对CQA、关键工艺步骤和CPP要求8.生产和中间控制8.14(生产操作)关键工艺步骤收率出现偏差时，需进行调查，以确定对相关批次最终产品质量产生影响或潜在影响。8.32(中间取样和控制)关键中控点（和关键工艺监控点），包含控制点和方法，应书面要求，并经质量部同意。原料药CQACPP培训专题知识专家讲座第6页二、ICHQ7

对CQA、关键工艺步骤和CPP要求12.1验证方针12.11(工艺验证)关键参数/属性，通常应在开发阶段或历史数据中已识别，应要求可重复操作范围。包含-API关键产品属性(CQA)-标示出可能会影响API关键质量属性(CQA)工艺参数-确定在日常生产和工艺控制中要用到、各关键工艺参数范围12.12验证应包含影响API质量和纯度关键操作步骤原料药CQACPP培训专题知识专家讲座第7页二、ICHQ7

对CQA、关键工艺步骤和CPP要求12.2验证文件12.21

验证方案应标明关键工艺步骤和可接收标准，包含所采取验证类型（回顾性、前验证、同时验证），工艺运行次数。12.5工艺验证程序12.51工艺验证研究期间，应对关键工艺参数进行控制和监测。与产品质量不相关工艺参数，比如降低能耗或设备使用变量，不需要包含在工艺验证中。原料药CQACPP培训专题知识专家讲座第8页三、ICHQ11-CQA与物料属性和工艺参数

API开发和生产(化学药和生物药)3.制造工艺开发3.1总则3.1.1将原料药质量与制剂药品相关联3.1.2工艺开发工具3.1.3开发方法3.1.4API关键质量属性（CQA）3.1.5将物料属性和工艺参数与APICQA相关联3.1.6设计空间原料药CQACPP培训专题知识专家讲座第9页三、ICHQ11-CQA与物料属性和工艺参数

API开发和生产(化学药和生物药)3.2制造工艺开发信息注册递交3.2.1全方面工艺开发总结3.2.2原料药CQAs3.2.3制造工艺历史3.2.4制造开发研究原料药CQACPP培训专题知识专家讲座第10页四、怎样判断APICQA

CQA和CPP定义CQA：某物料物理，化学，生物或微生物特征，应有适当程度，范围或分布，以确保预期产品质量。CPP:该工艺参数变量会对关键质量属性产生影响，从而需要监测或控制以确保工艺能实现预期质量。原料药CQACPP培训专题知识专家讲座第11页四、怎样判断APICQA

产品开发工艺及分析开发控制策略–ICHQ8基于QbD产品质量控制策略原料药CQACPP培训专题知识专家讲座第12页四、怎样判断APICQA

确定CQAs&CPPs指导标准原料药CQACPP培训专题知识专家讲座第13页四、怎样判断APICQA某无菌产品质量目标产品概况示例原料药CQACPP培训专题知识专家讲座第14页四、怎样判断APICQA某无菌产品关键质量属性示例原料药CQACPP培训专题知识专家讲座第15页四、怎样判断APICQA某无菌产品关键工艺参数示例原料药CQACPP培训专题知识专家讲座第16页四、怎样判断APICQAAPICQAs&CPPs确定原料药CQACPP培训专题知识专家讲座第17页四、怎样判断APICQAAPI质量属性列表原料药CQACPP培训专题知识专家讲座第18页四、怎样判断APICQAICH-Q6A决议树—粒度&多晶型原料药CQACPP培训专题知识专家讲座第19页四、怎样判断APICQACQA决议树—粒度&多晶型原料药CQACPP培训专题知识专家讲座第20页四、怎样判断APICQACQA关键质量属性原料药CQACPP培训专题知识专家讲座第21页四、怎样判断APICQACMA/关键物料属性一个输出物料成为另一操作单元输入物料时，此时关键质量属性就可能变成输入时关键物料属性原料药CQACPP培训专题知识专家讲座第22页四、怎样判断APICQACMA/关键物料属性原料药CQACPP培训专题知识专家讲座第23页四、怎样判断APICQACIPC-关键杂质非关键杂质：杂质A依次生成杂质B等。杂质最终能够重结晶除去，无任何杂质能够影响API杂质谱，都不是关键，也不是API或者早期中间体CQA。关键杂质：杂质A不能在随即工艺步骤中除去，最终形成了API中杂质D。因而杂质A是关键，在后续步骤中杂质B，C和D也都是潜在关键。原料药CQACPP培训专题知识专家讲座第24页四、怎样判断APICQACIPC-关键杂质原料药CQACPP培训专题知识专家讲座第25页五、怎样判断API

关键工艺参数(CPP)原料药CQACPP培训专题知识专家讲座第26页五、怎样判断API

关键工艺参数(CPP)由CQA判断潜在关键参数原料药CQACPP培训专题知识专家讲座第27页五、怎样判断API

关键工艺参数(CPP)由操作角度判断关键工艺参数原料药CQACPP培训专题知识专家讲座第28页五、怎样判断API

关键工艺参数(CPP)工艺参数和变量关键性评定环合工序反应机理在氢氧化钠作用下，甲乙氰丙脲发生分子内亲核加成反应，闭环形成二甲UY钠盐原料药CQACPP培训专题知识专家讲座第29页五、怎样判断API

关键工艺参数(CPP)工艺参数和变量关键性评定环合工序关键性评定环合反应过程中，PH9.0-9.6为最正确PH范围，PH过高，后工序消耗太多盐酸，且会使环合产物二甲UY分解，过低环合反应不充分，收率降低，杂质升高，故为关键工艺参数/CPP；同时温度过低该反应不充分，过高则会造成冲料，是为CPP；在环合过程中，控制了环合反应PH和温度，加碱时间基本确定，按加入碱量计算，在20-40分钟较适当，为普通工艺参数GPP；环合反应保温时间很短，时间延长不会对收率和质量有影响，为GPP。原料药CQACPP培训专题知识专家讲座第30页五、怎样判断API

关键工艺参数(CPP)工艺参数和变量关键性评定环合工序参数列表原料药CQACPP培训专题知识专家讲座第31页五、怎样判断API

关键工艺参数(CPP)关键工艺参数/变量-PV原料药CQACPP培训专题知识专家讲座第32页五、怎样判断API

关键工艺参数(CPP)关键工艺参数/变量-PV原料药CQACPP培训专题知识专家讲座第33页六、药品质量生命周期-pFmeA原料药CQACPP培训专题知识专家讲座第34页六、药品质量生命周期-pFmeA原料药CQACPP培训专题知识专家讲座第35页六、药品质量生命周期-CPV原料药CQACPP培训专题知识专家讲座第36页六、药品质量生命周期-CPV原料药CQACPP培训专题知识专家讲座第37页六、药品质量生命周期-CPV变异特殊原因？原料药CQACPP培训专题知识专家讲座第38页六、药品质量生命周期-CPV原料药CQACPP培训专题知识专家讲座第39页六、药品质量生命周期-CPV原料药CQACPP培训专题知识专家讲座第40页七、BKTCEP申报案例

BKTCEP申报质量标准项目接收标准关键是否工艺控制或GMP控制性状白色或类白色粉末关键判别IR与对照品图谱一致关键GMP判别HPLC与对照液主峰保留时间一致关键GMP干燥失重≤0.5%取决于制剂和稳定性工艺控制炽灼残渣≤0.1%关键影响安全性中间体控制重金属≤20ppm关键影响安全性中间体控制相关物质杂质A≤0.2%关键影响安全性工艺控制杂质B≤0.2%关键影响安全性杂质C≤0.10%关键影响安全性未知单一杂质≤0.10%关键影响安全性总杂≤0.5%含量98.5%-101.0%关键影响有效性工艺控制残留溶剂二氯甲烷≤600ppm关键影响安全性工艺控制丙酮≤5000ppm关键影响安全性原料药CQACPP培训专题知识专家讲座第41页七、BKTCEP申报案例

BKTCEP申报工艺流程(酰化至缩合-1)原料药CQACPP培训专题知识专家讲座第42页七、BKTCEP申报案例

BKTCEP申报工艺流程(酰化至缩合-2)原料药CQACPP培训专题知识专家讲座第43页七、BKTCEP申报案例

BKTCEP申报工艺流程(酰化至缩合-3)原料药CQACPP培训专题知识专家讲座第44页七、BKTCEP申报案例

BKTCEP申报工艺流程(酰化至缩合-4)原料药CQACPP培训专题知识专家讲座第45页七、BKTCEP申报案例

BKTCEP申报工艺流程(环合-1)原料药CQACPP培训专题知识专家讲座第46页七、BKTCEP申报案例

BKTCEP申报工艺流程(酰化-1)原料药CQACPP培训专题知识专家讲座第47页七、BKTCEP申报案例

BKTCEP申报工艺流程(酰化-2)原料药CQACPP培训专题知识专家讲座第48页七、BKTCEP申报案例

BKTCEP申报工艺流程(酰化-3)原料药CQACPP培训专题知识专家讲座第49页七、B