药物合成设计逆合成d

第九章

合成方法学

——逆合成法

9.1引言

20世纪60年代后期，以E.J.Corey为代表的合成化学家推出了逆合成（retrosynthesis）的概念。他从设计方法学的角度将有机合成涉及的所谓“建筑艺术”与逻辑推理很好地结合起来，同时吸收了计算机程序设计的思维方法，形成了自成体系、有一定规律可循的有机合成方法学，是对化学的又一巨大贡献。Corey的有机合成设计原理提供了一种规范和系统化的有机合成实践活动，具有相当大的影响力，Corey也因此获得了1990年的诺贝尔化学奖。E.J.CoreyE.J.Corey和R.B.Woodward是二十世纪最伟大的两个有机化学家。复杂化合物的合成绝对不是轻松的活，官能团的保护，活化，区域选择，立体选择，都是极其头痛的活。重复文献都能搞得人焦头烂额。

全合成是有机化学整个学科的精华所在，一切的工作都是为了制造对人类有用的，天然无法大量提供的化合物。

E.J.Corey的重要贡献是合成子分析，新合成反应，以及合成重要的天然产物。

1959年31岁的Corey在Illionis大学得到了教授职位。他的活力和智慧使他成为和R.B.Woodward一样的全合成大师。并且二十年两人如同双星一起照耀着全合成这个领域的广阔宇宙。

E.J.Corey

他对于全合成的创新是，逆合成分析和新合成方法。从那时候到他获得1990年诺贝尔奖，他合成了上百种化合物。和同时代的其他化学家一起，到1990年人们已经征服了一些结构：前列腺素，多醚，生物碱，B-内酰胺（重要的抗生素），大环内酯（另外一种重要抗生素），海葵毒素，卟啉等等。

前面提到过E.J.Corey的一大贡献是逆合成分析。长叶松萜烯(longifolene)的全发表于1961年，是E.J.Corey的使用这一新的方法的处女作。该物质是个多环化合物，在双环[2,2,1]庚烷骨架上的两个非桥头碳原子又连了一个环。合成是从萘骨架#开始的。保护羰基后wittig反应，OsO4氧化,pinacol片呐醇重排后就得到了扩环产物，及生成了那个双环[2,2,1]庚烷骨架外的七员环。形成骨架的一步是分子内麦克尔加成。

据说海葵毒素的毒性大约可以排名前十。无论其结构测定还是全合成都是极大的挑战，因为它有64个手性中心，一百多个碳，几十个官能团。合成并非从基本原料开始,就是说不是我们出题老师经常给的4个碳以下啊，甲苯啦，手性中心和骨架在基本原料中就已经带有了。思想仍然是先合成片断，然后用恰当的方法对接----这么多碳和手性中心的玩意谁敢慢慢接上来。

很多碳碳键都是用wittig反应然后氢化得到的。还有一些铂系元素的催化反应。E.J.Corey

漂亮，简单的解决复杂化合物的能力恐怕是别人难以企及的。解决困难越是轻描淡写越是需要实力。如同当年公瑾谈笑间樯橹灰飞烟灭是何等的潇洒。而平淡的文字比起声嘶力竭的大喊，有时候感情更深沉，比如金老先生在《倚天屠龙记》结尾的一句“只因为我那时候还不明白”藏着多少伤心的故事。

银杏毒素B，顾名思义是从银杏树上提取出来的，是一个很让人头晕的家伙。特点在于看上去小，紧凑而非常奇特的碳骨架上高度官能团化，还有自然界很少出现的叔，11个手性中心，其中两个是季碳，六个五员环。这个家伙上非手性碳没几个，才8个而已，其中4个被叔丁基占了。骨架小而奇特，官能团和手性中心太多，无疑是有机合成的天敌。Corey在1988年解决了其全合成。路线从环戊酮的和保护一个醛基的乙二醛的缩合开始，经过几步得到一个螺环化合物（其中用了几次不常用试剂，例如原甲酸季戊三醇酯衍生物和金属有机试剂）。双环化合物用草酰氯关环，构造了一个三环化合物。然后是一个[2+2]烯和酮的环加成得到第四个环，过氧酸氧化羰基。几次官能团变换以后用特殊试剂(一个环氧化物，但是骨架上有个氮，没见过这种玩意）形成第五个环，该环其实就是用氧搭了个桥。最后一个环是用过氧酸氧化双键得到的环氧化物开环生成。

9.2逆合成法原理和基本概念9.2.1.逆合成法原理

逆向合成推理示意图：目标分子（靶分子）中间体1中间体n起始原料结构变换反应结构变换结构变换反应反应

2．原料：市场上易购得的合成靶分子的较简单的有机化合物。广义的原料还可将多步合成中前一反应的产物（中间体n）视为后一步合成(中间体n－1)反应的原料。

1．靶分子：即目标分子（TM），凡所需合成的目标分子均称为靶分子。靶分子或是最终产物，或是合成中的某一中间体。在逆合成分析中，可以将前一步结构变换的中间体视为后一步结构变换的靶分子（变换靶分子）。

3．中间体：合成靶分子所需的前体化合物，亦即市场上难以购得的需自行合成的有机化合物。

9.2.2.逆合成法基本概念

4．结构变换：逆合成方向上的结构变化称为结构变换。为了区别于用“

”表示的正常的合成方向，常用“

”表示逆合成分析的结构变换过程。

5.合成元（synthon）与合成等效剂:

合成元——逆合成分析中目标分子转化所得的结构单元。合成等效剂——与合成元相对应的具有等同功能的稳定化合物。表9.1合成元和合成等效剂的几个实例

示例目标分子合成元合成等效剂转化的依据1酮与格氏试剂的反应2偶姻反应（酮醇缩合）3Diels-Alder反应

合成元的类型：

（1）a型合成元:具有亲电性或能接受电子的合成元——碳正离子合成元

（2）d型合成元:具有亲核性或能给出电子的合成元——碳负离子合成元

（3）r型合成元:自由基合成元

（4）e型合成元:中性分子合成元

合成元与合成等效剂是两个不同的概念，但二者有互相联系。在例3情况下，二者指的是同一种化合物。6．结构变换的主要类型改变靶分子碳骨架的结构变换不改变靶分子碳骨架的结构变换

FGIFGAFGRdisconrearr改变靶分子碳骨架的结构变换：（1）逆向切断——切断化学键的方法,把靶分子骨架拆分为两个或两个以上的合成元，以此来简化目标分子的一种结构变换方法（3）逆向重排——按某一重排反应的反方向把目标分子拆开或重新组装，以此来简化目标分子。（2）逆向连接——把目标分子中两个适当的碳原子连接起来，使之形成新的化学键，获得便于进一步拆分的合成元。不改变靶分子碳骨架的结构变换：（1）逆向官能团互换（FGI)（2）逆向官能团添加（FGA)（2）逆向官能团除去（FGR)官能团转化的主要目的是：①使目标分子变换成一种更易合成的前体化合物或易得的原料；②为作逆向的切断、连接或重排等逆合成分析，首先须经过官能团转化把目标分子变换成必要的形式；③添加导向基如活化基、钝化基、阻断基和保护基等，以提高化学、区域或立体选择性。总之，逆合成分析就是通过以上三种骨架转化和三种官能团转化而实现的。7．逆合成元（ertron）在对目标分子进行逆合成转化时，要求目标分子中存在某些必要的结构单元.只有这种结构单元存在时才能进行有效的逆合成转化，逆合成元是逆合成分析中进行某一结构变换所必要的结构单元。8.合成宽树为合振成目饥标分伏子设大计的历多条键相互须关联室或相迷互独宅立的嫌逆合热成路痒线的删平面帖展示福图，估犹如咳一株倒长检的树厅，该纸图像惯就称血为合份成树。合成院树的惜树根渣即为柜目标丈分子温（TM薯)；每苍一条锦枝干悠的末阵梢即秋为每袖一条孙逆合赵成路小线的泡起始砖原料处。9.种3逆合齐成分确析中跑的结山构变冶换技晌巧9.吹3.砖1.优先浴考虑婆骨架班的形踪蝶成分子逃骨架瓦的形泰成是另设计切合成迈路线倡的核缝心，秤因此秃在逆诱合成京分析拒的结肿构变惊换中奖，应昨尽可督能优亏先考披虑碳训碳键暗形成兵（升缸级反既应）粱的逆招向结催构变绵换，妙亦即吓优先金考虑“di命s”。例1：骨架辣的形纽奉成往向往离侮不开月官能府团的萝协同比作用乱，因密为碳-碳键夸形成绕的位尊置往骄往就寨在官惩能团碗所在北的或本受官库能团饺影响营的邻田近部矿位上。因跟此，倡要形水成碳-碳键冤，必硬须考值虑在瓣目标催分子河官能姑团附花近的烈适当初位置币上拆坏卸目偶标分葵子。9.筝3.盒2碳－调杂原邪子键蛋先拆连接局杂原哀子（缴如O、N、S等）随的化舅学键庸往往简是不冒稳定燃的，饱而且怕在合仇成过撕程中刃既容讯易连假接，凡也容告易断撕裂，讲因此系在合挡成复敲杂分锁子时，将吊碳杂曾原子盒之间柱的键虚留在娘最后靠几步钞形成栋，是计比较渡有利恨的。这样宵做，防一方售面可遍以避浅免早摸期反挥应对讽这个敬键的难侵袭漆，另能一方堪面又旷可以争选择隔温和院的反砍应条聪件来献连接跌，避游免在扔后期搁反应互中，击伤害渡已引锋入的砍官能呢团。降故优似先切才断目器标分暑子中塘的碳台－杂检原子西键对权合成袜路线妙是有扎利的遥。例2：合成肌：例3：TM炮3逆合划成分漏析：合成迹：例4：逆合段成分抄析例5：逆贵合成减分析合成舌：9.尝3.挨3优先率在官扬能团创处切低断官能阔团是写分子伴中最晶活跃瓣的部横位，掉也是疼键容委易连朋接的遥地方块。在逆叉合成熔分析涌中，寇应优碑先考缠虑官习能团障处的耐切断悦。合成团：例6：逆箭合成离分析合成抽：例7：逆羊合成脚分析9.虎3.婚4添加疲辅助撑官能浓团后箭再切桌断有些遥化合榴物直喘接拿凤来切蚊断比怕较困姜难，愚此时废如果微在某赔一部劣位添狭加某斤种官持能团丘，问编题就饺会得器到解冶决。壶但在娱添加曲辅助呼官能室团时典应确浇认它贡又是导易被威除去鸽的，闪否则献不能鄙添加凶。脂例8：逆合殊成分悲析合成蛋：合成国：例9：山逆合衬成分辞析合成间：例10：待逆合义成分载析合成拢：例11：厅逆合犯成分口析合成蝇：例12：召逆合渡成分月析9.痕3.杆5链分汉支处踪蝶优先妥拆开目标扫分子颈中支禾化度亚较高国的部辛位，常常戒是由轻一些口碳－冒碳成笋键反除应造梳成的。沾优先遣拆开金目标币分子砌中支基化度吴较高部盯位的邮碳链翁，有续助于板快速叹简捷势地简化内目标抱分子拳。例13：抛逆合忘成分辱析在a和b处拆乐开，按均最润靠近技官能肤团，乐但a处最会靠近光支化奥度较宵高的梁部位程，故葬选择a处拆祥开。TM饶13合成腿：合成流：例14：隐逆合柱成分化析合成踏：9.柴3.拣6分子婆对称匙性的生利用有些坚目标兼分子孤包含坦或隐玻含着呼对称聋结构折，恰摆当地轧利用河这种性结构凑上的获对称饱性可捞以使定合成滤路线舌大为源简化捞。例15：闻逆合掌成分液析：合成镰：例16：罚逆合轨成分格析此分同子表灰面上支并无耍对称展性，酒但是忍经适秀当的木结构稻变换己或回扁推就剑可以蜘找到展分子笨的对抛称性披，即朋目标胖分子呜存在禁潜在部的分千子对观称性暮。合成雨：例17：价逆合蠢成分勿析武兹构反应9.灯4几种驻重要充化合步物的争合成夸路线殊设计9.厚4.内1单官提能团浪化合沫物将目啊标分赖子通肤过结津构变乳换的慨逆合剧成分绑析，辉变换仗为结滑构较现为简粉单的副合成窃前体凭，必游须将拖目标喘分子少的结燃构进册行适懒当的毕拆开——分子飞的拆笑开，包也就纹是将勿目标尽分子满中的辰某些伶化学件键进蜂行切耻断。赢根据做拆开即的化咽学键聪的相不对位印置，浙单官扒能团崖化合拦物的谦切断蜓可分忠为：α-切断登、β-切断抛和γ–切断潮等数位种方折式：合成悲：例18：滩逆合馒成分绘析9.惹4.慌1.刷1醇的林合成蛾路线仅设计合成添醇最矿常用问、最询有效担的方茫法是桨利用陪格氏唉试剂修和羰砖基化备合物昏的反臂应，麦但切霉断的框方式肤要视妙目标拢分子瞧的结侵构而抛定。合成停：例19：赶逆合峰成分额析合成养：例20：冒逆合府成分基析TM矛20合成朗：例21：在逆合巨成分页析9.他4.哗1.乎2胺的护切断洲及合西成路凤线设刺计合成季胺最巩常用隔的方坑法是杏用卤尾代烃国与氨陪作用卡，但哈这一抹反应拘最大微的缺附点是宪产物多为混乌合物洒，不尘利于逐高产吧率的第有机转合成甚要求皮。所樱以，浪通常冈用还弱原腈垄、硝店基化掘合物听来制茄备伯样胺，崖用伯侧胺与规酰卤煤、醛惕或酮藏反应坚然后掘再还免原制抓备仲递胺和呜叔胺亲。合成底：例22：类逆合之成分闲析合成让：例23：武逆合抹成分跟析合成榆：例24：早逆合敢成分驼析在a方案虎中，惜要保锐证格太氏试隆剂对α，β-不饱文和酮头的1,护4-加成勿，需租用亚介铜盐工催化注；在b方案萍中巧劫妙利修用了α，β-不饱橡和酮例在还给原氨寨化反味应中眉酮基浩的氨奴化与理烯键禽催化圣氢化延的同略步性们，使撞合成本路线吊大为不简化睬。9.誓4.绳1.蓝3羧酸跃的合砖成羧酸菠也是颜一类膛重要蜂的有削机物鲜，有驼了羧白酸，界羧酸像衍生例物就鸟很容着易制良备。怎羧酸父的合过成除延了先庆回推瓦到醇主再切话断的益路线价外，甲还有节两种有方法饼可利温用：枝一种灯是利炮用格喝氏试击剂与粮二氧叠化碳粒反应览制备版羧酸活，另挥一种挠是利材用丙捆二酸全二乙乔酯与傍卤代测烃反杨应制年备羧面酸。例25：刷逆合劲成分斯析TM厚.脂25合成厕：9.游4.呢2双官燥能团长化合此物根据后两个楚官能闷团的谦相对碗位置脑，双肝官能半团化额合物贤主要财包括1,想2-、1,亦3-、1,私4-、1,稻5-、1,价6-二官宰能团学等化案合物擦。合成炊：例26：敏逆合舱成分独析9.闲4.炉2.麦1尸1负,2籍-二官坡能团条化合授物1．1,驶2-二醇1,陕2-二醇呼类化毙合物这通常唇用烯工烃氧碍化来罢制备界，故捧切断志时1,危2-二醇扭先回熟推到揉烯烃汗再进她行切狠断。杀如果荡是对麻称的1,赤2-二醇闪，则罢利用倾两分扑子酮锋的还句原偶群合直歼接制奔得，秃偶合到剂是Mg绕-H曾g-迫Ti坝Cl4。2.流α-羟基丸酮α-羟基脱酮是驻利用历醛、吉酮与遗炔钠唐的亲疮核加两成反绒应，散然后母在叁企键上坡催化泳水合帆制得固。所观以α-羟基旺酮的逝切断震方式棋如下控：例27：攻逆合趁成分杀析合成趋：3.荡α-羟基傅酸α-羟基航酸一涝般可摔利用裙醛、搅酮与危氢氰扁酸的鲁亲核渐加成璃产物搬的水众解获香得的拉。其者逆合悦成思醒路为埋：例28：革逆合居成分粱析合成你：例29：复逆合供成分皮析合成榆：9.搅4.松2.达2沸1,塔3-二官翁能团起化合吨物1．β-羟基鹿羰基辅化合喘物和α,厌β-不饱董和羰父基化观合物β-羟基贺羰基袖化合绘物属齿于一受种1,厌3-二官诸能团金化合词物，疲由于担它很他易脱厦水生篇成α,员β-不饱沈和羰贷基化呼合物,所以斑在此仓将二威者的忽合成井放在此一起恼讨论枕。β-羟基淡羰基农化合乞物是醇醛踏（酮稀）缩吸合反踏应的夫产物，所诵以切震断β-羟基塑羰基疑化合寒物的冒依据陶是醇棚醛（当酮）首缩合堡反应然。例30：施逆合驶成分开析合成幅：例31：扩逆合驾成分治析合成鸟：此外扩，β-羟基洪羰基僻化合碑物还仆可以桑利用Kn丘oe左ve签na帖ge含l反应但、Re幻玉fo生rm退at夏sk霞y反应垮、Pe构rk冠in反应伍、Cl榴ai锡se栽n-倡Sc耀hm震id地t反应万、Do摊eb烘ne碰r反应弊、Co晋pe反应卵等来丹合成锅。这些庄反应箱同时米也是α,牧β-不饱孩和羰顷基化低合物茧的切扯断依晌据。绢合成α,耻β-不饱碰和羰排基化块合物兴的反某应归战纳如调下：那么唐，α,彩β-不饱嗓和羰债基化炒合物冷的的倡切断暴就可洋归纳猎为：例32：锄逆合绸成分就析合成菌：例33：隆逆合乏成分钻析合成诸：2．1,绕3-二羰夺基化转合物Cl造ai虽se叙n缩合尤反应酷是切勺断1,据3-二羰核基化词合物倘的依啊据。Cl声ai驳se厦n缩合第反应闷包括Cl瘦ai凶se肠n酯缩猴合、谣酮酯塞缩合你、腈爬酯缩羞合等亮，这虫些缩信合分只别得炊到结隶构式喷略有饥差异简的化穴合物巡寿，但揪最终陆都能愁生成1,舰3-二羰悲基化北合物恋，因剂此目降标化线合物兄可切或断为赤酰基畜化合断物和α-氢试瘦剂两伸种合肥成等朽效剂：酰化必试剂暮有：提供α-氢的胁试剂贯有醛讽、酮幸、酯恋、腈吃。例34：载逆合番成分吧析合成凯：例35：抖逆合攀成分仪析合成阔：例36：否逆合护成分穿析合成惭：例37：骆逆合数成分锈析合成尖：例38：众逆合嫂成分棉析合成灵：9.贱4.消2.眼3美1,融5-二羰顾基化俩合物Mi蛇ch挽ea崇l加成佳反应盗是合唇成1,示5-二羰及基化壳合物沸的重晕要反贱应。锁它是引活泼端亚甲晋基化抢合物蛋（CH2XY）与α,学β-不饱武和羰梳基化象合物质在碱咏性催搬化剂罪作用语下的1,堂4-亲核培加成峰反应矩。其蒜中活奋泼亚茄甲基惕化合悬物是Mi爆ch乱ea塔l加成池的给刮予体摊，包纲括丙壮二酸思酯、茫氰乙砌酸酯贤、乙作酰乙迁酸酯驾、羧吧酸酯猾、酮盼、腈片、脂注肪族天硝基障化合音物等管。α,器β-不饱吨和羰例基化妙合物杀是Mi己ch债ea精l加成嫂的受姜体，麦包括α,滋β-不饱扫和醛究、酮系、酰袍胺、恋腈和泉硝基忠化合渣物等什。因葛此1,敲5-二羰午基化以合物亿的切马断方党式如闯下：例39：际逆合宁成分币析合成寸：例40：痒逆合熟成分蝴析合成水：a法：B法：例41：驱逆合状成分什析合成递：9.由4.案2.蜡4闻1,忘4-二官蛋能团淘化合瞧物1,质4-二官柳能团部化合有物包鸦括γ-羟基息羰基弓化合梳物、1,叙4-二羰犁基化倾合物难等。亭下面箱举例津说明蛮此类溪化合尼物的狠逆合桐成方没法。1．1,被4-二羰死基化刃合物切断钟后得痰到A、B两个汽合成盈元，A属于杜正常罪的亲逃核性珠合成碗元，朽它的熊合成胁等效钉剂是查含α-氢的吃醛或咬酮，舰而B却是凡一个浩不合课逻辑错的反禁常的净亲电倍合成检元。迷然而错，这社种反目常的欣合成享元确酱能找吓到相龄应的腰合成纷等效肆剂——α-卤代骂羰基耀化合丧物（α-卤代辰酮、备酸、络酯）臂，因周为在袄卤原践子和是羰基桥的共无同作榴用下α-碳带坦了部纸分正雁电荷井，使声之成拍为好吼的亲辣电试阶剂。碎然而赶必须喊指出原，α-卤代此酮（秧酸、响酯）狸的α-氢的丛酸性索也较瓜大，日因而驱它也溪是好弟的亲柔核试帽剂。隶因此荐在1,塞4-二羰椅基化冰合物盗的合礼成时努，使莫用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