抗糖尿病药物

抗糖尿病药物AntidiabeticAgents

1糖尿病分类：胰岛素依赖型糖尿病(Insulin－dependentdiabetesmellitus,IDDM,1型)非胰岛素依赖型糖尿病(Noninsulin－dependentdiabetesmellitus,NIDDM,2型)特异型糖尿病2抗糖尿病药物：胰岛素及类似物(InsuinandItsAnalogs)促胰岛素分泌药物(InsulinotropicAgents)胰岛素增敏剂(Insulin-SensitizingAgents)α-葡萄糖苷酶抑制剂(α-GlucosidaseInhibitors)二肽基肽酶－IV抑制剂(DPP-IVinhibitors)3第一节胰岛素及类似物

InsuinandItsAnalogs

1921年从牛胰腺中分离出牛胰岛素1950年代确定了牛胰岛素的分子结构1965年，我国在世界上首次人工合成了结晶牛胰岛素近年来可通过DNA重组技术利用大肠杆菌合成胰岛素4胰岛素类似物胰岛素Aspart－速效胰岛素Lispro－速效胰岛素Glargine－长效胰岛素Detemir－长效5第二节促胰岛素分泌药物

InsulinotropicAgents

磺酰脲类(Sulfonylureas)格列奈类(Glinides)6作用机制：通过与胰岛β细胞膜上的受体结合，抑制了细胞膜上ATP敏感性钾离子通道，使β细胞内的钾离子浓度升高,细胞膜去极化，促使细胞膜上的电压依赖性钙离子通道开放，细胞外的钙离子顺利进入β细胞，从而促使胰岛素分泌。7磺酰脲类

Sulfonylureas先导物氨磺丁脲通式：8代表药物格列本脲Glibenclamide（优降糖）格列吡嗪Glipizide（美吡达）9格列美脲

Glimepiride 亚莫利格列齐特

Gliclazide 达美康10格列美脲的合成：11格列奈类

Glinides先导物Meglitinide

12代表药物瑞格列奈

Repaglinide那格列奈

13米格列奈Mitiglinide14瑞格列奈的合成：1516那格列奈的合成：17米格列奈的合成：18第三节胰岛素增敏剂

Insulin-SensitizingAgents

双胍类(Biguanides)噻唑烷二酮类(Thiazolidinediones)19双胍类

Biguanides作用机制：促进外周组织对葡萄糖的利用，减少葡萄糖的吸收。代表药物：二甲双胍Metformin20噻唑烷二酮类

Thiazolidinediones作用机制：通过激活过氧化物酶体增殖活化γ型受体(PPAR-γ)，调节某些胰岛素反应性基因的转录，增加了胰岛素的敏感性并改善外周组织对胰岛素的抵抗，纠正血糖和脂质异常而降低血糖。21代表药物：罗格列酮

Rosiglitazone

吡格列酮

Pioglitazone22罗格列酮的合成：23吡格列酮的合成：24非噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂：代表化合物：JTT501JTP2099325第四节α-葡萄糖苷酶抑制剂

α-GlucosidaseInhibitors

作用机制：

可逆性抑制α-葡萄糖苷酶，延迟多糖和双糖转化为可吸收的单糖，减轻餐后血糖的升高。26代表药物：阿卡波糖 Acarbose

拜糖平

27米格列醇

Miglitol28第五节二肽基肽酶－IV抑制剂

Dipeptidepeptidase-IVinhibitors

(DPP-IVinhibitors)作用机制：抑制DPP-IV酶的活性，提高体内胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的水平，GLP-1能够增加胰岛素的生物合成及分泌、刺激细胞增生和再生、抑制细胞凋亡，达到治疗糖尿病之目的。29肠降血糖素(incretin)肠道分泌的“化学兴奋剂”，能够刺激胰腺分泌胰岛素。主要有两种：胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepeptide-1,

GLP-1)葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide,GIP)与GIP相比，GLP-1除了能促进胰岛素分泌外，在血糖调控方面还具有其它重要的作用。30GLP-1的失活研究发现GLP-1体内的t1/2非常短，只有几分钟，GLP-1从小肠上皮细胞分泌后到达肝脏只有1/4的活性形式存在，只有大约10%的活性GLP-1能够进入到体循环参与糖代谢，大部分GLP-1被一种叫二肽基肽酶-IV的蛋白质水解酶水解失活。31GIP和GLP-1调控血糖示意图32以GLP-1为靶点，设计降糖药物GLP-1类似物天然或者人工合成的GLP-1多肽类似物需注射给药Exenatide(AmylinandLily,2005年上市)Liraglutide(NovoNordisk公司，临床III期

DPP-IV小分子抑制剂通过抑制DPP-IV的活性