百色市人民医院消化内科黄培宁

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药物性肝炎

治病致病“是药三分毒”药物性肝损害:

是指在治疗过程中，应用治疗剂量的药物所引起的肝脏损害。是医源性疾病的最主要类型之一。

药物性肝损害的发病率和死亡率药源性肝损国外报道药源性肝损害的发生率占所有药物反应病例的10～15%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热老年人更易发生药物性肝损害其它肝炎90％药物性肝损害10％（一般人群）其它肝炎60％药物性肝损害40％（50岁以上人群）在美国，药物性肝损害的发病率和死亡率很高药物性肝炎约占住院肝病患者的5％;占成人肝病患者的10％;美国25％的暴发性肝衰竭是由药物引起的，其中病死率高达50％50%死亡药物性25％药物性爆发性肝功能衰竭所占比例我国药物性肝损伤的发生率我国病毒性肝炎的发病率较高，药物性肝炎所占的比率虽低于国外，但并不少见全国13个地区16个中心回顾性调查，2000年-2005年成年住院病例。急性药物肝损伤：1376例，重症药物性肝损伤80例（5.81%），死亡17例（1.24%）。抗结核药物21.9%，中药制剂20.6%。1100种以上的药物已经明确可以导致药物性肝病中草药同样可以导致严重的药物性肝病(国内报道约占药物性肝损害的20%～30%)肝损害药物的种类JonathanGStine&JamesHLewis，ExpertOpin.DrugMetab.Toxicol.2011肝损害的常见药物解热镇痛药：阿司匹林、对乙酰氨基酚、保泰松等抗菌药：大环内酯类药，四环素,磺胺,磷酶素等抗结核药：异烟肼,利福平,吡嗪酰胺等抗肿瘤药：硫唑嘌呤、氨甲碟呤、5-氟尿嘧啶等内分泌药：口服避孕药、甲睾酮、抗甲状腺药降糖类药：磺脲类（第一代、第二代）甲苯磺丁脲、格列苯脲抗痛风类：别嘌呤醇精神类疾病用药：氯丙嗪、三氟拉嗪、安定、奋乃静麻醉药：氟烷、氯仿、甲氧氟烷等，中草药类：常见损害肝脏的中草药（部分）雷公藤昆明山海棠千里光苍耳子艾叶蓖麻子一叶秋油桐子黑面叶相思子望江南子野百合鱼藤合欢皮猪屎豆苦楝子苦楝皮贯众钩吻及己黄药子藤黄大风子常山薄荷棉花子喜树马桑叶冬青叶地榆小柴胡汤麻黄大白屈菜石蚕属植物金不换阔叶灌丛叶鼠李糖番泻叶芫花土荆芥萱草根丁香天花粉2000年版中国药典中草药已成为药物性肝损害的主要因素之一天然药物没有副作用纯属误导！降血糖药物抗癫痫药物镇静催眠类药物抗哮喘药减肥药其它格列苯脲格列齐特苯乙双胍二甲双胍卡马西平苯巴比妥苯妥因安定丙戊酸钠多虑平地西泮阿普唑仑司唑仑三唑仑强的松芬氟拉明安非拉酮麻黄碱咖啡因去氧麻黄碱四黄素西地那非氯氮平可卡因吗啡苯丙氨等中成药与保健品中检出的化学药品

—需要排除中成药或保健食品中掺加化学药品问题后才能开展我国纯中药制剂肝毒性的专项研究5.5常见肝损害药物及特点药物种类发病率临床特点发病机制抗生素类大环内酯类：阿奇霉素、螺旋霉素、红霉素、利君沙

多发于成年人，孕妇禁忌。首次使用多在10～20天发生肝损害，再次使用48小时内迅速出现损害。发热、腹痛、黄疸。肝细胞损伤和胆汁淤积。

药物直接毒性、过敏反应四环素类：四环素土霉素

4～10天发生。包括肝损害、氮质血症、胰腺炎。病死率较高。药物直接毒性喹诺酮类：环丙沙星氧氟沙星

1%肝细胞损伤和胆汁淤积药物直接毒性表1药物种类发病率临床特点发病机制抗生素类Β-内酰胺类：头孢菌素、青霉素类

5%潜伏期1～6周。肝细胞损伤和胆汁淤积。

特异质反应磺胺类：柳氮磺胺吡啶

0.5~1%在14～30天出现损害，发热、皮疹、黄疸、嗜酸性粒细胞增多。

病死率10％。免疫介导的过敏反应

抗结核类抗结核药：利福平异烟肼

12.9%易感因素：年龄、联合用药、剂量。多在1～2月后发生，以消化道症状为主要表现，病死率超过10％。利福平可影响胆红素的代谢，临床多伴黄疸。

毒性代谢产物表2药物种类发病率临床特点发病机制解热镇药：扑热息痛、阿司匹林、保泰松、布洛芬、消炎痛等

14.1%与剂量过大、醉酒有关，潜伏期1天至数月。病死率高，美国10％自杀者服用。以肝细胞损伤为主。胃黏膜损伤、胃溃疡、出血

药物直接毒性、特异质抗肿瘤药：丝裂霉素、环磷酰胺、甲胺蝶呤、抗嘌呤药、抗嘧啶药

14.9%细胞损伤与胆汁淤积。慢性肝损害可见：肝硬化、血管损害、肿瘤。药物直接毒性抗甲亢药：他巴唑、甲亢平、丙基硫氧嘧啶等

2.12%

2～4周出现。除外丙硫氧嘧啶，大部分为胆汁淤积型。

与甲亢性肝炎鉴别

药物直接毒性、过敏反应表3药物种类发病率临床特点发病机制降糖药：优降糖、拜糖平、曲格列酮等，

(磺酰脲类)

55%潜伏期1－6个月之间。肝细胞损伤和胆汁淤积。与糖尿病性肝病鉴别

药物直接毒性（硝基苯基）

过敏反应女性激素与口服避孕药：

40%消化道症状、瘙痒、黄疸。肿瘤、血管损害、胆石症。

细胞损伤与胆汁淤积。药物直接毒性抗精神病药物：氯丙嗪、奋乃静

1~2%1～5周出现、瘙痒、黄疸、发热、消化道症状。淤胆多见。多1～2月痊愈。免疫介导的过敏反应抗惊厥、癫痫药物：苯妥英纳、卡马西平、丙戊酸钠潜伏期1周～4年不等。发热、皮疹、黄疸、嗜酸性粒细胞增多。病死率30％

免疫介导的过敏反应表4药物种类发病率临床特点发病机制抗抑郁药：阿米替林托洛沙酮14.1%

肝细胞损伤与胆汁淤积药物毒性镇静药：安定佳乐定少

以胆汁淤积多见。

心血管用药抗心律失常药奎尼丁、异搏定、胺碘酮

9.8%

肝细胞损伤与胆汁淤积

与心源性肝病鉴别

中毒及免疫损伤抗高血压药：甲基多巴、肼曲嗪等

2~5%降脂药：苯氧芬酸类表5药物种类发病率临床特点发病机制麻醉类药：氯仿、氟烷异氟醚

55%由于手术中经常出现缺氧、休克、输血反应感染，往往掩盖了肝损伤的发生。多急性发作，病死率高约50％。常表现发热、黄疸等。

中毒及免疫性损伤中草药：黄药子、雷公藤、首乌、柴胡、大黄、青黛、川楝子、山豆根、山慈菇、合欢皮、贯众、半夏、薄荷、天花粉、丁香、地榆、泽泻、寄生、苍耳子等。

发病多隐匿。临床可表现为急、慢性肝损害、胆汁淤积、肝硬化、肿瘤。中毒及免疫性损伤表6药物毒性代谢物肝损害（中毒性肝损害）药物直接肝毒性药物间接肝毒性药物在肝内生物转化肝毒性复合物（免疫反应介导的肝损害）过敏特异超敏反应代谢特异质性肝药物性肝损害的发生机制中毒性肝损害短期内（数日）引起急性肝损害与个体敏感性无关与剂量相关潜伏期较短，可预测性可复制成动物模型如对乙酰氨基酚免疫反应介导的肝损害(特异体质反应)大多数药物为苯类仅在少数患者产生肝损害与个体敏感性有关与剂量无关引起肝病潜伏期变化大(数周—数月)很难复制动物模型如苯妥英、异烟肼药物性肝损害的病理急性肝炎：肝细胞气球样变性，嗜酸性粒细胞浸润慢性肝炎：同慢性肝炎脂肪变(胺碘酮,丙戊酸,NSAIDs,四环素)纤维化和肝硬化(INH,甲基多巴,甲氨蝶呤,VItA)胆汁淤积肉芽肿(别嘌呤醇,卡马西平,保泰松)血管病变(避孕药,同化激素,白消安,吡咯烷碱)肿瘤(硫唑嘌呤,避孕药,同化激素,白消安，氯化烯)药物性肝损伤的临床分型

（国际共识会议意见，1989）伍百贺,药物性肝病的诊断与治疗进展,2008肝细胞型ALT≥3×ULNALT/ULNALP/ULN≥5&胆汁淤积性ALP≥2×ULN&混合性ALT≥3×ULN&ALP≥2×ULN2<&慢性肝损害除了包括急性损害的三个类型外，还可慢性肝纤维化、静脉阻塞性疾病肝功能异常持续3个月以上（WHOCIOMS医学科学国际委员会）半年内肝功能两次以上异常或肝功能异常持续半年以上（我国）药物性肝损伤的诊断发病时间差异大，临床表现与用药关系隐蔽大多数肝病医师兴奋点为病毒性肝炎，忽视药物性肝炎存在无很好确诊方法和诊断标准药物性肝病的诊断标准回顾陈成伟，药物性肝损害诊断标准的评价，诊断学理论与实践，2009①用药后1～4周（无绝对限定）发生肝功损害②初发症状有发热、皮诊、瘙痒和黄疸等（>2项）③外周血嗜酸性细胞增加（>6%）或白细胞增加④药物淋巴细胞刺激试验和皮肤试验阳性⑤偶然再用药再次发生肝损①+④或①+⑤项可确诊，如①+②或①+③项则拟诊1978年，日本“肝和药物”研究会首先提出DILI的诊断标准：药物性肝病简易临床量表——Maria评分系统给以下指标打分时间顺序排除其他病因肝外表现再次给药文献报道的药物总分--6～20分结果判定肯定:>17分很可能:14～17分可能:10～13分不太可能:6～9分除外:<6分MariaVAJ,Victorino

RMM.Hepatology1997临床思路一：临床分析排除标准是否完全排除肝损伤的其他病因？应追问患者既往病史及嗜酒史。除外其他疾病引起的肝脏损伤。肝炎病毒（包括HAV、HBV、HCV、HDV、HEV、CMV、EBV、Herpes病毒）感染胆道病变酒精性肝损伤低血压，休克，心力衰竭，自身免疫性疾病遗传或代谢性肝脏病变，以及职业或环境毒物所致的肝损伤等任晓非，急性药物性肝损伤诊断方法及评价，安徽医药，2008临床思路二：时序性是否具有药物性肝损伤血清生化指标改变的时序特征？药物暴露必须出现在肝损伤发生前，才能考虑药物诱发肝损伤。急性药物性肝损伤血清生化指标改变的时序特征是：首剂用药至发生肝损伤的时间一般在5～90天内；停药后肝脏生化的异常升高指标一般迅速恢复；再次服用该药后又出现肝脏生化指标明显异常（再用药反应阳性）。肝损伤是否符合该药已知的不良反应特征？在药品说明书中已注明或曾有报道，是诊断急性药物性肝损伤的重要参考依据对于肝毒性不明的可疑药物，尚需上网检索，尽可能获得有关药物肝毒性的报道性信息，依此作为诊断的参照信息临床思路三：药物说明书药物性肝损伤的诊断基本条件有药物暴露史及与之相一致的潜伏期排除其他原因或疾病所致的肝损害或肝功能异常一旦拟诊为药物性肝病，停药后，血清ALT应于

2-3周后开始逐步下降，并于30天内不再上升，其他血清肝功能指标亦应有所改善药物性肝损伤的诊断参考条件肝外系统表现，如发热、皮疹、关节痛或淋巴结肿大等，有系统脉管炎者，更有助诊断；血象显示嗜酸性粒细胞增多(大于6%)；组织学改变，可呈现肝小叶或腺泡的区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒细胞浸润等；偶尔因再次给药，迅速激发病变复发；药物性肝损害的预防

药物性肝损害重在预防严格掌握药物的适用证，不可滥用，尤其是已经有报道可引起肝脏损害的药物，即使是尚无报道的药物也应想到可能会导致的肝脏不良反应不要同时使用几种有肝损害作用的药物在用药过程中应严密监测患者的血象、转氨酶等生化指标，尤其是既往有药物过敏史或过敏体质的患者对于老年人、新生儿、营养不良者和已患有肝、肾疾病的患者应适当调整用药剂量曾患药物性肝病的患者应避免再次使用诱发药物1.立即停用有关药物和可疑药物;2.促进药物清除和应用解毒剂;3.抗炎、抗氧化、肝细胞保护剂4.免疫抑制剂治疗：强的松5.肝