高甘油三酯血症的治疗目标与措施

高甘油三酯血症的治疗目标与措施从4S到ASTEROID:他汀重要研究的12年历程他汀研究的第二次浪潮针对高危患者群

–ACS，老年人，糖尿病，高血压

不仅仅与安慰剂对照

–与常规治疗对照(ALLIANCE,ALL-HAT) –与活性药物对照(PROVEIT,AtoZ)早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率1994 4S1995 WOSCOPS1996 CARE1998 AFCAPS/TexCAPS

LIPID2001 MIRACL2002 HPS

PROSPER

ALL-HATLLT2003 ASCOT-LLA2004 PROVEIT

ALLIANCE

CARDS

AtoZ2005 TNT

IDEAL2006ASTEROID在已接受现代治疗的稳定性冠心病患者，更积极的他汀治疗能否进一步获益？第2页,共40页，2024年2月25日，星期天OverallRiskReductionforMajorCoronaryEventsbyAge:AMeta-analysisLaRosaJC,etal.JAMA.1999;282:2340-2346.

No.ofEvents RRR,% ARR/1000

NNT

P

³65y

740 539 32(23to39)

44(30to58) <0.0014S 168 122 38(19to53) 98(43to154)

23

<0.001CARE 111 69 42(20to57) 65(27to103)

(17-33)

<0.001LIPID 349 270 25(11to37) 42(17to67) 0.001AFCAPS 112 78 32(8to49) 21(5to38) 0.01<65y 1302 951 31(24to36) 32(24to40) <0.0014S 454 309 38(27to47) 83(55to110) <0.001CARE 163 143 14(-9to32) 14(-8to37)

31

0.21LIPID 366 287 25(12to37) 31(13to48)

(25-41)

<0.001WOSCOPS 248 174 31(16to44) 23(11to34) <0.001AFCAPS 71 38 47(22to63) 19(8to31) 0.001

PI

Statin

(95%CI)

(95%CI)

(95%CI)Value第3页,共40页，2024年2月25日，星期天他汀类药物显著降低心血管死亡率与全因死亡率LaRosaJC,etal.JAMA.1999;282:2340-2346.第4页,共40页，2024年2月25日，星期天血脂不是动脉粥样硬化性疾病唯一的危险因素胆固醇不是血脂谱中唯一的有害成分他汀不是唯一的调脂药物为全面控制心血管危险，仅仅他汀降胆固醇是不够的第5页,共40页，2024年2月25日，星期天0.00.51.01.52.02.53.050100150200250300350400MenWomenRRTG(mg/dL)CastelliWP.CanJCardiol.1988;4:5A-10A.ImpactofTGLevelsonRelativeRisk

ofCHD:FraminghamHeartStudy

第6页,共40页，2024年2月25日，星期天SHEEP:RiskFactorsforNonfatalMI

inMenandWomenSHEEP=StockholmHeartEpidemiologyProgram.ReuterwallCetal.JInternMed.1999;246:161-174.RiskFactor

Diabetes

HighTC(6.5mmol/L)

HighTG(6.3mmol/L)

HTN(170/95mmHg)

Overweight(BMI30kg/m²)

WHR(0.85)

Physicalinactivity

Smoking

JobstrainMenWomen012345678OddsRatio第7页,共40页，2024年2月25日，星期天Events/1,000in8yrAssmannGetal.AmJCardiol.1992;70:733-737.TG(mg/dL)449313281050100150<200

(157/3,593)200-399

(84/903)400-799

(14/106)800

(3/37)Hypertriglyceridemia—AnIndependentRiskFactorforCHD:PROCAMStudy第8页,共40页，2024年2月25日，星期天0246MeanannualCHDmortalityrate/1,000AdaptedfromFontbonneAetal.Diabetologia.1989;32:300-304.Cholesterol(mg/dL)

220>220

220>220

TG

123mg/dLTG

123mg/dLFastingTGandRiskforCHDDeath:ParisProspectiveStudy第9页,共40页，2024年2月25日，星期天最新荟萃分析表明……第10页,共40页，2024年2月25日，星期天冠脉事件危险性随甘油三酯水平增高而增高第11页,共40页，2024年2月25日，星期天甘油三酯水平是冠心病独立危险因素在重点关注胆固醇的同时亦应关注甘油三酯第12页,共40页，2024年2月25日，星期天第13页,共40页，2024年2月25日，星期天甘油三酯水平的分类甘油三酯分类ATPIII标准正常<150mg/dL(1.7mmol/L)边缘升高150–199mg/dL（1.7-2.25mmol/L)升高200–499mg/dL(2.26-5.63mmol/L)极高

500mg/dL(5.64mmol/L)ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults.JAMA2001;285:2486-2497.第14页,共40页，2024年2月25日，星期天高甘油三酯血症的治疗原则边缘升高(1.70~2.25mmol/L)：指导其积极改善生活方式，如控制饮食、限制饮酒、适量运动、减轻体重等。轻中度升高(2.26-5.63mmol/L):应给予药物干预。根据其血脂谱情况可单用或联合使用他汀类、贝特类、或烟酸类药物。严重升高(>5.65mmol/L)：其主要治疗目的是尽快降低甘油三酯水平，预防发生急性胰腺炎。可首选贝特类或烟酸类调脂药物。第15页,共40页，2024年2月25日，星期天如何选用合适的降脂药物？他汀类贝特类烟酸类胆酸螯合剂胆固醇吸收抑制剂第16页,共40页，2024年2月25日，星期天调脂药物治疗的疗效比较分类↓TC↓LDL－C↓TG↑HDL－C（%）他汀类20-4020-607-305-10贝特类5-205-2020-5010-20烟酸类树脂类5-25

5-2515-3020-50→↑20-303-5第17页,共40页，2024年2月25日，星期天贝特类的作用机理贝特类

胆固醇逆向转运

LDL颗粒大小

HDL合成

炎症

甘油三酯PPARa第18页,共40页，2024年2月25日，星期天p-值一级预防总人群:总人群:总人群:0.269.413.615.03,090BIP2<0.023427.341.44,081严重CVD事件率(%)0.00621.7对照2217.32,531VA-HIT3二级预防HHS1RRR(%)药物n试验1.FrickMHetal.NEnglJMed1987;317:1237–452.TheBIPStudyGroup.Circulation2000;102:21–73.RubinsHBetal.NEnglJMed1999;341:410–8BIP=

苯扎贝特梗死预防研究；

HHS=赫尔辛基心脏研究；RRR=相对危险降低；VA-HIT=美国退伍军人高密度脂蛋白胆固醇干预研究。贝特类试验结果第19页,共40页，2024年2月25日，星期天ManninenVetal.Circulation1992;85:37–45LDL/HDL>5LDL/HDL≤5甘油三酯值以mg/dl为单位（204mg/dl2.3mmol/L）HHS:TG和LDL／HDL比率高的患者CHD事件率下降显著减少71%p<0.005第20页,共40页，2024年2月25日，星期天严重CVD事件率(%)p-值对照RRR(%)药物n试验一级预防总人群:总人群:总人群:0.269.413.615.03,090BIP2<0.023427.341.44,0810.00621.72217.32,531VA-HIT3二级预防HHS11.FrickMHetal.NEnglJMed1987;317:1237–452.TheBIPStudyGroup.Circulation2000;102:21–73.RubinsHBetal.NEnglJMed1999;341:410–8贝特类试验结果BIP=

苯扎贝特梗死预防研究；

HHS=赫尔辛基心脏研究；RRR=相对危险降低；VA-HIT=美国退伍军人高密度脂蛋白胆固醇干预研究。第21页,共40页，2024年2月25日，星期天0123456201612840率(%)甘油三酯<200mg/dl甘油三酯≥

200mg/dl安慰剂苯扎贝特p=0.02基线LDL-胆固醇:安慰剂148mg/dl(3.8mmol/L);苯扎贝特149mg/dl降低39.5%BIP:在甘油三酯基线≥200mg/dl患者中事件率的下降显著TheBIPStudyGroup.Circulation2000;102:21–70123456201612840安慰剂苯扎贝特p=0.86时间(年)率(%)时间(年)第22页,共40页，2024年2月25日，星期天FIELD研究Totalcholesterol：11%reductionLDLcholesterol:12%reductionTriglyceride:29%reductionHDLcholesterol:NS第23页,共40页，2024年2月25日，星期天FIELD研究结果结果相对风险下降*(95%CI)p-值主要终点(CHD事件)未调整

11%(-5到25)0.16调整他汀类使用**

19%(4到32)0.01次要终点(总CVD事件)未调整11%(1到20)

0.035调整他汀类使用**15%(5到24)

0.004* 非诺贝特与安慰剂比较** 非随机比较调整研究中的他汀类使用FIELDStudyInvestigators.Lancet2005;366(9500):1849-61第24页,共40页，2024年2月25日，星期天需要激光治疗视网膜病变“在非诺贝特组这一作用无法用HbA1c的变化或合并用药或血压的轻度降低解释”P=0.0003-30%FIELD研究结果：微血管疾病视网膜病变FIELDStudyInvestigators.Lancet2005;366(9500):1849-61第25页,共40页，2024年2月25日，星期天FIELD研究结果：微量蛋白尿的进展(基线到研究结束)缓解无变化进展安慰剂(n=4900)400(8.2%)3654(74.6%)539(11.0%)非诺贝特(n=4895)462(9.4%)3583(73.2%)466(9.5%)Mann-Whitney检验:P=0.002蛋白尿情况分类:正常:<3.5mg/mmol;微量蛋白尿:3.5-<35mg/mmol;大量蛋白尿:>35mg/mol“非诺贝特组的这一结果无法用HbA1c变化或合并用药或用血压轻度降低解释”FIELDStudyInvestigators.Lancet2005;366(9500):1849-61第26页,共40页，2024年2月25日，星期天剂量及用法吉非贝齐每日0.9~1.2g,分2~3次服用非诺贝特一般0.1g/次,3/d,有效后0.1g/次,2次/d微粒化非诺贝特0.2/次,1次/d苯扎贝特0.2g/次，2-3次/d常用调脂药物—贝特类第27页,共40页，2024年2月25日，星期天常用调脂药物—贝特类不良反应-胃部不适、恶心、食欲不振-血清转氨酶升高-伴血清CK增高的肌炎样疼痛（偶有）第28页,共40页，2024年2月25日，星期天烟酸的作用机制肝脏循环HDL血清VLDL使LDL分解减少

血清LDL-CVLDL肝脏产生VLDL和apoB减少VLDL分泌ApoB肝细胞全身循环动员FFATG合成VLDLLDL第29页,共40页，2024年2月25日，星期天CDP研究结果

第30页,共40页，2024年2月25日，星期天ARBITER-2研究

第31页,共40页，2024年2月25日，星期天ARBITER-2研究

Circulation，Volume110(23),

7December2004,

pp3512-3517第32页,共40页，2024年2月25日，星期天常用调脂药物—烟酸类剂量及用法

-缓释烟酸开始0.5g/晚，5-8周增至1.0g/晚，以后根据反应调整剂量至1.5~2.0g/晚。

-阿西莫司0.25g/次，2~3次/d，饭后服用第33页,共40页，2024年2月25日，星期天

不良反应常见副反应：面部潮红、皮肤血管扩张消化不良、胃肠胀气、腹痛和腹泻等严重的副反应：消化性溃疡糖耐量降低糖尿病恶化增高血尿酸，甚至引起痛风

阿西莫司无初效反应，可改善葡萄糖耐受性，不引起尿酸代谢变化常用调脂药物—烟酸类第34页,共40页，2024年2月25日，星期天食物胆固醇胆系排泄INTESTINE排泄VLDLLDLLDL-R胆固醇吸收抑制剂——依折麦布SynthesisIDL吸收胆固醇吸收抑制剂——依折麦布19%50%50%31%50%第35页,共40页，2024年2月25日，星期天依折麦布（Ezetimibe)唯一的胆固醇吸收抑制剂单药治疗(10mg/d)LDL-C约降低18%与他汀类合用对LDL-C,HDL-C和TG的作用进一步增强未见有临床意义的药物间药代动力学的相互作用安全、耐受性良好第36页,共40页，2024年2月25日