晚期乳腺癌演示课件

2015年度回顾：转移性乳腺癌,仅供医疗专业人士参考审批号/有效期至：,Adapted from 2015 SABCS originally presented by Sibylle Loibl.,HR+/HER2-转移性乳腺癌内分泌治疗内分泌联合靶向药物PI3K抑制剂CDK 4/6抑制剂TNBC：Is there anything new？HER2+转移性乳腺癌曲妥珠单抗/帕妥珠单抗双阻断治疗TDM-1/帕妥珠单抗双阻断治疗联合PI3K抑制剂双阻断治疗分型治疗之外（Beyond Subtypes）脑转移延长骨相关治疗的治疗间期,内容概览,Adapted from 2015 SABCS originally presented by Sibylle Loibl.,HR+/HER2- 转移性乳腺癌,内分泌治疗CDK4/6抑制剂PI3K抑制剂,.,.Set area descriptor | Sub level 1,HR+/HER2-内分泌单药vs联合治疗,OS,PFS,PFS,TTP,OS,一线单药,一线联合,ANA+FLV,ANA,ANA+FLV,ANA,LET,LET+PBC,ANA,FLV,ANA,FLV,47.7m,41.3m,15.0m,13.5m,20.2m,10.2m,54.1m,48.4m,23.4m,13.1m,10 20 30 40 50 60,FALCON 2016,PALOMA2 2016,Ellis MJ; J Clin Oncol 2015; Finn et al. Lancet Oncol 2015; Mehta et al NEJM 2012,HR+/HER2- 转移性乳腺癌,内分泌治疗CDK4/6抑制剂PI3K抑制剂,.,.Set area descriptor | Sub level 1,III期临床试验：PALOMA-3 研究,Palbociclib+氟维司群vs安慰剂+氟维司群,Turner N, et al. N Engl J Med. 2015; 373: 209-219.,PALOMA-3：研究设计,分层因素：内脏转移对既往内分泌治疗的敏感性绝经前/围绝经期vs绝经后,* 绝经前/围绝经期患者使用戈舍瑞林，绝经后患者必须是既往芳香化酶抑制剂治疗进展,Turner N, et al. N Engl J Med. 2015; 373: 209-219.,.,.Set area descriptor | Sub level 1,PALOMA-3,研究者评估无进展生存（PFS）,无进展生存（PFS）可能（%）,月,No. at RiskPBC+FUL 347 279 132 59 16 6PCB+FUL 174 109 42 16 6 1,Turner N, et al. N Engl J Med. 2015; 373: 209-219.,HR：0.42（95%CI 0.32-0.56）p0.001,HR+/HER2- 转移性乳腺癌,内分泌治疗CDK4/6抑制剂PI3K抑制剂：pan-PI3K抑制剂 vs PI3K alpha抑制剂,FERGI 研究（2014 SABCS）,Krop l, et al, proc. SABCS 2014 S2-02,分层因素：PIK3CA基因突变及PTEN缺失可测量病灶1 vs 2耐药,主要研究目的：ITT人群PFSPIK3CA-MT患者PFS安全性,FERGI研究,PIK3CA突变人群,PIK3CA野生型人群,PIK3CA突变并不能预测可从pictilisib得到更多获益,Krop l, et al, proc. SABCS 2014 S2-02,BELLE-2研究,根据PI3K通路的状态和是否有内脏转移进行分层,主要终点 - PFS-总人群 - PFS-主要人群（PI3K激活，PI3K非激活，不包括状态未知） - PFS-PI3K激活组,关键次要终点 - OS其余次要终点 - ORR - CBR - 安全性、PK和QoL探索性终点 - 不同ctDNA PIK3CA突变状态的PFS+,Baselga J, et al. SABCS 2015. Abstract S6-01.,BELLE-2 研究结果,在主要人群中，与总人群有相似的PFS获益（HR 0.8095%CI：0.68-0.94；单侧p=0.003）OS分析尚在进行中，事先设定在总人群中有588个死亡事件。在初次PFS分析的时候，OS数据尚不成熟（总人群中只有281个死亡事件），趋势有利于buparlisib组,总人群-Buparlisib+氟维司群组PFS有较小的获益,Baselga J, et al. SABCS 2015. Abstract S6-01.,研究结果在ctDNA PIK3CA突变的病人中，Buparlisib+氟维司群能取得具有临床意义的PFS改善,Baselga J, et al. SABCS 2015. Abstract S6-01.,转移性乳腺癌可作为靶点的突变,Adapted from Andr F et al. Lancet Oncol. 2014 Mar;15(3):267-74.,PIK3CA突变与PI3K抑制剂的关系：类别效应（Class Effect）（特异性vs pan-PI3K抑制剂）pictilisib并未显示效果；buparlisib有一定效果；alpelisib在突变人群中效果可能更好但须进一步证实；其中内分泌治疗的角色如何（AI vs 氟维司群）？,CDK4/6抑制剂作用与突变并无相关,Lucitanib，对FGFR异常的转移性乳腺癌更有效，RR达50%,ESR1突变：,三阴性乳腺癌（TNBC）,恩杂鲁胺铂类药物：Give or NOT to Give免疫检查点抑制剂（Checkpoint inhibition）,MDV3100-11：恩杂鲁胺治疗晚期 AR+ TNBC的II期研究结果,AR 阳性晚期 TNBCECOG PS1既往治疗不限只有骨转移病灶也可入组无 CNS 转移足够的组织标本用于生物标志物检测,主要终点 - CBR16其他关键终点： - CBR24 - 缓解率 - PFS - OS - 安全性 - AR 生物标志物发现,第1阶段25例可评估患者中有3例 CBR16进入2期,第2阶段62例可评估患者中有9例 CBR 16拒绝 H0假设,入组标准,研究终点,治疗恩杂鲁胺 160mg/d 口服,统计学考虑：85%可信度检测真实 CBR16=8%，通过单尾替代(CBR 1620%)， =5%,Presented by Tiffany Traina at 2015 ASCO Annual Meeting. Abstract 1003,Presented by Tiffany Traina at 2015 ASCO Annual Meeting. Abstract 1003,MDV3100-11：可评估和ITT 患者 PFS,MDV3100-11：恩杂鲁胺治疗 TNBC 患者 PFS和根据 PREDICT AR*状态的 PFS,Presented by Tiffany Traina at 2015 ASCO Annual Meeting. Abstract 1003,* PREDICT AR：一种诊断测试系统,三阴性乳腺癌（TNBC）,恩杂鲁胺铂类药物：Give or NOT to Give免疫检查点抑制剂（Checkpoint inhibition）,顺铂/吉西他滨vs紫杉醇/吉西他滨一线治疗TNBC,Hu X-C, et al. Lancet Oncol. 2015 Apr;16(4):436-46.,顺铂/吉西他滨vs紫杉醇/吉西他滨一线治疗TNBC,PFS(%),OS数据尚不成熟,Hu X-C, et al. Lancet Oncol. 2015 Apr;16(4):436-46.,TNT研究：卡铂（C）对比多西他赛（D）用于转移性或局部进展三阴性或BRCA1/2突变乳腺癌III期随机对照研究,Presented by Tutt A. at 2014 SABCS abstract S3-01,生殖细胞BRCA1/2突变（n=43）,根据BRCA1/2状态分析客观缓解率,无生殖细胞BRCA1/2突变（n=273）,卡铂,多西他赛,17/25 (68.0%),0 20 40 60 80 100,6/18 (33.3%),卡铂,多西他赛,36/128 (28.1%),0 20 40 60 80 100,53/145 (36.6%),绝差异34.7%（C-D）95%CI 6.3 to 63.1 精确p=0.03,绝差异 -8.5%（C-D）95%CI -19.6 to -2.6 精确p=0.16,TNT研究：不同BRCA1/2状态PFS,卡铂 BRCA1/2突变卡铂 BRCA1/2无突变,BRCA1或BRCA2突变患者可从卡铂治疗中获益更大,Presented by Tutt A. at 2014 SABCS abstract S3-01,三阴性乳腺癌（TNBC）,恩杂鲁胺铂类药物：Give or NOT to Give免疫检查点抑制剂（Checkpoint inhibition）,抗PD-(L)1单药治疗,Adapted from 2015 SABCS originally presented by Sibylle Loibl.,.,.Set area descriptor | Sub level 1,抗PD-L1联合,Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇（I期延伸）用于转移性TNBC,Adams S, et al. SABCS 2015. Abstract P2-11-06.,.,.Set area descriptor | Sub level 1,抗PD-L1联合,Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇（I期延伸）用于转移性TNBC,Adams S, et al. SABCS 2015. Abstract P2-11-06.,.,.Set area descriptor | Sub level 1,抗PD-L1联合,Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇（I期延伸）用于转移性TNBC,Adams S, et al. SABCS 2015. Abstract P2-11-06.,HER2+ 转移性乳腺癌,曲妥珠单抗+帕妥珠单抗T-DM1+帕妥珠单抗联合PI3K抑制剂,帕妥珠单抗：2011年 - 2015年,.,.Set area descriptor | Sub level 1,CLEOPATRA：OS最终分析,中位随访50个月（范围0-70个月）,Swain SM, et al. N Engl J Med. 2015 Feb 19;372(8):724-34.,PERUSE研究：单臂帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉类（多西他赛/紫杉醇/白蛋白紫杉醇）一线治疗局部进展期或晚期乳腺癌,Miles D. et al. presented at ECC/ESMO 2015,PERUSE研究：单臂帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉类（多西他赛/紫杉醇/白蛋白紫杉醇）一线治疗局部进展期或晚期乳腺癌,Miles D. et al. presented at ECC/ESMO 2015,PERUSE：最常见3级不良反应,Miles D. et al. presented at ECC/ESMO 2015,.,.Set area descriptor | Sub level 1,HER2+进展期乳腺癌,近年研究进展,OS,一线,二线,2001,2015,2010,2012,Slamon, NEJM 2001; Swain NEJM 2015Geyer, NEJM 2011; Verma, NEJM 2012,HER2+ 转移性乳腺癌,曲妥珠单抗+帕妥珠单抗T-DM1+帕妥珠单抗联合PI3K抑制剂,.,.Set area descriptor | Sub level 1,MARIANNE研究：比较T-DM1帕妥珠单抗与曲妥珠单抗+紫杉类一线治疗HER2阳性MBC的III期随机研究,研究设计,分层因素：地区，既往(新)辅助治疗(若：既往曲妥珠单抗/拉帕替尼)，内脏疾病主要终点：由独立评审机构(IRF)评估的PFS，评估非劣效性和优效性关键次要终点：OS，由研究者评估的PFS，ORR，安全性，患者报告的临床结局,Paul Ellis et al. presented at 2015 ASCO Annual Meeting Ab507,MARIANNE：独立评审组（IRF）评估PFS,Paul Ellis et al. presented at 2015 ASCO Annual Meeting Ab507,.,.Set area descriptor | Sub level 1,TH3RESA研究：T-DM1用于既往经治HER2+mBC,OS最终分析结果,Wildiers H et al. presented at 2015 SABCS abstract S5-05,HER2阳性进展期乳腺癌2次既往针对ABC抗HER2治疗既往曲妥珠单抗，拉帕替尼，以及一种紫杉类药物治疗,T-DM13.6mg/kg Q3W IV,医师决定的治疗（treatment of physicians choice, TPC）,R2:1,N=600,PD,PD,Crossover,分层因素：地区，既往ABC治疗次数，内脏疾病主要终点：研究者评估PFS，OS关键次要终点：研究者评估ORR，以及安全性,.,.Set area descriptor | Sub level 1,TH3RESA,OS最终分析,TPC: mOS=15.8mo,T-DM1: mOS=22.7mo,Wildiers H et al. presented at 2015 SABCS abstract S5-05,HER2+ 转移性乳腺癌,曲妥珠单抗+帕妥珠单抗T-DM1+帕妥珠单抗联合PI3K抑制剂,.,.Set area descriptor | Sub level 1,BOLERO-1 & BOLERO-3,整体人群分析，联合依维莫司组PFS无获益，两组PFS约14.5个月激素受体阴性亚组：依维莫司组PFS延长7.2个月,加用依维莫司显著改善PFS（HR 0.78; p=0.0067）激素受体阴性与阳性之间获益差别很大（HR 0.65 vs HR 0.93）,Hurvitz S et al. Lancet Oncol 2015; Andre F Lancet Oncol 2014; Slamon D presented at 2015 ASCO Annual Meeting Ab512,BOLERO-1 & BOLERO-3,PFS与PIK3CA基因型之间的关系,PIK3CA基因突变患者可能从依维莫司获益PIK3CA野生型患者无获益（BOLERO-1和BOLERO-3均显示此趋势）,Slamon D presented at 2015 ASCO Annual Meeting Ab512,分型治疗之外？（Beyond The Subtype）,脑转移双膦酸盐,CEREBEL研究：拉帕替尼联合卡培他滨对比曲妥珠单抗联合卡培他滨用于HER2阳性mBC的III期随机开放研究,Pivot X. et al. J Clin Oncol. 2015 May 10;33(14):1564-73.,LUX-Breast 3：阿法替尼单药或联合长春瑞滨对比研究者选择治疗在HER2阳性曲妥珠单抗或拉帕替尼治疗后进展性脑转移乳腺癌患者II期临床试验,Cortes J. et al. Lancet Oncol. 2015 Nov 16. pii: S1470-2045(15)00373-3.,年龄18yr女性HER2阳性MBCTras或/和Lap治疗期间或治疗后CNS复发或进展全身治疗和/或放疗后1个可测量病灶及CNS病灶（MRI10mm）脏器功能良好ECOG评分0-2,其他研究者选择的治疗（任何针对MBC的药物治疗，不包括单独最佳支持治疗）,阿法替尼联合长春瑞滨阿法替尼40mg po QD长春瑞滨25mg/m2 IV QW,阿法替尼单药阿法替尼40mg po QD,R1:1:1,41%患者有额外的脑靶病灶80%既往脑转移放射治疗80%既往针对mBC进行抗HER2治疗,LUX-Breast 3,Cortes J. et al. Lancet Oncol. 2015 Nov 16. pii: S1470-2045(15)00373-3.,阿法替尼单药组无患者CNS病灶达到RECISIT的OR标准,LUX-Breast 3,PFS及OS三组之间无差异,PFS（%）,OS（%）,Cortes J. et al. Lancet Oncol. 2015 Nov 16. pii: S1470-2045(15)00373-3.,N0574研究：放射手术（SRS）后予全脑放疗（WBRT）应用于1-3脑转移病灶患者,Paul D. Brown et al. presented at 2015 ASCO Annual Meeting LBA4,脑转移,年龄（18-59 vs 60）颅外疾病控制（3 vs 3mo）脑转移数量（1 vs 2 vs 3）研究机构,分层,放射手术,放射手术+全脑放疗,R,Arm A（SRS） - 病灶2.0cm：24Gy - 病灶2-2.9cm：20Gy,Arm B（SRS+WBRT） - 病灶2.0cm：22Gy - 病灶2-2.9cm：18Gy - WBRT：30Gy/12,主要目的：单用SRS3个月后是否认知功能恶化轻于SRS联合WBRT,N0574研究：至颅内进展时间以及总生存,OS，%,mOS：SRS：10.4moSRS+WBRT：7.4mo,Paul D. Brown et al. presented at 2015 ASCO Annual Meeting LBA4,辅助全脑放疗可改善对颅内病灶的控制，但并不改善总生存,N0574：主要研究终点-认知功能,在放射手术（SRS）后加用全脑放疗（WBRT）认知功能的减退更为频繁在治疗后6个月时，该现象仍然持续（SRS 77.8% vs. SRS+WBRT 97.9%，p=0.032）,Paul D. Brown et al. presented at 2015 ASCO Annual Meeting LBA4,分型治疗之外？（Beyond The Subtype）,脑转移双膦酸盐,.,.Set area descriptor | Sub level 1,CALGB 70604：唑来膦酸标准间隔vs长间隔治疗转移性乳腺癌III期随机研究,分层因素：疾病类型基线肌酐既往骨相关事件（SRE）既往口服双膦酸盐,唑来膦酸Q4W对比Q12W至SRE时间无明显差异（p=0.60）,Himelstein A et al. presented at 2015 ASCO Annual Meeting Ab9501,.,.Set area descriptor | Sub level 1,总 结,内分泌治疗氟维司群500mg单药治疗非常有效（very potent）CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗：几线治疗？哪些人群？PI3K抑制剂：目前尚不是一种选择，目前临床试验根据突变状态进行选择性应用将会十分