库欣综合的临床诊断与治疗

库欣综合征,姚秀宇,吉林医药学院附属医院内分泌科,1,大事记,1899年Sir William Osler发现该病与糖皮质激素有关1912年Harvey Cushing首先报道7例1928年报道肺燕麦细胞癌引起Cushing1932年正式命名Cushings syndrome1934年报道肾上腺腺瘤引起的Cushing1962年命名异位ACTH syndrome1985年发现异位CRH syndrome，同年发现特发性Cushings syndrome其他：垂体经蝶窦手术,2,库欣综合征定义,体内糖皮质激素过多长期与慢性引起代谢紊乱导致临床表现,3,库欣氏综合症的分类,ACTH依赖性1. 下丘脑垂体性库欣氏综合征库欣氏病(60%)2. 异位ACTH综合症（支气管、胸腺、胰腺类癌等）3. 异位CRH*综合症(8%)4. 大结节性肾上腺皮质增生（有自主分泌）5. 医源性：因ACTH或其类似物治疗,ACTH非依赖性1.肾上腺皮质腺瘤(25%)2.肾上腺皮质腺癌3.肾上腺大结节增生4.肾上腺小结节增生（Meador）5.肾上腺增生：由于胃抑多肽、vasopressin、-肾上腺能类似物、白介素-1等导致肾上腺受体功能与数量异常6. 医源性：长期使用糖皮质激素,4,临床表现,脂代谢异常蛋白质代谢异常糖代谢异常性功能异常高血压水电解质代谢异常血液系统改变对病原体抵抗力下降皮肤色素变化神经精神改变,向心性肥胖 95.1高血压88.9多血质80.4多毛77.9月经紊乱76.7痤疮76.1 紫纹73.2 色素沉着46.0 感染35.5 浮肿34.9 背痛20.4 ,5,临床表现,无论何种病因引起的库欣，自发发病的起病都是比较隐匿，从不典型到症征明显，一般肾上腺增生型的为3年，肾上腺肿瘤型的为12年。,男女均可见，男女病例约在1:2-3，各年龄均有发病，高峰在2040岁，年龄向下不少见，儿童与60岁以上的，肾上腺肿瘤性库欣较多。,6,脂肪代谢异常,正常生理情况下，皮质醇对脂肪代谢只起一个允许作用(permitting function) 糖皮质激素过多时，它既促进分解代谢，也促进合成代谢 肌细胞也有这种状况 胰岛素敏感性较高的脂肪细胞，脂肪堆积个体差异较大,临床表现,7,蛋白质代谢,正常情况下，糖皮质激素主要引起肝外组织蛋白分解，在肝脏，也多是诱导一些酶的形成，这些作用与体内其他因素如生长因子、胰岛素等协同作用，使体内蛋白质代谢保持平衡，也就是保持氮平衡。糖皮质激素过多情况下，虽少数蛋白质合成有所增加，但大多数蛋白质合成受抑制，被分解，因而，库欣氏综合征病人总处在负氮平衡状态，长此以往，出现各种相关系统的症状与体征,临床表现,8,皮肤菲薄,基底部的生发上皮细胞代谢更新明显减慢，表皮角质层脱落后补充减少，结果角质层蛋白减少，其最终结果是皮肤就象一层薄薄的半透明纸，蒙在体表，使皮下组织与血管能透见。加上皮下真皮层弹力纤维减少，其结果是皮肤缺乏弹力支持，没有健康光泽。,临床表现 蛋白质代谢,9,紫 纹,扩张的为血管多是微静脉蓝色 皮肤的弹力纤维断裂 皮肤菲薄，透见其为蓝紫色库欣的皮肤条纹早期与肥胖类似，也呈粉红色 典型紫纹,临床表现 蛋白质代谢,10,皮下粘膜出血,皮下微血管弹力纤维减少，血管扩张，细胞更新代谢减慢，这些都导致血管抵抗力下降，再加上血小板功能也是低下，病人受到轻微的损伤，即出现皮下出血，形成紫癜。,临床表现 蛋白质代谢,11,多血质,面部血管扩张，皮肤菲薄可透见皮下血管，面部静脉回流好，再加上库欣病人红细胞与血红蛋白增加，使一般库欣病人看上去面部红润，呈多血质状态。,临床表现 蛋白质代谢,12,肌肉萎缩，四肢变细,这与脂肪被动员，肌纤维分解减少有关。另外，肌细胞总处在缺钾状态，病人乏力明显，活动减少，更使肌纤维减少。,临床表现 蛋白质代谢,13,骨质疏松,糖皮质激素对钙磷代谢也只起允许作用 大量糖皮质激素，可以通过抑制1,25(OH)2D3合成或直接抑制肠道吸收，增加骨对PTH的敏感性，继而增加骨钙的排出 库欣的病人体内蛋白合成减少，骨基值形成也减少,临床表现 蛋白质代谢,14,骨钙被动员，蛋白质分解，新的骨基值不能良好的形成，钙不能沉着，也就是新骨不能形成，长此以往，库欣病人不可避免的要形成骨质疏松。病程越长，骨质疏松越明显。库欣病人，只有少数体内雄激素明显增加的病人才不出现骨质疏松。,临床表现 蛋白质代谢 骨质疏松,15,由于骨质疏松，病人常有腰背痛及全身其他部位骨痛，在库欣氏综合征，病理性骨折不少见，多见于椎骨椎体与肋骨。多发性肋骨病理性骨折，骨痂形成后难以吸收愈合，使胸部X片的肺野中有许多淡的球状阴影，易误诊为转移癌。,临床表现 蛋白质代谢 骨质疏松,16,糖代谢紊乱,糖皮质激素过多，对抗胰岛素，引起糖利用减少，糖异生增强，使体内胰岛素水平增高。随着病程延长，病情加重，出现IGT，最终形成继发性糖尿病类固醇性糖尿病。这种糖尿病体内有大量的胰岛素，糖尿病病情稳定，不易产生酮症。,临床表现 蛋白质代谢,17,性功能改变,表现为男女性功能减退 :过多的糖皮质激素，使LHRH的分泌节律改变 肾上腺皮质分泌大量的皮质醇，其中间产物也相应的过多的分泌到血液中去 在男性 在女性,临床表现 蛋白质代谢,18,水和电解质紊乱,由于皮质醇大量增多，病人始终处在低钾状态，血钾一般是正常的，但多是正常低值，是体内细胞钾外移代偿，这种脆弱的钾平衡很容易被打破，如在饮食不当、排泄因素增强，病人很容易产生低血钾。相当一部分病人因体内盐皮质激素活性升高，出现水钠储留。 如果病人一开始就出现低血钾，应高度警惕肾上腺癌肿或异位ACTH综合征。,临床表现 蛋白质代谢,19,高血压,高血压原因是上面提到过的水钠储留和胰岛素抵抗 盐皮质激素活性水平升高，这种高血压应是一种低肾素、低血管紧张素，甚至低醛固酮的高容量高血压 临床实际测定中，血浆醛固酮水平正常或偏高，24小时尿醛固酮多正常，肾素与血管紧张素水平可正常、偏低，激发试验应较低，实际临床数据是不一定的 在皮质醇过多状态下，机体对肾素、血管紧张素敏感性增加,临床表现 蛋白质代谢,20,对造血系统的影响,由于大量皮质醇的细胞膜稳定作用，雄激素与皮质醇对骨髓红系刺激，病人多出现红细胞增多症 糖皮质激素还抑制破坏淋巴细胞，使白细胞在血内重分布，结果外周血中相对中性白细胞增多，淋巴细胞、嗜酸性细胞减少,临床表现 蛋白质代谢,21,对病原体的抵抗力降低,人体的层层抵抗的关卡 机体的特异性免疫 糖皮质激素正常的生理作用 没有糖皮质激素的支持，非特异免疫的要素形成困难，特异免疫也难以有效的进行 过多的糖皮质激素，则从另一个方面，使整个免疫系统被抑制,临床表现 蛋白质代谢,22,皮肤色素变化,肾上腺腺瘤的库欣病人皮肤色素是减少的 库欣氏病的病人皮肤偏黑 异位ACTH综合征,临床表现 蛋白质代谢,23,神经精神异常,迄今为止，未见特别的神经损伤描述 病人有不同程度的精神症状 疾病心理障碍 与糖皮质激素有关 在库欣氏综合征病人，有一点确实存在，一小部分病人的抑郁倾向非常明显，可以产生幻觉，并有自杀倾向，形成精神分裂症,临床表现 蛋白质代谢,24,CUSHING 的诊断,定性诊断定位诊断,25,Cushing 的定性诊断,临床表现血昼夜节律24小时尿F1mg地塞米松抑制试验2mg地塞米松抑制试验唾液皮质醇测定,CUSHING 的诊断,26,临床表现,典型不典型与典型的比例,CUSHING 的诊断,27,血F昼夜节律,8Am, 4Pm, 12Pm典型库欣：12Pm血F大于5ug/dl不典型情况: 库欣、非库欣现在状况：受生活方式和外界因素影响,CUSHING 的诊断,28,24小时尿F,诊断价值：是库欣UFC一定高；敏感性100%假阳性：很多急慢性应急假阴性：库欣，尤其早期,CUSHING 的诊断,29,1mg地塞米松抑制试验,方法：午夜1112点DXM 1mg口服，比较服药前后8Am血F结果判断：小于1.8ug/dl，排除库欣大于5ug/dl，进一步检查1.85ug/dl之间，随访50？筛选试验：受干扰因素多,CUSHING 的诊断,30,2mg地塞米松抑制试验,方法：先留24UFC和8Am血F作为对照DX 0.5mg q6h（0.75 mg q8h） X 2天第二天测 24h UFC和第三天测8Am血F结果判断：UFC抑制到正常范围内，并超过50为被抑制；或第三天8Am血F小于1.8ug/dl为被抑制UFC不抑制，或第三天8Am血F大于5ug/dl（50？），确诊库欣假阳性：1525假阳性：假阴性：库欣早期它的敏感性只达79，特异性只在74，因此它可能不再推荐使用,CUSHING 的诊断,31,库欣定性诊断的补充,ACTH兴奋试验CRH兴奋试验甲吡酮抑制试验,CUSHING 的诊断,CRH结合地塞米松抑制试验,中午开始，0.5mgDX， g6h8次，第三天早上6点结束，2小时后8点钟，CRH1g/kg体重，iv, 3040秒注射完，15分钟后测血浆皮质醇。如血浆皮质醇大于1.4g/dl可以确定出几乎所有的库欣，所有的假性库欣，该试验都达不到这一数值 这一方法的缺点是要求实验室测定的方法准确性高，敏感性好，能准确的测出低浓度的血浆皮质醇,32,唾液皮质醇测定,临床意义同血F昼夜节律收集的唾液是通过专门收集管，可以减少静脉穿刺导致的激素波动我们中心与国外的研究结果提示，唾液皮质醇测定可以代替午夜抽血和1mgDXM抑制试验，特别是在门诊筛查时意义更大,33,库欣的鉴别诊断,单纯性肥胖多囊卵巢综合征抑郁性精神病与下丘脑综合征中一部分酒精性类库欣,CUSHING 的诊断,34,单纯性肥胖与库欣,UFC：体重指数大于35的约半数超标24小时血F昼夜节律：受生活方式影响，多存在，血F基础水平较高1mgDX抑制试验：现大于5不抑制2mgDX抑制试验：基本都抑制，例外情况,CUSHING 的鉴别诊断,35,多囊卵巢综合征,明显肥胖者需与库欣鉴别血尿F多稍高或2mg DXM能抑制,慢性应激,包括病种 ，这一类病人的特征是临床上与库欣相去甚远1mgDX抑制试验多不被抑制，2mgDX抑试验基本正常，少数情况,CUSHING 的鉴别诊断,36,抑郁性精神病与下丘脑综合征中一部分,肥胖的原因内分泌代谢异常1mg与2mgDX抑制试验几乎都不抑制鉴别方法： CRH兴奋试验 胰岛素低血糖试验,CUSHING 的鉴别诊断,37,酒精性类库欣,与库欣的临床类似之处发病原理内分泌代谢异常1mg与2mgDX抑制试验几乎都不抑制鉴别方法： CRH兴奋试验 胰岛素低血糖试验,CUSHING 的鉴别诊断,38,库欣氏综合症的定位诊断,ACTH测定8mg地塞米松抑制试验B超、CT、MRI的影像学检查一些功能试验：CRH兴奋试验、ACTH兴奋试验、甲吡酮试验等125I胆固醇肾上腺同位素扫描肾上腺静脉取血测皮质醇颈静脉窦、颈内静脉、岩下静脉取血测ACTH,CUSHING 的诊断,39,ACTH的测定,测定方法库欣综合征各病因的ACTH数值其他使ACTH增高的情况,CUSHING 的诊断,40,8毫克地塞米松抑制试验,做法：经典、午夜一次法结果的分析： 抑制值50% 如何解释试验结果,CUSHING 的诊断,41,CT与MRI检查,Cushings 病:,CUSHING 的诊断,库欣病,42,肾上腺腺瘤或癌,CT与MRI检查,43,异位ACTH综合征,44,肾上腺B超,肾上腺组织与周围组织脂肪超的分辨率个人经验优点,CUSHING 的诊断,45,导管检查,肾上腺导管 静脉插管，多点采血(一般5点) 一侧静脉血超过对侧的2倍，超过周 围静脉血的5倍岩下静脉窦(IPSS),CUSHING 的诊断,46,碘化胆固醇肾上腺扫描,肾上腺自身能合成胆固醇肾上腺能从血液中摄取胆固醇,CUSHING 的诊断,47,特殊情况的库欣,周期性库欣原发性肾上腺小结节增生(PPND)原发性肾上腺大结节增生儿童皮质醇增多症异位ACTH syn.肾上腺腺癌特发性库欣库欣与妊娠,48,CUSHING综合征的治疗,库欣病 肾上腺肿瘤或特发性增生 异位ACTH综合征,49,库欣病,有垂体微腺瘤或大腺瘤患者，都应进行经蝶垂体腺瘤摘除。临床表现、激素生化检查符合，垂体无明显影像学改变者，在IPSS明确基础上，进行垂体探查术前准备同一般手术。,CUSHING综合征的治疗,50,垂体手术术中术后,术中需要备氢考，术后仍需补，补多少，一般术中补100-200毫克，当天补到300毫克，术后第一天开始由200毫克，150毫克3-4，100毫克5-6，50毫克7，再过一周后即可改为25毫克，其间减量快慢可个体化与经验化，每个人每个医生想法有一点小小差别，问题不大，但25毫克以后减量慢，停药最少3个月，最长达1.5年，注意应激时应增加剂量。,CUSHING综合征的治疗,51,一般经手术后35年的复发率约1545%，不用手术者结果不一样。 儿童垂体内有小腺瘤的，主张手术，否则应放疗，其中存在的问题较多。,CUSHING综合征的治疗,52,肾上腺切除术：放疗适应症：,垂体手术失败，手术不能彻底。儿童库欣氏病。切除双肾上腺者应进行垂体照射。,CUS