ER+HER2-晚期乳腺癌内分泌及联合靶向治疗简介

ER+HER2-晚期乳腺癌应用内分泌治疗和靶向治疗的策略,西安交大二附院肿瘤科 刁岩,目前现有的策略,NCCN 2017.22016 ESO-ESMO（ABC3）ASCO 2016中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2016,中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2016,中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2016,内分泌耐药的定义,中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2016,NCCN 2017.2,NCCN 2017.2,2016 ESO-ESMO（ABC3）,ASCO 2016,2016ASCO：绝经后HR+MBC治疗,既往未接受辅助内分泌治疗,既往接受辅助内分泌治疗,接受他莫昔芬,接受AI,早复发（距辅助治疗12月）,早复发（距辅助治疗12月）,非甾体类AI 氟维司群 AI + PAL,非甾体类AI AI + 氟维司群 AI + PAL 他莫昔芬,氟维司群 +-PAL AI + 依维莫司 甾体类AI 他莫昔芬,非甾体类AI 氟维司群 AI + PAL 他莫昔芬,一线治疗,氟维司群 + -PAL AI + 依维莫司 非甾体类AI 他莫昔芬,氟维司群 + -PAL AI + 依维莫司 非甾体类AI 他莫昔芬（晚复发）,取决于既往治疗情况：氟维司群 + -PAL AI + 依维莫司 非甾体类AI 他莫昔芬,基于既往对内分泌治疗的暴露及反应程度： 雌二醇（2mg,3/日） 甲地孕酮 氟甲睾酮 再次介入先前治疗,二线治疗,三线治疗,选择依据既往治疗内分泌治疗敏感性,治疗方案内分泌单药内分泌联合内分泌+靶向药物,常见内分泌治疗药物,TAM，TORAI（LET，ANA，EXE）FULVESTRANTLHRHCDK4/6mTOR,抗雌激素药物的化学结构,氟维司群研究,一线：FIRSTFALCON晚期：CONFIRM China CONFIRM,FIRST（II期）,绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌一线治疗71.6%和77.6%的患者未进行内分泌治疗，28.4%和24.3%的患者接受过辅助化疗（未证实有明确的内分泌耐药，内脏转移47% ）氟维司群500mg VS 阿那曲唑1mgmPFS 23.4m VS 13.1m p0.05主要终点阳性绝经后乳腺癌一线治疗,FALCON（III期）,绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌未接受过内分泌治疗，内脏转移58.7%,51.3%。氟维司群500mg VS 阿那曲唑1mgmPFS 16.6m VS 13.8m p0.05mOS 31%的成熟度50%,CONFIRM（III期）,晚期、绝经后，既往内分泌治疗后疾病进展（辅助中或晚期一线后）250mg VS 500mgmPFS 5.5m VS 6.5m p0.05mOS 22.3m VS 26.4m p0.05Nominal value, cannot be claimed as statistically significant,China CONFIRM（III期）,内分泌治疗复发或进展的绝经后晚期乳腺癌250mg VS 500mgmPFS 2.9m VS 5.8m HR为0.65,耐药是乳腺癌内分泌治疗目前面临的最大难题,Image from Osborne CK, et al. Annu Rev Med. 2011;62:233-247. Bianco S and Gvry N. Transcription. 2012;3(4):165-70; Zill M, et al. Biochim Biophys Acta. 2009;1795:62-81.,常见的热门联合用药,1、CDK4/6抑制剂 Palbociclib Ribociclib Abemaciclib 2、mTOR抑制剂 依维莫司,CDK4/6抑制剂,Palbociclib（ PALOMA-1,2 ,3 TREnd ）Ribociclib（MONALEESA-2,3, 7）Abemaciclib（ MONARCH -1,2,3）,CDK4/6是抗肿瘤的重要靶点,周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependent kinase4/6,CDK4/6)是一类丝/苏氨酸激酶,与细胞周期素D(cyclin D)结合,调节细胞由G1期向S期转换。在很多肿瘤中,都存在cyclinDCDK4/6INK4Rb通路异常。这条通路的改变,加速了G1期进程,使得肿瘤细胞增殖加快而获得生存优势。因此,对其的干预成为一种治疗策略,CDK4/6因此成为抗肿瘤的靶点之一。,CDK4/6和ER信号通路,CDK4/6和ER信号通路,Palbociclib,PALOMA-1：II期，未治疗52%，46%，内脏转移44%，53%Palbociclib+来曲唑 VS 来曲唑mPFS: 20.2m VS 10.2m p0.05 PALOMA-2：III期,未治疗，内脏转移48% Palbociclib+来曲唑 VS 来曲唑mPFS: 24.8m VS 14.5m p0.05 OS未成熟 PALOMA-3：III期,内分泌治疗进展后转移性乳腺癌Palbociclib+氟维司群 VS 氟维司群mPFS: 9.5m VS 4.6m p6m 11.5m VS 6.5m p0.05,研究结果显示，Palbociclib联合治疗的耐受性良好,这些结果均证实Palbociclib联合治疗的耐受性良好，并且减少剂量的次数并不频繁。,Neha S, et al. Annals of Pharmacotherapy.2015;1-9.,Ribociclib,MONALEESA-2：III期, 晚期乳腺癌,一线治疗 Ribociclib+来曲唑 VS 来曲唑mPFS: 25.3m VS 16m p0.05 OS未成熟MONALEESA-3：III期,未治疗或只有一线内分泌治疗,晚期乳腺癌，男或绝经后女。 Ribociclib +氟维司群VS氟维司群2015.6.9-2020.2.19 试验中 MONALEESA-7： III期,未行内分泌治疗,晚期乳腺癌,绝经前女性Ribociclib +戈舍瑞林+TAM/ANA/LET VS 戈舍瑞林+TAM/ANA/LET2014.11.20-2018.2.26 试验中,Abemaciclib,MONARCH-1：II期, 晚期乳腺癌,治疗后进展,90%内脏转移.Abemaciclib单药mPFS:5.7m/mOS:16m MONARCH-2：III期，未化疗！晚期乳腺癌,一线内分泌耐药,（原发性：24.9%、26% 继发性：均为73.1%），无论绝经与否，内脏转移（54.9%、57.4%）。Abemaciclib +氟维司群VS氟维司群mPFS 16.4m VS 9.3m，p0.05MONARCH-3： III期,局部复发,转移,晚期乳腺癌,绝经前女性Abemaciclib +ANA/LET VS ANA/LET试验中，年底出结果。,PALOMA-3和MONARCH 2研究对比,MONARCH 2,PALOMA-3,ClinicalT注册号：NCT01942135,ClinicalT注册号：NCT021077035,George W. Sledge, et al. ASCO 2017. Abstract 1000.,依维莫司,TAMRAD：II期, AI治疗后进展依维莫司+TAM VS TAMmPFS 8.6m VS 4.5m p0.05,依维莫司,PrECOG 0102:II期, AI耐药的转移性乳腺癌。依维莫司+氟维司群 VS 氟维司群mPFS 10.4m VS 5.1m p0.05mOS 无差异副作用：口腔炎，用地塞米松漱口 ：12级口腔炎风险从65%降至20%,一线选FUL还是AI+CDK4/6-I?,疗效: PFS长短与人群状态密切相关,&TTP*FALCON无内脏转移组的中位PFS长达22.3个月,联合治疗是未来的一种治疗方向,Sini V, et al. Critical Reviews in Oncology Hematology.2016;100:57-58.,联合治疗,总结,一线晚期乳腺癌 mPFSFIRST： ANA 13.1m，FUL 23.4m mOS：ANA 48.4m，FUL 54.1m p6m亚组 PAL +ET 11.5m VS ET 6.5m p1cm或肿瘤0.5且1cm，则至少符合以下1个标准病理分级3级或ER/PR阴性或年龄35基线LVEF55%,排除标准：浸润性乳腺癌史不可手术乳腺癌转移性疾病（IV期）既往非乳腺恶性肿瘤史(以下除外：宫颈原位癌，结肠原位癌，皮肤基底细胞癌和鳞癌）曾经或现在针对任何恶性肿瘤正在抗癌治疗，或曾经放疗心功能不全或有严重的疾病,G. von Minckwitz, et al. ASCO 2017,Abs. LBA500,APHINITY：ITT人群主要终点分析iDFS,原假设: 89.2%,G. von Minckwitz, et al. ASCO 2017,Abs. LBA500,APHINITY：结论,APHINITY研究达到了主要终点与安慰剂相比，帕妥珠单抗降低19%的iDFS事件风险（HR 0.81; 95% CI 0.66,1.00; p=0.045)，中位随访时间45.4月（帕妥珠单抗组和安慰剂组3年iDFS分别为94.1%和93.2%)各亚组治疗效应一致，然而淋巴结阳性和激素受体阴性患者在目前时间截点上从治疗中获益最多相对风险降低23%和24%3年iDFS绝对值提高1.8%和1.6%心脏毒性很低，两组无差别帕妥珠单抗组腹泻发生率增加，主要发生在化疗期间和TCH治疗方案中继续随访至10年对于总生存、长期iDFS和安全性分析都很重要。下一次分析将以时间为截点，在2.5年后,G. von Minckwitz, et al. ASCO 2017,Abs. LBA500,紫杉醇联合曲妥珠单抗辅助治疗淋巴节阴性HER2+乳腺癌（APT研究） 7年随访,Tolaney SM, et al. ASCO 2017. Abstract 511P.,Tolaney SM, et al. ASCO 2017. Abstract 511P.,研究介绍,研究背景：回顾性研究显示，淋巴结阴性的HER2阳性小肿瘤患者复发风险相对较低。APT研究为一项单臂II期临床研究，旨在探寻PH方案是否能够使这部分经常被临床研究排除在外的患者获益。在2013年的SABC大会上已经报道过3年DFS达到98.7%，此次ASCO更新7年随访结果。,研究目的：在淋巴结阴性，肿瘤直径3cm的HER2阳性乳腺癌患者中，评估经PH方案治疗后，患者7年随访的无疾病生存（DFS），无复发间期（RFI），乳腺癌特异生存（BCSS）及总生存(OS).,Tolaney SM, et al. ASCO 2017. Abstract 511P.,研究设计,主要终点：无疾病生存（DFS）次要终点：无复发间期（RFI）乳腺癌特异生存（BCSS）总生存(OS).,入组,HER2+ER+或ER-淋巴结阴性肿瘤3cmN=406,紫杉醇 80mg/m2 +曲妥珠单抗 2mg/kg 单周方案x12周,曲妥珠单抗6mg/kg3周方案维持治疗至满1年,Tolaney SM, et al. ASCO 2017. Abstract 511P.,对保存的279例组织样品进行PAM50分子亚型分析,患者基线特征,Tolaney SM, et al. ASCO 2017. Abstract 511P.,主要终点DFS,Tolaney SM, et al. ASCO 2017. Abstract 511P.,结 论,经过中位时间达6.5年的随访，进一步证实了毒性减低的PH方案用于治疗HER2阳性、肿瘤直径2cm, 病理3级，淋巴管浸润，Ki-6720%，年龄35岁，HR阴性（10%）18至75岁器官和骨髓功能正常LVEF在正常范围内已签署知情同意书,PF Conte, et al. ASCO 2017. Abstract 501,DFS,2007年12月至2013年10月共入组1253例患者至报道时，中位随访时间5.2年，共189例DFS事件,PF Conte, et al. ASCO 2017. Abstract 501,OS,PF Conte, et al. ASCO 2017. Abstract 501,结论,中位随访5.2年，5年的DFS率长疗程组87.5%，短疗程组85.4%，HR=1.15（90%CI: 0.91-1.46）研究结果未能证实短疗程相对于长疗程的非劣效性根据统计学计划的贝叶斯分析，短疗程组达到非劣效终点的可能性为0.78短疗程组的心脏事件明显更少（HR 0.32，95%CI: 0.21-0.50; p0.0001）1年的曲妥珠单抗仍是标准辅助治疗疗程更短疗程的曲妥珠单抗治疗或许是某些低复发风险或高心脏事件风险患者的选择，特别是在某些低收入、曲妥珠单抗可及性低的国家地区关于曲妥珠单抗不同短疗程研究的meta分析正在进行中,PF Conte, et al. ASCO 2017. Abstract 501,DFS亚组分析,PF Conte, et al. ASCO 2017. Abstract 501,T-DM1帕妥珠单抗(P)对比曲妥珠单抗+紫杉醇(HT)一线治疗HER2阳性MBCIII期随机临床研究:MARIANNE 研究最终总生存和安全性结果,EdithA. Perez, et al. ASCO 2017. Abstract 1003,EdithA. Perez, et al. ASCO 2017. Abstract 1003,MARIANNE研究设计理论基础,曲妥珠单抗+紫杉类初治HER2阳性MBC的标准治疗方案T-DM1对既往接受过曲妥珠单抗+紫杉类治疗的HER2阳性MBC安全有效期随机研究显示，对初治HER2阳性MBC具有鼓舞性的疗效和安全性T-DM1+帕妥珠单抗在细胞培养中，具有协同细胞毒作用，在异种移植物模型中抗肿瘤活性增强b /期研究显示抗肿瘤活性和安全性可接受,EdithA. Perez, et al. ASCO 2017. Abstract 1003,MARIANNE研究设计,分层因素：世界地区、既往新/辅助治疗(如果接受过治疗：曲妥珠单抗/拉帕替尼)、内脏疾病主要终点：独立审查机构(IRF)评估的PFS，非劣效性和优越性评估关键的次要终点：OS、研究者评估的PFS、ORR、安全性，患者报告结果,曲妥珠单抗+多西他赛(8mg/kg LD 后6mg/kg+100或75mg/m2 每3周)或曲妥珠单抗+紫杉醇(4mg/kd LD 后2mg/kg+80mg/m2 每周),HER2阳性LABC或MBC既往未接受化疗的LABC或MBC距既往新/辅助长春花碱类或紫杉类化疗时间6个月,T-DM1 + 安慰剂(3.6mg/kg+840mg LD 后420mg 每3周),T-DM1 + 帕妥珠单抗(3.6m