CYP2C19基因多态性对抗血小板治疗的影响PPT课件

重要的一定是唯一的吗 ？CYP2C19基因 多态性对抗 血小板治疗的影响内容CYP2C19基因多态性介绍遗传因素在内的多种因素影响血小板反应活性CYP2C19基因多态性与临床结局关系存在争议慢代谢 型患者抗血小板策略基因 多态性 基因多态性：是指在一个生物群体中，同时和经常存在两种或多种不连续的变异型或基因型或等位基因。从本质上来讲，多态性的产生在于基因水平上的 变异。 基因多态性的种类： 单核苷酸多态性 限制性片段长度多态性 小卫星 DNA CYP2C19基因多态性可影响氯吡格雷反应多样性Simon T, et al. N Engl J Med. 2009; 360: 363-75.肝脏代谢活化 (细胞色素 P450酶 )： CYP2C19CYP3A4/5ADP receptor (P2Y12)调控肠道吸收ABCB1CYP2C19不同代谢类型 CYP2C19等位基因分为野生型、功能缺失型（ LOF）、功能完整型（ GOF）； CYP2C19在人体中 有四种不同 的代谢类型 ： 超快代谢型 （ 携带 1个或 2个 GOF等位基因） CYP2C19 *1与 *17的杂合子 , 或 *17/*17纯合子 快速 代谢型 (携带 2个野生型等位基因 )： CYP2C19*1等位基因的纯合子（可能 CYP2C19*1/*1） 中间代谢型 (携带 1个 LOF和 1个野生型等位基因 ): 一个 CYP2C19*1等位基因加一个突变基因（如 2C19*2）构成的杂合子； 慢 代谢型 (携带 2个 LOF等位基因 ): 携带两个突变等位基因的纯合子（ CYP2C19*2/*2, *2/*3 or *3/*3 ） 中国 CYP2C19慢 代谢型 约占 13.8% Xie et al的荟萃分析结果，报告了中国人群中 CYP2C19基因型分布状况 N=573， 慢代谢型者比例为 13.8%，其中纯合子 *2/*2比例为 9.0%Xie HG. Life Sci 2000;66:175181内容CYP2C19基因多态性介绍遗传因素在内的多种因素影响血小板反应活性CYP2C19基因多态性与临床结局关系存在争议慢代谢 型患者抗血小板策略血小板 反应多样性 的影响因素细胞因素细胞因素 COX-1抑制不充分（ ASA） COX-2 mRNA过度表达（ ASA） 血小板更新加速 CYP3A 代谢活性降低 ADP 暴露增加 P2Y12 /P2Y1旁路上调 临床因素临床因素 依从性差 剂量不足 吸收差 药物间相互作用 其他：糖尿病 /胰岛素抵抗、 BMI指数、吸烟遗传因素遗传因素 CYP基因多态性 GPIa基因多态性 P2Y12基因多态性 GPIIIa基因多态性 COX-1基因多态性血小板反应多样性血小板反应多样性Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol. 2007; 49: 1505-1516.Bhatt DL. J Am Coll Cardiol. 2004;43(6):1127-9CYP2C19基因多态性对氯吡格雷 反应多样性 的影响仅占 5.2%Hochholzer W, et al. J Am Coll Cardiol 2010;55:242734 全模型分析发现，仅 5.2%的氯吡格雷反应多样性可由 CYP2C19*2基因 多态性进行解释，其他如：共患病、 BMI、吸烟等也可影响患者对氯吡格雷反应的多样性。 760例行择期支架植入患者，术前 氯吡格 雷 600mg负荷剂量。出院前后检测残余血小板反应性。共患病可影响抗血小板治疗的反应性（糖尿病）Fontana P,et al. J Thromb Haemost.2010;8:2614-23. 多变量模型发现，糖尿病与双联抗血小板治疗反应差显著相关。 771例稳定期心血管病患者随机接受阿司匹林（ N=223）、或氯吡格雷（ N=111）或双联抗血小板（ N=437）治疗。测定血清血栓素 B2评估阿司匹林的反应性，计算血小板反应指数以评估氯吡格雷的反应性。共患病对可影响抗血小板治疗的反应性（慢性肾病）Angiolillo DJ.et al. J Am Coll Cardiol 2010;55:1139-46 与未出现中 /重度慢行肾病的糖尿病患者相比，出现中 /重度慢行肾病的患者对双联抗血小板治疗的反应性显著降低。ADP-诱导的血小板聚集胶原 -诱导的血小板聚集发生率（%）P=0.001P=0.004 一项横断面、观察研究，纳入 306例接受双联抗血小板治疗的糖尿病患者。患者按照是否有中 /重度慢行肾病分为 2组。检测患者用药后的血小板反应性。共患病可影响抗血小板治疗的反应性（肥胖）Fontana P,et al. J Thromb Haemost.2010;8:2614-23. 多变量模型 发现，肥胖与 双联抗血小板治疗反应差显著相关 。 771例稳定期心血管病患者随机接受阿司匹林（ N=223）、或氯吡格雷（ N=111）或双联抗血小板（ N=437）治疗。测定血清血栓素 B2评估阿司匹林的反应性，计算血小板反应指数以评估氯吡格雷的反应性。吸烟可影响抗血小板治疗的反应性Bliden KP,et al. J Am Coll Cardiol.2008 Aug 12;52(7):531-3. 应用氯吡格雷治疗的患者，与不吸烟者相比，吸烟者血小板抑制显著增加。 259例行择期支架植入患者， 120例正在接受氯 吡格 雷治疗未应用负荷剂量，另外 139例应用氯吡格雷 600mg负荷剂量。其中， 104例患者目前吸烟，另外 155例不吸烟。 PCI术后行常规血小板聚集度检测。2013年最新研究发现：很多影响抗血小板治疗的因素尚未被确定Frelinger AL 3rd,et al. J Am Coll Cardiol. 2013 ;61(8):872-9. 尽管控制或排除多态性（ CYP2C19, CYP3A5, ABCB1,PON1 ）、依从性差、饮食、吸烟、联合用药（包括 PPI和他汀）、饮酒、地域以及治疗前的血小板超敏因素，氯吡格雷在不同个体间的药代学和药效学变化仍较大； 目前已经确认的因素在氯吡格雷药代学多样性变化中只占 18%，在血小板反应多样变化中占 35-65%。专家观点：遗传因素与非遗传因素共同影响抗血小板治疗的多样性波兰波兹南医科大学 Marta Karaz niewicz-ada、 Dorota Danielak和Franciszek Gowka教授，综合评价了截至目前有关氯吡格雷抗血小板治疗反应的遗传和非遗传因素方面的证据：Karazniewicz-Lada,et al. Expert Opin Pharmacother.2012;13(5):663-683.影响抗血小板治疗反应多样性的因素是多方面的，包括遗传因素和非遗传因素（如药物相互作用、共患病、年龄等）。内容CYP2C19基因多态性介绍遗传因素在内的多种因素影响血小板反应活性CYP2C19基因多态性与临床结局关系存在争议慢代谢 型患者抗血小板策略CYP2C19基因多态性和抗血小板治疗临床结局的研究结论 存在争议1.硫酸 氢氯吡格雷片中文说明书 .2011.10.2. Mega et al JAMA. 2010;304(16):1821-18303. Bauer, T,et al. BMJ.2011; 343: d4588.4. Holmes MV,et al.JAMA.2011 Dec 28;306(24):2704-14.分类 支持 不支持随机对照研究 (RCT)TRITON-TIMI 38CHARISMACURECLARITYACTIVE-A队列研究 Collet等Sibbing等Trenk等Meta分析 Mega等 Bauer等Holmes等TRITON-TIMI 38研究 ： CYP2C19基因多态性影响临床 结局 TRITON-TIMI 38试验中 1477例 ACS患者：至少一个 CYP2C19失活等位基因携带者与非携带者相比，联合终点事件率显著上升， HR=1.53 95%CI 1.07-2.19Mega et al. NEJM 2009; 360: 354-62Meta分析： CYP2C19失活等位基因携带者具有更高的缺血风险 纳入 9项研究的荟萃分析显示：接受氯吡格雷治疗的 PCI患者，即使仅携带一个 CYP2C1919功能缺失型基因也与更高的缺血风险显著相关。Mega et al JAMA. 2010;304(16):1821-18302013年最新研究： CYP2C19失活 等位基因纯合子不影响患者长期临床结局 冠心病患者出院后 1年内， CYP2C192*/2*携带者主要不良心脏事件发生率显著高于非携带者；但出院 1年后，这种差异显著降低；出院后第 2年， CYP2C192*/2*携带者主要心脏良事件发生率与非携带者无差异Peng Y,et al. Atherosclerosis.2013;227(1):106-11. 本研究纳入 2008年 7月到 2009年 7月间 506例冠心病患者，入组时检测患者的 CYP2C19基因型。CURE 研究：氯 吡格雷治疗的 ACS患者临床 获益与基因型无关无论功能缺失型 (LOF) 或 功能完整型 (GOF)患者 ： 氯吡格雷治疗组的一级疗效终点，在携带者与非携带者之间无显著差异 同 CURE总体受试人群结果相一致，氯吡格雷治疗组较安慰剂组有显著获益Par G et al. NEJM 2010; 29th Aug online pubulication 研究样本来自两个大规模的随机研究，这两个研究是在急性冠脉综合症（ CURE）和心房颤动（ ACTIVE）患者中氯吡格雷预防心血管事件，与安慰剂比显示明显获益。对这两个研究中的患者进行 CYP2C19基因常见的三个等位基因点（ *2， *3， *17*）进行基因分型。ACTIVE 研究：氯 吡格雷治疗的房颤 患者临床 获益与基因型无关Par G et al. NEJM 2010; 29th Aug online pubulicationLOF携带者 vs. 非携带者 GOF携带者 vs. 非携带者无论功能缺失型 (LOF) 或功能完整型 (GOF)患者： 氯吡格雷治疗组 vs. 安慰剂组的临床获益，在携带者与非携带者之间无差异 氯吡格雷治疗组 vs. 安慰剂组，临床获益与总体受试人群相一致 研究样本来自两个大规模的随机研究，这两个研究是在急性冠脉综合症（ CURE）和心房颤动（ ACTIVE）患者中氯吡格雷预防心血管事件，与安慰剂比显示明显获益。对这两个研究中的患者进行 CYP2C19基因常见的三个等位基因点（ *2， *3， *17*）进行基因分型。内容CYP2C19基因多态性介绍遗传因素在内的多种因素影响血小板反应活性CYP2C19基因多态性与临床结局关系存在争议慢代谢 型患者抗血小板策略ACCF/AHA 氯吡格雷临床应用警示推荐应对策略 个体患者遗传基因多态性是否与临床结局密切相关 尚待进一步 明确 ； 目前遗传学检测的实际预测价值很有限，现有的试验证据也不足以充分推荐临床常规进行基因型检测、或血小板功能检测 ； 有一些 治疗策略供临床医生参考： 增大氯吡格雷用药剂量 ; 或换用其它抗血小板 药 添加辅助用药Holmes, DR,et al. J Am Coll Cardiol.2010; 56(4): 321-341.Karazniewicz-Lada,et al. Expert Opin Pharmacother.2012;13(5):663-683.增加氯吡格雷剂量可改善血小板聚集抑制Gurbel PA et al. J Am Coll Cardiol 2005;45 1392-6 “抵抗 ” = 28% (300 mg)“抵抗 ”= 8% (600 mg)24小时时 血小板聚集率 (5mM ADP诱导的血小板聚集 )(n=194)3633302724211815129630 -30-30,-20-20,-10-10,00,1010,2020,3030,4040,5050,6060,7070,8080,9090,100氯吡格雷 300 mg氯吡格雷 600 mg患者(%)A氯吡格 雷 600mg不是 中国说明书推荐剂量，处方时请参考产品说明书CYP2C19慢代谢者，增大氯吡格雷 剂量可 获得更强的抗血小板聚集作用Data on file. 2010 Mar 一项单中心、交叉研究，纳入 40例健康志愿者（慢代谢者、中间代谢者、快代谢者和超快代谢者各 10例）接受氯吡格雷 300mg（负荷剂量） +75mg（维持剂量）或 600mg（负荷剂量） +150mg（维持剂量）各 5天。氯吡格 雷 600mg不是 中国说明书推荐剂量，处方时请参考产品说明书换用 普拉格雷可进一步抑制 血小板聚集，但显著增高出血风险Wiviott SD, et al. N Engl J Med. 2007;357:2001-15.疗效 安全性 ACS行氯吡格雷维持治疗者，换用普拉格雷 60mg负荷剂量 2小时内或普拉格雷 10mg维持剂量 1周，血小板功能可获进一步显著抑制(20M ADP)* 与氯吡格雷 MD组相比， P75岁、体重 60kg的患者，普拉格雷治疗未带来净获益。Wiviott SD, et al. N Engl J Med. 2007;357:2001-15.合计60 kg60 kg75岁75岁否是0.5 1 2有卒中 /TIA病史年龄体重危险 (%)+ 54-16-1-16+3-14-13Pint = 0.006Pint = 0.18Pint = 0.36危险比普拉格雷更优 氯吡格雷更优RESPOND研究：换用替格瑞洛可实现高血小板抑制，但存在诸多安全性局限 (N=98) 共有 4例患者发生 5起严重不良反应事件 (包括 MI、低血压、房颤和心动过缓 )，均发生于替格瑞洛治疗期间或治疗后 替格瑞洛治疗期间共发生大出血1例和小出血 3例，氯吡格雷治疗期间未出