16年执业药师药学综合一讲义-第10章

第十章 药品质量与药品标准1.国家药品标准 （1）国家药品标准的效力及组成（2）国家药品标准的制订原则2.国际药品标准 美国、英国、欧洲、日本等药典的主要内容和特点（一）药品标准与药典 3.中国药典（1）中国药典的主要内容和结构（2）凡例内容（类别、规格、贮藏、检验方法和限度、标准品、对照品、计量单位名称和符号、精确度等）（3）通则和正文的结构与内容1.药品检验程序与项目 （1）取样（2）性状（3）鉴别（4）检查（5）含量与效价测定（6）微生物限度检查2.药品质量检验 （1）药品监督机构（2）药品检验类别（3）药品检验报告（二）药品检验与体内药物检测 3.体内药物检测 （1）体内样品的种类（2）体内样品的测定（3）药动学参数的测定第一节 药品标准与药典一、国家药品标准国家药品标准具有法律的效力，它是国家为保证药品质量所制定的关于药品的规格、检验方法以及生产工艺的技术要求，也是药品的生产、经营、使用、检验和监督管理部门共同遵循的法定依据。 （涉及药品全过程）包括（3 种）：中华人民共和国药典 、 药品标准 （“部颁标准”或“局颁标准”）和药品注册标准国家药品标准制定原则：（1）针对性：检测项目的制订要有针对性项目制定的针对性（2）科学性：检验方法的选择要有科学性方法的科学性（3）合理性：标准限度的规定要有合理性限度的合理性二、国际药品标准美国药典 （USP 或 USP-NF） 美国国家处方集 （NF）英国药典 （BP）欧洲药典 （EP 或 Ph.Eur.）日本药局方 （JP）中华人民共和国药典 （ChP）简称中国药典记缩写（一） 美国药典 （USP 或 USP-NF）美国药典-国家处方集（USP-NF） ；最新版本为 USP（37）-NF（32） ，于 2014 年5 月 1 日生效。USP-NF 的基本内容包括：凡例、通则和标准正文。中国药典也是USP 收载原料药和制剂标准，食品补充剂标准；NF 收载药用辅料标准。USP（37）-NF（32）分为 4 卷：每卷均有总索引、USP 凡例和总则指南。USP-NF 标准正文按首字母排列，同一品种原料药标准在前，制剂标准在后。原料药标准包括：法定名称（英文名称） 、结构式、分子式、分子量、化学名、CA登记号、成分和含量限度、鉴别、含量测定、检查，以及包装与贮藏、USP 参考标准物质等辅助信息。药物制剂标准包括：法定名称、含量限度、鉴别、含量测定、检查，以及包装与贮藏、标签说明、USP 参考标准物质等辅助信息。（二） 英国药典 （BP）最新版本为：BP（2014） ，于 2014 年 1 月 1 日生效。 BP（2014）收载有欧洲药典 7.0版及 7.17.8 增补本的所有正文品种。BP（2014）分为 6 卷：前 5 总索引位于第 5 卷末。第 6 卷为兽药典。BP 的凡例分为三部分：BP 收录欧洲药典品种的标识；BP 的凡例内容；欧洲药典的凡例内容。 （凡例在各卷正文品种前）BP 正文品种标准与 USP-NF 基本一致。若正文某一品种也被欧洲药典收载，则自“化学名称”项下起的内容直接采用欧洲药典内容。药学专业知识一第 3 页（三） 欧洲药典 （Ph.Eur.或 EP）由欧洲药品质量理事会（EDQM）编辑出版，有英文和法文两种法定版本。Ph.Eur.出版周期为 3 年，每年发行 3 个增补本；最新版为 2014 年 1 月 1 日生效的第 8 版（缩写为 Ph.Eur.8.0 或 EP8.0） 。Ph.Eur.分为 2 卷。第一卷收载有：凡例、附录方法、制剂通则（EP 不收载制剂） 、指导原则等。第二卷为药品标准，收载有原料药的标准。（四） 日本药局方 （JP）由日本药局方编辑委员会编制，目前的最新版是 2012 年出版的第 16 版，记为JP（16） 。JP 收载内容包括：凡例、原料药通则、制剂通则、通用试验方法、正文、红外光谱集、紫外-可见光谱集、一般信息、附录（原子量表） 。三、中国药典（）中国药典 （ChP）由国家药典委员会编制和修订，国家食品药品监督管理总局（CFDA）颁布执行。中国药典每 5 年出版 1 版，现行版为中国药典 （2015 年版）ChP（2015）。中国药典由一部、二部、三部、四部及增补本组成。中国药典标准体系构成包括三部分：凡例通则各部的标准正文（一）凡例定义：凡例是对正文及与质量检定等所有有关的共性问题的统一规定，在总则及各部中列于正文之前。“凡例”系对本版药典收载的【正文，通则，名称及编排，项目与要求，检验方法和限度，标准品、对照品，计量，精确度，试药、试液、指示剂，动物试验，说明书、包装和标签等内容】的定义、检测方法与要求的统一规定。提醒：对于凡例规定的内容我们只记重要考点。考点 1：名称及编排中国药典收载的中文药品名称均为法定名称；中文名称采用中国药品通用名称 （CADN）英文名称采用国际非专利药品名称（INN）考点 2：规格即制剂的标示量，系指每一支、片或其他每一单位制剂中含有主药的重量（或效价）或含量（%）或装量。注射液项下，如为“1ml:10mg” ，系指注射液装量为 1ml，其中含有主药 10mg。药学专业知识一第 5 页考点 3：贮藏（区分两组概念）第一组概念区分：避光：系指用不透光的容器包装密闭：系指将容器密闭，以防止尘土及异物进入密封：系指将容器密封以防止风化、吸潮、挥发或异物进入熔封或严封：系指将容器熔封或用适宜的材料严封，以防止空气与水分的侵入并防止污染第二组概念区分：阴凉处：系指贮藏处温度不超过 20凉暗处：系指贮藏处避光并温度不超过 20冷处：系指贮藏处温度为 210常温：系指温度为 1030除另有规定外，贮藏项下未规定贮藏温度的一般系指常温。注意与室温区分考点 4：检验方法和限度中国药典正文收载的所有品种，均应按规定的方法进行检验；采用其他方法的要与药典方法对比。仲裁时仍以中国药典方法为准。考点 5：标准物质（两品）标准品、对照品系指用于鉴别、检查、含量测定的标准物质，由国务院药品监督管理部门指定的单位制备、标定和供应。 （不包括色谱用内标物质）标准品：用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质，按效价单位（或 g）计，以国际标准品标定对照品：系指用于鉴别、检查、含量测定及仪器校准的标准物质；除另有规定外，均按干燥品（或无水物）进行计算后使用考点 6：计量单位表法定计量单位名称和单位符号长度 米（m）分米（dm）厘米（cm）毫米（mm）微米（m）纳米（nm） 体积 升（L）毫升（ml）微升（l） 质（重）量 千克（）克（g）毫克（）微克（g）纳克（ng） 压力 兆帕（MPa）千帕（kPa）帕（Pa） 续表动力黏度 帕秒（Pas） 【有压力才有动力】运动黏度 平方毫米每秒（mm 2/s） 波数 厘米的倒数（cm -1） 密度 千克每立方米（/m 3）克每立方厘米（g/cm 3） 放射性活度 吉贝可（GBq）兆贝可（MBq）千贝可（kBq）贝可（Bq） 考点 7：精确度一、供试品与试药的称取小数点后多一位（主要记例子）二、区分几组概念“按干燥品（或无水物，或无溶剂物）计算”应取未经干燥（或未去水，或未去溶剂）的供试品进行试验，测得干燥失重（或水分，或溶剂） ；再在计算时从取用量中扣除“空白试验”系指在不加供试品或以等量溶剂替代供试液的情况下，按同法操作所得的结果。 含量测定中的“并将滴定的结果用空白试验校正” ，是指按供试品消耗滴定液的量（ml）与空白试验中所消耗滴定液的量（ml）之差进行计算“室温”试验时的温度，未注明者，系指在室温下进行。除另有规定外，应以252为准药学专业知识一第 7 页考点 8：试药、试液、指示剂试液、试剂、缓冲液、指示剂、滴定液均应符合通则的规定或按照通则的规定制备。试验用水除另有规定外，均系指纯化水。酸碱度检查所用的水均系指新沸并放冷至室温的水。去除水中二氧化碳等气体（二）通则包含：制剂通则、通用方法/检测方法和指导原则。编码以“XXYY”4 位阿拉伯数字表示：其中 XX 为类别、YY 为亚类及条目。1.制剂通则 按照药物剂型分类，针对剂型特点所规定的基本技术要求。收载 41 种剂型。举例：“0101 片剂”为制剂通则（0100）类片剂条目，规定了片剂的定义、分类、“重量差异” 、 “崩解时限”2.通用方法/检测方法 正文品种进行相同检查项目的检测时所应采用的统一的设备、程序、方法及限度等。包括：光谱法、色谱法、物理常数测定法、限量检査法、生物学相关检测法、中药相关检査法、生物制品相关检查法、化学残留物测定法、微生物检査法、生物活性/效价测定法、试剂与标准物质等 24 类 250 条。举例：“0512 高效液相色谱法”为色谱法类（0500）柱色谱法亚类（051）检测方法的第 2 条（0512） ；“0703 氧瓶燃烧法”为其他测定法（0700）类。3.指导原则 系为执行药典、考察药品质量、起草与复核药品标准等所制定的指导性规定，不作为强制的法定标准。包括：各类指导原则（“XXXX 指导原则” ）等 7 类 29 条。举例：“9101 药品质量标准分析方法验证指导原则”规定了需要验证的分析项目、验证的内容及其方法与数据要求，包括 准确度、精密度、专属性、检测限、定量限、线性、范围及耐用性。（三）正文 药品标准的主体按顺序可分别列有：品名（中文名、汉语拼音与英文名） 、有机药物的结构式、分子式与分子量、来源（中药）或化学名称、含量或效价的规定、处方、制法、性状、鉴别、检查、含量或效价测定、类别、规格、贮藏及制剂等。阿司匹林AsipilinAspirin本品为 2-（乙酰氧基）苯甲酸，按干燥品计算，含 C9H8O4不得少于 99.5%。 【性状】【鉴别】FeCl 3【检查】游离水杨酸【含量测定】酸碱滴定【类别】解热镇痛非甾体抗炎药，抗血小板聚集药【贮藏】【制剂】片剂、肠溶制剂、栓剂提醒：正文规定的内容我们也只记重要考点。考点 1：名称中国药典收载的名称：中文名称（法定） 、汉语拼音和英文名称。“阿司匹林”：中文名 中国药品通用名称 （CADN）“Aspirin”：英文名 “国际非专利药名” （INN）考点 2：分子式和分子量“阿司匹林”分子式（C 9H8O4）：C 首位，H 第二，其余元素按英文字母顺序排列，原子个数右下标。“阿司匹林”分子量（180.16）：数字写到小数点后第二位。考点 3：含量或效价的规定（含量限度）原料药：用有效物质所占的百分数（%）表示，一般指重量百分数抗生素或生化药品：含量限度用效价单位（国际单位 IU）表示制剂：用含量占标示量的百分率来表示阿司匹林按干燥品计算，含 C9H8O4不得少于 99.5%。考点 4：性状 外观、嗅味、溶解度、物理常数（1）溶解度 “极易溶解” 、 “易溶” 、 “溶解” 、 “略溶” 、 “微溶” 、 “极微溶解” 、 “几乎不溶或不溶”7 种“极易溶解” ，是指溶质 1g（ml）能在溶剂不到 1ml 中溶解“几乎不溶或不溶”是指溶质 1g（ml）在溶剂 10000ml 中不能完全溶解（2）物理常数 主要有：相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、折光率、黏度、吸收系数、碘值、皂化值和酸值。熔点：可以辅助鉴别药品真伪；反映药物纯度。考点 5：鉴别 定义：指用规定的试验方法来辨别药品的真伪。药学专业知识一第 9 页阿司匹林的鉴别 加热水解后与 FeCl3反应生成紫堇色化合物；碱水解后再酸化析出水杨酸沉淀及醋酸臭味；红外光谱法鉴别（IR） 。考点 6：检查包含：安全性、有效性、均一性、纯度检查1.安全性检查：异常毒性、无菌、热原、细菌内毒素、升/降压物质、过敏反应等。2.有效性检查：和药物的疗效有关、但不能通过其他分析有效控制的项目。比如：抗酸药检查“制酸力” ；含氟或乙炔基的要检查“含氟量”和“乙炔基” ；难溶性药物微粉化后检查“粒度” ；片剂检查“崩解时限”或“溶出度” 。3.均一性检查：主要检查制剂均匀程度“重量差异” 、 “含量均匀度” 。4.纯度检查：药物中杂质检查，一般为杂质限量检查，比如：“游离水杨酸”不得超过 0.1% 。一般杂质（共性）：氯化物、砷盐、易炭化物、干燥失重、炽灼残渣、重金属特殊杂质（特性）：药品特有杂质，如阿司匹林检查“游离水杨酸”考点 7：含量和效价测定化学分析法 精密度高，准确性好 原料药 酸碱滴定、氧化还原滴定 仪器分析法 灵敏度高、专属性强 药物制剂 紫外/荧光/原子吸收 分光光度法；高效液相/气相色谱法 生物活性测定法根据药品对微生物作用强度测定效价 抗生素 生物/微生物检定法 【练习，练习】【最佳选择题】中国药典的现行版本为A.2000 年版B.2003 年版C.2005 年版D.2010 年版E.2015 年版正确答案E中国药典中，收载阿司匹林“含量测定”的部分是A.一部凡例B.一部正文C.二部凡例D.二部正文E.三部正文正确答案D药品贮藏项下规定的“常温”系指贮藏温度为A.0以下B.210C.1030D.不超过 20E.不超过 30正确答案C国家药品标准中，原料药的含量限度，如未规定上限时，系指上限不超过A.95.0%B.99.0%C.100.0%D.101.0%E.105.O%正确答案D药品检验时， “精密称定”系指称取重量应准确至所取重量的A.十分之一B.百分之一C.千分之一D.万分之一E.十万分之一正确答案C【配伍选择题】A.INN B.ChPC.CADN D.Ph.Eur. 药学专业知识一第 11 页E.USP1.美国药典的英文缩写是2.中国药典的英文缩写是3.欧洲药典的英文缩写是4.中国药品通用名称的英文缩写是正确答案E正确答案B正确答案D正确答案C法定计量单位名称和单位符号A.MpaB.MBqC.PasD.PaE.mm 2/s1.动力黏度单位2.放射性活度单位3.运动黏度单位正确答案C、B、E动力黏度 帕秒（Pas） 【有压力才有动力】运动黏度 平方毫米每秒（mm 2/s） 波数 厘米的倒数（cm -1） 密度 千克每立方米（/m 3）克每立方厘米（g/cm 3） 放射性活度 吉贝可（GBq）兆贝可（MBq）千贝可（kBq）贝可（Bq） 【综合分析选择题】药典中具有如此结构的药物：1.该药物的法定名称为A.扑热息痛B.布洛芬C.阿司匹林D.乙酰水杨酸E.阿莫西林正确答案C药典中具有如此结构的药物：2.该药物检查项下的特殊杂质为A.重金属B.游离水杨酸C.酮体D.莨菪碱E.乙炔基正确答案B药典中具有如此结构的药物：3.该药物原料药含量测定方法为A.红外光谱法B.生物活性测定法C.高效液相色谱法D.酸碱滴定法E.氧化还原滴定法正确答案D【多项选择题】中国药典标准体系包括A.索引B.凡例C.通则D.正文E.附录正确答案BCD中国药典标准体系构成包括三部分：凡例通则各部的标准正文下列属于中国药典标准正文内容的是A.中文名称B.含量测定C.制剂通则D.鉴别E.贮藏和制剂药学专业知识一第 13 页正确答案ABDE正文内容：品名（中文名、汉语拼音与英文名） 、结构式、分子式与分子量、来源（中药）或化学名称、含量或效价的规定、处方、制法、性状、鉴别、检査、含量或效价测定、类别、规格、贮藏及制剂等。第二节 药品质量检验与体内药物检测1.药品检验程序与项目 （1）取样（2）性状（3）鉴别（4）检查（5）含量与效价测定（6）微生物限度检查2.药品质量检验 （1）药品监督机构（2）药品检验类别（3）药品检验报告（二）药品检验与体内药物检测 3.体内药物检测 （1）体内样品的种类（2）体内样品的测定（3）药动学参数的测定一、药品检验的程序与项目（一）取样取样原则：样品应真实且有代表性，方法具科学性；一般为多部位等量取样，混合后作为样品进行检验；一次取得的样品至少可供 3 次检验用。样品总件数 n3 时，每件取样样品总件数 3n300 时，按 的取样量进行随机取样样品总件数 n300 时 ，按 取样量随机取样（二）性状检验工作第一步药物性状：外观形态、色泽、嗅味等；物理常数熔点、旋光度等。1.外观对药品质量的初步感官评价，存在一定的主观性，所以在药品质量评价中仅作为参考依据。例如：片剂外观应完整光洁，色泽均匀，有适宜的硬度和耐磨性，避免磨损或破碎；非包衣片应符合片剂脆碎度检査法的要求。2.物理常数测定法（1）熔点测定法毛细管测定法条件：遇热晶型不转化，初熔点与全熔点易区分第一法 测定易粉碎固体药品（多数药物，未注明均为此法） 普鲁卡因、硫酸阿托品 第二法 测定不易粉碎固体药品 脂肪、脂肪酸、石蜡、羊毛脂等 第三法 测定凡士林或其他类似物 乙琥胺 （2）旋光度测定法（记几个数字）旋光度（）：左旋（-） ，右旋（+）比旋度（ ）：偏振光透过长 1dm，且每 1ml 中含有旋光性物质 1g 的溶液，在一定波长与温度下，测得的旋光度称为比旋度；注：除另有规定外，测定温度为 20，测定管长度为 1dm，使用钠光谱的 D 线（589.3nm）作光源，在此条件下测定的比旋度用 表示。测定方法：旋光计读数至 0.01，测 3 次读平均数具有旋光性的药物，在“性状”项下收载有“比旋度” 肾上腺素、硫酸奎宁、葡萄糖、阿莫西林、氢化可的松等【顺口】葡萄不亏一身轻啊药学专业知识一第 15 页（三）鉴别1.化学鉴别法颜色、沉淀、气体、焰色（1）颜色反应（7 种）记例子三氯化铁反应：酚羟基+FeCl 3显色 对乙酰氨基酚、阿司匹林（先水解）紫堇色去氧肾上腺素（1 个酚羟基）紫色肾上腺素（邻 2 酚羟基）翠绿色 重氮化反应：芳伯氨基+亚硝酸钠重氮盐 碱性 萘酚橙黄色/猩红色偶氮化合物 磺胺甲噁唑 双缩脲反应：氨基醇硫酸铜（碱性）蓝色 盐酸麻黄碱 Vitali 反应：莨菪酸（硝酸共热） 醇制氢氧化钾深紫色 硫酸阿托品 Marquis 反应：异喹啉类生物碱 甲醛-硫酸紫堇色 吗啡 硫色素反应（碱性下）：Vb 1 铁氰化钾 蓝色荧光的硫色素 维生素 B1 氧化还原褪色：司可巴比妥钠使碘褪色；维生素 C 使二氯靛酚钠试液褪色 司可巴比妥钠、维生素 C （2）沉淀反应（2 个例子）丙二酰脲的银盐反应：巴比妥类碳酸钠硝酸银白色沉淀（一银盐和二银盐） 巴比妥类（含丙二酰脲结构） 斐林试剂反应：葡萄糖碱性酒石酸铜红色沉淀（氧化亚铜） 葡萄糖、果糖、麦芽糖（还原性糖） （3）气体生成反应尼可刹米与氢氧化钠共热二乙胺臭气，使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。（4）焰色反应本法适用于含钠（Na） 、钾（K） 、钙（Ca） 、钡（Ba） 、锂（Li）等金属离子的盐类药物的鉴别。钾紫、钠黄、钙红、钡黄绿（通过绿玻璃显蓝色）2.光谱鉴别法采用分光光度法，测定药物的最大（或最小）吸收波长，或在最大（或最小）吸收波长处的吸光度（或透光率） ，对该药物进行鉴别。 （与标准图谱对比，比如红外光谱集 ）紫外光区：200nm400nm可见光区：400nm760nm紫外-可见分光光度法（200-760nm）近红外光区：760nm2500nm中红外光区：2.5m25m（4000cm -1400cm -1）红外分光光度法（1）紫外-可见分光光度法波长范围：200nm-760nm用于鉴别的通常为紫外吸收光谱：200nm400nm药学专业知识一第 17 页纵坐标：吸光度横坐标：波长布洛芬在 265nm 与 273nm 的波长处有最大吸收在 245nm 与 271nm 的波长处有最小吸收（2）红外分光光度法波长范围：2.5m25m（4000cm -1400cm -1）特点：IR 光谱有类似人指纹一样的专属特征，常用于鉴别纵坐标：透光率（T%）横坐标：波长/波数（cm -1）典型化学基团的红外吸收特征峰峰位（cm -1） 峰强 振动形式 归属基团或化学键37503000 强 vOH、v NH O-H、N-H 33003000 弱中等 vCH 、v =CH、v ArH C-H、=C-H、Ar-H 30002700 弱强 v-CH C-H（烷基） 、-CHO 24002100 弱中等 vCC 、v CN CC、CN 19001650 强 vC=O C=O（醛、酮、羧酸及其衍生物） 16701500 中等强 vC=C、v C=H、 N-H C=C、C=N、N-H 13001000 强 vC-O C-O（醚、酯、羧酸） 1000650 中等强 =C-H、 Ar-H 不同取代形式双键、苯环3.色谱鉴别法色谱法特点：高灵敏度、高选择性、高效能、应用范围广等优点，是分析混合物的最有效手段药学专业知识一第 19 页色谱图：色谱响应信号随时间的变化曲线称为流出曲线或色谱图。（1）常用术语保留时间（t R ）：从进样开始到某个组分色谱峰顶点的时间间隔。单位通常为分钟（min） 。半高峰宽（W h/2） ：峰高一半处的峰宽，W h/2=2.355（：色谱峰上的拐点，即 0.607 倍峰高处至峰高垂线间的距离）峰宽（W）：色谱峰两侧的拐点作切线，在基线上的截距称为峰宽。 W=4=1.699W h/2峰高（h）：组分色谱峰顶点至时间轴的垂直距离称为峰高。 单位通常为毫伏（mV）峰面积（A）：组分色谱峰与基线围成的区域的面积称为峰面积，单位通常为毫伏秒（mVs）描述色谱峰的参数保留时间组分的鉴别峰高或峰面积组分的含量测定峰宽/半高峰宽色谱柱柱效评价（2）常用方法薄层色谱法（TLC）：系将供试品溶液点样于涂布有固定相的薄层板上，经展开、检视后所得的色谱图，与药物对照品按同法操作所得的色谱图进行比较，主要用于鉴别或杂质检查。比移值（R f）了解药学专业知识一第 21 页高效液相色谱法（HPLC）：分离效能高、应用广泛反相色谱：流动相极性固定相极性应用最广泛正相色谱：固定相极性流动相极性常利用色谱峰保留时间（t R）进行鉴别（四）检查主要杂质检查方法化学分析法：溶液澄清度、重金属、炽灼残渣等光谱分析法：旋光度、紫外分光光度法等色谱分析法：TLC、HPLC、GC（气相色谱法）包含：安全性、有效性、均一性、纯度检查杂质检查1.化学分析法（记住例子）“溶液澄清度” 阿司匹林显酸性（游离羧基） ，可溶于碳酸钠试液VS 而酯类杂质不溶于碳酸钠试液 “重金属”检查硫代乙酰胺法：重金属杂质在 pH3.5 的醋酸盐缓冲液中与显色剂硫代乙酰胺反应呈黄色至褐色；VS 与标准铅溶液同法反应对照，颜色不得更深 “炽灼残渣” 将阿司匹林于 700800高温炽灼后，以残留的无机盐类的重量限制金属性杂质的量 2.光谱分析法（记住例子）紫外-可见分光光度法 肾上腺素检查：酮体地蒽酚检查：二羟基蒽醌（地蒽酚 495nm 最大吸收；杂质 432nm 最大吸收） 旋光度检查 阿托品特殊杂质：莨菪碱（阿托品为外消旋体，无旋光性，莨菪碱为左旋体） 3.色谱分析法（1）薄层色谱法【检查原理】供试品溶液色谱图中除主斑点外的其他斑点（杂质斑点）与 相应的杂质对照品溶液色谱图中的主斑点比较，颜色（或荧光）不得更深 杂质对照法 供试品溶液 VS 杂质对照品（浓度符合限度） 药学专业知识一第 23 页自身稀释对照法 供试品溶液 VS 供试品的稀释液（稀释到规定限度） （2）高效液相色谱法【内外加不加面】内标法 内标加入供试品中组成混合液测定 外标法 外标、供试品分别测定 加校正因子主成分自身对照法 不加校正因子主成分自身对照法 杂质与对照液主峰比较 面积归一化法 杂质峰面积占总面积的比例 （3）气相色谱法（GC）主要用于检查残留溶剂内标法 头孢地嗪钠含乙醇不超过 2.0% 外标法 氨苄西林钠含二氯甲烷不超过 0.2% 标准加入法 氨曲南含乙醇不超过 2.0% （五）含量与效价测定化学分析法（滴定分析法） 原料药含量测定首选 酸碱滴定法、非水溶液滴定法、氧化还原滴定 仪器分析法 药物制剂含量测定 紫外-可见分光光度法、高效液相色谱法 生物活性测定法 抗生素效价测定 微生物检定法 1.滴定分析法通过定量反应测定含量（1）酸碱滴定法适用于：酸碱性药物及能与酸碱发生中和反应的药物；（比如：阿司匹林）酸性指示剂 甲基橙、溴酚蓝、溴甲酚绿、甲基红 酸碱指示剂指示终点： 碱性指示剂 溴百里酚蓝、酚红、酚酞、百里酚酞 （2）非水溶液滴定法非水碱量法 溶剂：冰醋酸或冰醋酸-醋酐； 滴定液：高氯酸的冰醋酸溶液指示终点：结晶紫、电位法测定对象：有机弱碱及其氢卤酸盐、硫酸盐、磷酸盐、有机酸盐，以及有机酸的碱金属盐；比如：地西泮、肾上腺素、盐酸麻黄碱、硫酸阿托品、水杨酸钠、枸橼酸钾 非水酸量法 溶剂：乙二胺、二甲基甲酰胺； 滴定液：甲醇钠指示终点：麝香草酚蓝测定对象：有机弱酸或酸性的酰亚胺类；比如乙琥胺 （3）氧化还原滴定法包含：碘量法、铈量法、溴量法、溴酸钾法、重铬酸钾法、高锰酸钾法及亚硝酸钠法等碘量法直接碘量法 I2滴定液 滴定 还原性药物条件：酸性/中性指示剂：淀粉 维生素 C二巯丙醇 置换碘量法 氧化性药物KI（过量）I 2Na2S2O3 滴定 I 2（置换出来的）指示剂：淀粉 间接碘量法 剩余碘量法 强还原性药物I 2（过量）2INa2S2O3 滴定 I 2（剩余的） 指示剂：淀粉（近终点加入） 复方对乙酰氨基酚片中的“咖啡因” 铈量法原理：硫酸铈 Ce（SO4） 2滴定 还原性药物条件：酸性条件下药学专业知识一第 25 页指示剂：邻二氮菲代表药物（金属低价化合物或还原性药物）：硫酸亚铁片、葡萄糖酸亚铁及其制剂、富马酸亚铁及其制剂、硝苯地平等。顺口【消失的亚铁】亚硝酸钠滴定法（重氮化反应）原理：Ar-NH 2NaNO 22HClArNNCl-NaClH 2O条件：酸性条件下催化剂：溴化钾指示终点：电位法、永停滴定法（药典方法） 、内指示剂法和外指示剂法代表药物含有芳伯胺基的药物（或潜在的）：盐酸普鲁卡因2.紫外-可见分光光度法含量测定原理：被测药物的吸光度与药物的浓度和液层的厚度（光路长度）成正比。A 为吸光度，I 0为入射光强度，I 为透射光强度，T 为透光率，E 为吸收系数，c 为被测物质溶液的浓度，l 为液层厚度。吸收系数 E：是物质的物理常数（同种物质具有相同的 E） ，随浓度 c 单位的不同，吸收系数 E 有不同的意义和表示方法。A：当 c 以“mol/L”为单位时，E 称为摩尔吸收系数，用 表示。B：当 c 用“g/100ml”为单位时，E 称为比吸收系数，用 表示。 溶液浓度为 1%（1g/100ml） 、液层厚度为 1cm 时，在一定条件（波长、溶剂、温度）下的吸光度 更常用。紫外-可见分光光度法如何测定含量？A：对照品对照法：A 对 Ec 对 l A 测 =Ec 测 l A 对 /C 对 = A 测 /C 测各国药典主要采用方法 B：吸收系数法：AEcl CA/El3.高效液相色谱法含量测定内标法、外标法（1）内标法可避免样品前处理及进样体积误差对结果的影响代表药：甲地高辛、布洛伪麻胶囊（加校正因子）S：内标物质 R：对照品 X：待测药品校正因子（f） = （A S/CS）/（A R/CR）含量（Cx）=顺口【布加迪内标】（2）外标法精密称取对照品和供试品，分别测定R：对照品 X：待测药品含量（C X）=代表药：炔诺酮4.抗生素微生物检定法根据量反应平行线原理设计，通过检测抗生素对微生物的抑制作用，计算抗生素活性（效价）的方法。分类 培养基 原理 检定方法 管碟法 琼脂培养基 比较标准品与供试品两者对接种的试验菌产生的抑菌圈的大小 二剂量法 三剂量法 浊度法 液体培养基 通过测定培养后细菌浊度值的大小，比较标准品与供试品对试验菌生长抑制的程度 标准曲线法 管碟法浊度法测定结果经计算所得效价，如低于估计效价的 90%或高于估计效价的 110%时，应调整其估计效价，重新试验。代表药：硫酸庆大霉素 1000 单位（1mg）/ml，可信限率7%。（六）微生物限度测定法（了解）微生物限度检查法：系检查非规定灭菌制剂及其原料、辅料受微生物污染程度的方法。应用：适用于局部用制剂（如口腔贴片、阴道片、阴道泡腾片、外用可溶片、栓剂、软膏剂、凝胶剂等）和口服液体制剂（如酊剂、糖浆剂、口服溶液等）的（微生物）限度检査。药学专业知识一第 27 页细菌、酵母菌选取平均平均菌落数300cfu 的稀释级 平皿法 霉菌宜选取平均菌落数100cfu 的稀释级 以最高的平均菌落数乘以稀释倍数的值报告 1g、1ml 或 10cm2供试品中所含的菌数 薄膜过滤法 每片薄膜上的菌落数应100cfu 相当于 1g、1ml 或 10cm2供试品中所含的菌数 如果无菌落，以1 报告菌数或1 乘以稀释倍数的值报告菌数 试验条件：除另有规定外，本检查法中细菌及控制菌培养温度为 3035，时间为 3 天；霉菌、酵母菌培养温度为 2328，时间为 57 天。二、药品质量检验申报程序上的问题2.药品质量检验 （1）药品监督机构（2）药品检验类别（3）药品检验报告（一）药品监督检验机构（了解）CFDA 下设的中国食品药品检定研究院：承担各省级药品检验所（或称：食品药品检验所，药品检验检测院等）的技术考核与业务指导，国家药品标准物质的标定，药品注册检验（包括样品检验和药品标准复核）及进口药品的注册检验与药品监督（评价性）检验和复验（仲裁检验）等工作。省级药品检验所：辖区内药品的抽验与委托检验（口岸药检所承担药品进出口检验）以及药品的注册检验市（县）级药品检验所：承担辖区内的药品监督检查与管理工作药品生产企业-质量保证（QA）与质量管理（QC）部门：依据药品质量标准的规定和药品检验实验室的具体条件制定相应的标准操作规范（SOPs），并实施企业内药品的生产过程监控与出厂检验（二）药品检验类别药品检验分类（依据检验目的）：出厂检验、委托检验、抽査检验、复核检验（仲裁检验） 、审核检验、进出口检验等。1.出厂检验：药品生产企业的出厂检验。2.委托检验：药品生产企业缺少使用频次较少的检验仪器设备而无法完成的检验项目，可以实行委托检验；受托检验方资质：具有相应检测能力并通过实验室资