槲皮素的药理作用

现代医学认为槲皮素是止咳、平喘、降压的有效成分。国家医药管理局中草药情报中心站.植物药有效成分手册.北京.民卫生出版社，1986：902.876抗炎作用:宋传旺等1报道槲皮素(1100 mol/ L) 对 PMN 的自发性凋亡率并无影响,但却能部分恢复由 LPS 所延迟的 PMN 自发性凋亡进程。当槲皮素的浓度为 40mol/ L 时,其恢复作用达到最大。说明槲皮素对 LPS(细菌脂多糖) 延迟 PMN 自发性凋亡的效应产生了抑制作用,减轻了因预激因子活化 PMN 而加重的炎症反应,部分揭示了槲皮素的抗炎作用机制。岳扬等8报道槲皮素通过对抗 LPS 对 PMN 黏附分子 CD62L ,CD11b/CD18 的表达的影响,抑制 LPS 诱导的中性粒细胞活化效应,从而阻止 PMN 对血管内皮细胞的黏附,减少炎症细胞向炎症局灶的浸润。这里的中性粒细胞(PMN)是最重要的炎性细胞,对炎症的发生发展和转归起到了关键作用2。在发挥防御作用时,PMN 是一把“双刃剑”,其胞浆内的细胞毒性物质既可杀伤外来入侵的病原微生物,也可造成自身组织的损伤3。PMN 自发性凋亡则是炎症反应的主要收敛机制之一,这种机制是避免炎症反应扩大化,减少自身组织细胞损伤的最佳方式4。1 宋传旺等.槲皮素对 LPS 延迟中性粒细胞自发性凋亡效应的抑制作用 J. 中国免疫学杂志2005:21(1):13-16. 8岳扬等.槲皮素对 LPS 诱导中性粒细胞活性化效应的抑制作用J. 免疫学杂志 2005:21(4):296-299.2 Burg N D,Pillinger M H. The neutrophil:function regulation in innate and humoral immunityJ.J Chin Immunol,2001;99(1):7217.3 Nolan B,Collette H,Baker S et al.Inhibition of neutrophil apoptosis after severe trauma is NF- dependentJ.J Trauma,2000;48(4):598-603.4 Nwakoby I E,Reddy K,Patel P et al.Fas2mediated apoptosis of neutrophils sera of patients with infectionJ.Infect Immun,2001;69(5):3343-3349.止泻：肠道感染时，肠道受病原微生物及其毒素刺激，化学性炎症介质分泌增加，乙酰胆碱分泌增多，作用于肠道胆碱能受体，使肠道蠕动亢进，水、电解质、食物中的营养物质等在肠道停留时间缩短，来不及完全吸收而被排出体外，引起腹泻27。槲皮素能够抑制离体豚鼠回肠乙酰胆碱的释放28. 槲皮素具有一定的抗炎活性，通过改变腹腔毛细血管和肠粘膜的通透性，减少肠道水分和电解质的分泌，最终达到止泻的目的27。槲皮素具有较强的抗氧化作用，能够清除肠道内氧自由基29，槲皮素抗炎活性与其较强的抗氧化作用有关27。槲皮素体外抗氧化作用主要通过直接清除活性氧自由基，抑制脂质氧化损伤，螯合金属离子，抑制 DNA 氧化损伤；体内抗氧化作用主要通过保护血管内皮细胞、提高一氧化氮水平和外周血总抗氧化力等方式发挥抗氧化作用30。 27张文举等.槲皮素止泻机制研究J. 第一军医大学学报， 2003,23(10):28Lutterodt GD. Inhibition of gastrointestinal release of acetylcholine by quercetin as a possible mode of action of psidium guojava leaf in the treatmeat of acute diarrhoeal disease J.J Ethnopharmacol,1989,25(3) :235-247.29苏俊锋，郭长江，韦京豫等.槲皮素体内外抗氧化作用的比较研究 J.中国应用生理学杂志，2002，18(4):382-386.30王玉强等.槲皮素抗氧化作用研究进展J. 齐鲁药事,2006 ，25(8)：488-490.全身炎症反应综合症(SIRS)是导致多脏器功能衰竭综介症(MODS) 根本原因,肺脏是 MODS时最易受损靶器官，ALI 发生、发展与大量促炎因子和其他炎症介质失控性释放有关，而促炎细胞因子是 SIRS 触发和级联效应关键因素。ALI 时，肺微血管通透性增加、微血栓形成、肺水肿及肺泡上皮广泛损伤，此时，大量 PMN 在肺内积压是关键所在。肺组织匀浆髓过氧化物酶(MPO)是位于 PMN 中一种酶，约占细胞干重 5%，其活性可间接反映炎症部位中 PMN 数目。此外，它可催化超氧阴离子与过氧化氢(H 2O2)反应生成经自由基，后者为活性最强氧自由基，会对细胞成严重损伤。黄亮8等采用内毒素急性肺损伤大鼠模型，结果表明，槲皮素可抑制促炎介质过度释放，阻止 PMN 在肺内积压，减轻肺水肿病理改变，显著改善肺气体交换功能，能在 ALI 治疗中具有良好应用前景。槲皮素改善 ALI 机制可能是:通过降低 ER K1 /2,p38MAPK 及 PKC活性抑制 TNF a、IL-8 等炎症介质表达 9；通过抑制 P 一选择素等粘附分子表达阻止中性粒细胞与内皮细胞的粘附.进而阻比 PMN 跨膜运动和在肺组织的“积压”.清除氧自由基等10。7许进军.槲皮素研究进展J. 实用预防医学,2006,13(4)：1095-1097.8 黄亮.槲皮索对内毒性急性肺损的保护作用J. 中华急诊医学杂志， 2004,13(2) :85 一 87.9 Teri L ,Wadsworth ,Tasha L ,Mcdonsld,Deanis R,Koop. Efficts of ginkgo biloba extract ( Egb761) and quercetin on lipopolysaccharide-induced signaling pathways involved in the release of tumor necrosis factor- J. Biochemical Pharmacology ,2001 , (62) :963-974.10 De Groo ,Rauen U. Tissue injury by reactive oxygen species and the protective effects of flavonoids J.Fundam Clin. Pharmaco .1998. (12):249-255.对心血管系统的影响槲皮素可明显提高喹啉酸所致痴呆大鼠学习记忆水平;显著降低海马组织钙含量及血清自由基水平5。5李永金等. 槲皮素对 Alzheimer 病大鼠的脑保护作用及其机理研究J. 中成药 2002:24(11):859-862.研究表明，槲皮素可显著抑制模拟微重力效应引起的一氧化氮合成增加和微丝、微管重排，从而避免微重力下心肌收缩功能下降6。6熊江辉，李莹辉，聂捷琳，等.槲皮素对模拟微重力下心肌细胞一氧化氮途径的作用 J.中国药理学与毒理学杂志，2003,17(1):15.7秦泰春等.槲皮素对心肌肥厚大鼠心肌 p53 mRNA 表达的影响J. 浙江中医学院学报，2001，24(2):91.血管增生可引发多种疾病,包括心血管疾病、慢性炎症、糖尿病和肿瘤等, 槲皮素对血管生成有抑制作用。它可通过抑制促血管生成因子 VEGF(血管内皮生长因子 )和 bFGF(碱性成纤维细胞生长因子)的促血管作用 ,阻滞内皮细胞的增殖,从而发挥抗血管生成作用8 。8 王晓庆等 .槲皮素抑制血管生成作用的实验研究J.中国药理学通报,2004,20(10):1161-1163.血管内皮细胞损伤(VECs) 是动脉粥样硬化发生的始动环节11,12 ，当血管内皮细胞损伤时，可导致一些心血管疾病，槲皮素具有保护血管内皮细胞损伤的作用和对高糖损伤 VECs 有保护作用15,16。9林蓉等. 槲皮素对血管内皮细胞损伤的保护作用及机制研究J. 现代医学和健康，1119.10林蓉等.槲皮素对血管内皮细胞损伤的保护作用J. 中国循环杂志 ,2000,15(5):304-305.11 Ross R.The pathogenesis of atherosclerosis-anupolate.N Eng J Med,1986,314:488-493.12Ross R.The pathogenesis of atherosclerosis;a perspective for the 1990s. Nature,1993,19(7):801.15B asavaraju SR,Jones TD.A thero sclero sic risks from chemicals:part 1.toxicological ob -servations and mechanisms of athero sclero sis.Arch Environ Contam Toxicol,1998,35:152160.16李国等.槲皮素对高糖损伤血管内皮细胞的保护作用J.中药材，2002，25（4）：2568-269.扩张血管及降血压Duarte17等用槲皮素喂于一氧化氮(NO)缺乏性高血压大鼠，结果显示槲皮素能显著抑制此类高血压的发展，表明其能通过 NO 途径降血压。朱益等采用体外培养人脐静脉内皮细胞 ,缺氧造成内皮细胞损伤,研究了槲皮素在缺氧条件下对血管内皮细胞的保护作用。结果表明槲皮素能分别提高和降低血管内皮细胞在缺氧时 ET21 和 NO 的水平,达到对血管内皮细胞的保护作用27。Kuhlmann18等的研究进一步发现槲皮素能通过 BKCa 诱导的细胞超级化导致内皮细胞跨膜 Ca2+内流的途径引起 NO 增加。从而使平滑肌松弛和血管舒张。Ajay 等发现槲皮素能增强自发性高血压大鼠(SHR)离体主动脉环对乙酰胆碱的舒张效应和降低对苯肾上腺素(PE)的收缩效应。具有比维生素 C 更好的内皮依赖性舒血管作用。Hackl20等用槲皮素预处理后的离体动脉环能显著降低对缓激肽及血管紧张素 I(AngI)的收缩反应，具有与 ACEI 类药物卡托普利类似的效应，表明其可以通过抑制血管紧张素转换酶来发挥降血压效应。此外，还有研究槲皮素对血管平滑肌钾钙离子通道的作用。以探讨槲皮素调节血管离子通道降血压的机制21。17Duarte J，Jimenez R.OValle F, et al.Protective effects of the flavonoid quercetin in chronic nitric oxide deficient rats J.J Hypertens. 2002,20(9):1843-1854.18 Kuhlmann CR, Schaefer CA. Kosok C,et al. Quercetin-induced induction of the NO/cGMP pathway depends on Ca2+ activated K+ channel-induced hyperpolarization-mediated Ca2+-entry into cultured human endothelial cellsJ. Planta Med. 2005,71( 6 ) : 520-524.19 Ajay M. Achike FI. Mustafa AM. et al. Direct effects of quercetin on impaired reactivity of spontaneously hypertensive rat aortae: comparative study with ascorbic acidJ.Clin Exp Pharmacol Physiol,2006,33(4):345-350.20Hackl LP, Cuttle G, et al. Inhibition of angiotensin-convering enzynme by quercetin alters the vascular resporse to brandykinin and angiotensin IJ. Pharmacology,2002,65(1):182-186.21Fusi F. Saponara S. Pessina F, et al.Effects of quercetin and rutin on vascular preparations:comparison between mechanical and electrophysiological phenomena J.Eur J Nutr. 2003.42( 1):10-17.27 朱益,梁中琴,顾振纶.槲皮素对培养人脐静脉内皮细胞在缺氧条件下 ET21 和 NO 水平的影响J. 苏州大学学报 (医学版 )2004;24(3):280282.防治冠心病流行病学调查显示膳食类黄酮物质的摄入量与心血管疾病以及一些肿瘤的发生呈负相关13和槲皮素还能防治冠心病,明显降低心肌梗死发生率及死亡率15，通过降血脂及减轻脂质过氧化反应17，促进胰岛素的分泌及降血糖18，增强缺血再灌注心肌的能量代谢,减轻钙超载,表现出对心肌组织损伤的保护作用，防治心肌缺血再灌注损伤14，16 。 13Yang C S,Landau J M,Huang M T,et al.Inhibition of carcinogenesis by dietary polyphenoliccompoundsJ.Annu Rev Nutr,2001,21:381406.14曹文军等.槲皮素对缺血再灌注大鼠心肌损伤的保护作用J. 首都医科大学学报,2004,25(3):311-313.15Auger C. Teissedre PL，Gerain P. et al. Dietary wine phenolicscatechin, quercetin, and resveratrol efficiently protect hypercholesterolemic hamsters against aortic fatty streak accumulationJ. Agric Food Chem, 2005,53(6):2015-2021.16Brookes PS, Digerness SB. Parks DA. et al. Mitochondrial function in response to cardiac ischemia-reperfusion after oral treatment with quercetinJ.Free Radic Biol Med. 2002，32(11):1220-1228.17Kamada C, da Silva EL，ohnishi-Kameyama M, et al. Attenuation of lipid peroxidation and hyperlipidemia by quercetin glucoside in the aorta of high cholesterol-fed rabbitJ.Free Radic Res. 2005 .39(2)，185-194.18Vessal M. Hemmati M, Vasei M, Antidiabetic effects of quercetin in streptozocin-induced diabetic ratsJ. Comp Biochem Physiol C Toxicol Pharmacol. 2003，135( 3 ) :357-364.减轻心肌肥厚，抑制血管平滑肌细胞增生肥大说明槲皮素可能通过 PKC 及 TPK 途径达到抑制心肌细胞肥大减轻心脏肥厚的效应。此外槲皮素能抑制血管平滑肌细胞增生肥大,这种效应与它能抑制细胞分裂素活化蛋白激酶的磷酸化有关20。Yoshizumi21等研究证实槲皮素可通过抑制 JNK 的效应及 AP-1(激活蛋白-1)信号旁路来抑制由 Ang诱导的鼠主动脉平滑肌细胞的肥大。而 Moon22等则证实槲皮素能下调细胞外信号调节激酶(ERK ) 1 /2 的活性，阻滞细胞周期由 G1 期进入到 S期，并能抑制转录。19Qin TC. Chen L. et al. lnhibitory effect of quercetin on cultured neonatal rat cardiomyocytes, hypertrophy induced by angiotensinJ. Acta Pharmacol Sin. 2001，22(12):1103-1 1106.20Alcocer F. Whitley D. Salazar-Gonzalez JF. et al. Quercetin inhibits human vascular smooth muscle cell proliferation and migrationJ. Surgery. 2002.131(2):198-204.21Yoshizumi M. Tsuchiya K. Suzaki.et al. Quercetin glucuronide prevents VSMC hypertrophy by angiotensin II via the inhibition of JNK and AP-1 signaling pathwayJ. Biochem Btophys Res Commun. 2002，293(5):1458-1465.22Moon SK, Cho GO, Jung SY, et al. Quercetin exerts multiple inhibitory effects on vascular smooth muscle cells; role of ERK1 /2，cell-cycle regulation. and matrix metalloproteinase-9J. Biochem Biophys Res Commun, 2003,301(4):1069-1078.23Plotnikov MB. Aliev OI. Maslov MJ, et al.Correction of haemorheological disturbances in myocardial infarction by diquertin and ascorbic acidJ.Phytother Res. 2003,17(1):86-88.24Fan PS. Gu ZL.Liang ZQ. Effect of quercetin on adhesion of platelets to microvascular endothelial cells in vitroJ.Acta Pharrnacol Sin. 2001，22(9) : 857-860.25Hubbard GP. Wolffram S. Lovegrove JA. et al. Ingestion of quercetin inhibits platelet aggregation and essential components of the collagen-stimulated platelet activation pathway in humansJ. J Thromb Haemost. 2004, 2(12):2138-2145.26陈辉等.槲皮素的心血管保护作用J. 国际心血管杂志， 2007，34(1):57-59.抗血栓形成血液黏度和血小板变化是血栓形成的重要因素26。槲皮素改善了红血球的可变形性并在一定程度上降低了血浆纤维蛋白原的含量，减少了红血球的聚集23。此外，Fan24 等用酶联免疫吸附测定法研究槲皮素对血小板黏附的影响.发现槲皮素能降低微血管内皮细胞、(MVEC)上血小板一内皮细胞黏附分子的表达从而抑制血小板对 MVEC 的黏附。而Hubbard25等发现槲皮素能抑制胶原激活的血小板酪氨酸蛋白磷酸化，并抑制血小板糖蛋白 VI 胶原受体信号途径的酪氨酸激酶 Syk 和磷脂酶 C-2 的酪氨酸磷酸化，从而减少血小板聚集以及胶原激活的血栓形成。因此，以上研究可以证实槲皮素能通过改善血液赫度及抑制血小板的黏附、聚集等途径抗血栓形成。降糖作用蛋白激酶 C(PKC)在糖尿病发生及发展过程中起着重要作用32, 槲皮素在体外可抑制PKC 活性。通过对链脲佐菌素诱发糖尿病肾病大鼠给予槲皮素，发现槲皮素通过抑制糖尿病大鼠肾脏组织非酶糖化及氧化,从而对糖尿病肾病有控制作用27。槲皮素可抑制醛糖还原酶,减少 NADPH 消耗,提高机体抗氧化能力 , 体外实验具有抑制蛋白非酶糖化作用 28,29。王新嘉等31发现槲皮素可有效抑制糖尿病鼠周围神经 AGEP 蓄积,改善 MNCV,对糖尿病神经病变有一定保护作用,且这些作用不依赖于血糖水平,这可能与其抑制醛糖还原酶,改善神经组织 Na+,K+2ATP 酶活性有关30。27徐向进等.槲皮素对糖尿病大鼠肾脏非酶糖化及氧化的抑制作用J. 中华内分泌代谢杂志,1998,14(1):34-37.28张家庆,周云平.部分中药或其成分对大鼠晶状体醛糖还原酶的抑制作用 J.中国中药杂志,1989,14:557.29葛勇,张家庆,周云平.水飞蓟宾及槲皮素对体外白蛋白非酶糖化的抑制作用 J.第二军医大学学报,1995,16:333.30毛晓明,张家庆.槲皮素对糖尿病大鼠坐骨神经 N a+,Ka+2，A T P 酶活力的影响J. 中国糖尿病杂志,1995,3(2):73-7531 王新嘉等.槲皮素对糖尿病大鼠周围神经病变的保护作用J. 中国药理学与毒理学杂志, 1997, 11(3):233-234.32 King GL,Ishii H,Koya D.Diabetic vascular dysfunction:A model of excessive activation of protein kinase C.Kidney Int,1997,52(Suppl):77-85.抗肿瘤作用实验研究表明,槲皮素尚可以预防肿瘤的发生,并对多种恶性肿瘤细胞生长有明显抑制及促凋亡作用14, 诱导某些白血病细胞的分化5,6。值得注意的一点,槲皮素可逆转肿瘤细胞的多药耐药性710。槲皮素可抑制多种白血病细胞的增殖 ,其可能机制: 主要通过抑制蛋白质合成，阻断细胞周期，上调 TGF- 的分泌，作用于雌激素受体11-15。槲皮素诱导细胞凋亡的作用, 其可能机制:主要通过下调 bcl-2 基因表达, 抑制与增殖有关基因表达,促使细胞色素 C 从线粒体释放，诱导 K562 细胞中 Caspase-3 酶活性升高5，16,19。近年来的研究表明，槲皮素除能显著抑制白血病细胞外，还可以抑制肺癌细胞、肝癌细胞、结肠癌细胞、胃癌细胞、卵巢癌细胞、乳腺癌细胞、宫颈癌细胞、淋巴瘤细胞、前列腺癌细胞、胰腺癌细胞、黑色素瘤细胞、Ehrlich 腹水癌细胞等的生长20-29。1 肖 东,顾振纶,朱寿彭,等.槲皮素下调人白血病 HL -60 细胞 bcl-2 基因表达J. 中国药理学报,1998,19(6):551-553.2 肖 东等.槲皮素对人白血病细胞和细胞周期的影响 J.中草药 1998;29(11):748-749.3 Richter M,Eberm ann R,Marian B.Quercetin-induced apoptosis in colorectal tumor cells:po ssible role of EGF receptor signalingJ.N utr Cancer,1999,34(1):88-99.4 Miodini P,Fioravanti L,Fronzo G D,et al.The two phytooetrogens genistein and quercetin exert differen t effects on oestrogen receptor functionJ.Br J Cancer,1999,80(8):1150-1155.5Kwaii S,Tomono Y,Katase E,et al.Effect of citrus flavonoids on HL-60 cell differentiationJ.Anticancer Res,1999,19(2A):1261-1269.6Csokay B,Prajda N,Weber G,et a l.Molecu ar mechanisms in the antiproliferative action of quercetinJ.Life Sic,1997,64(24):2157-2163.7Kmi S H,Yeo G S,Lim Y S,et a l.Suppression of multidrug resistance via inhibition of heat shock factor by quercetin in MDR cellsJ.Exp Mol Med,1998,30(2):87-92.8Conseil G,B aubichon C H,D ayan G,et al.F lavonoids:a class of modulators with bifunctional interactions at vicinal ATP-and steroid-binding sites on mouse P-glycoproteinJ.PNA S,1998,95(17):9831-9836.9Shapiro A B,L ing V.Effect of quercetin on Hoech st 33342 tansport by purified and recon- stituted P-glycoproteinJ.Biochem Pharmacol,1997,53:587-596.10Versantvoort C H,Shuurhuis G S,P nedo H M,et al.Gen istein modulates the decreased drug accumuation in non-P-g lycoprotein mediated resistant tumor cellsJ.Br J Cancer,1993,68(5):939-946.11Ito T,Warnken S P,May W S,et a l.Protein synthesis inhibition by flavonoids:role of eukaryotic initiation factor kinasesJ.Biochem Biophys Res Commum,1999,265(2):589-594.12 谢庆文等.槲皮素对 NB4 细胞株 p53 及蛋白的影响J上海第二医科大学学报.2001:8-10.13 Kang T B,Liang N C.Studies on the inhibitory effects of quercetin on the grow th of HL-60 leukemia cellsJ.Biochem Pharmacol,1997,54:1013-1018.14 Larocca L M,Teofili L,Sica S,et a l.Quercetin inhibits thegrowth of leukemic progenitors and induces the expression of tansforming growth factor- in these cellsJ.B lood,1995,85(12):3654-3661.15 Teofili L,Pierelli L,Iovino S M,et al.The combination of quercetin and arabinoside syergistically inhibits leukemic cell growthJ.Leuk Res,1992,16(5):497-503.16 Wang I K,Lin-Shiau S H,Lin J K,et a l.Induction of apoptosis by apigenin and related flavonoids through cytochrome C release and activation of caspase29 and caspase23 in leukeamia HL-60 cellsJ. 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