氨基丁酸在物质滥用中的作用机制

氨基丁酸在物质滥用中的作用机制物质成瘾目前已经成为一个全球性的问题。在物质成瘾的形成、戒断、复吸过程中涉及到多种神经递质。过去 20 年的研究热点主要集中在中脑边缘系统的多巴胺( DA)递质，即“ DA 奖赏通路”假说1。目前进一步研究发现中脑腹侧背盖区( VTA) 和 伏 隔 核( NAc) 的 - 氨 基 丁 酸( GABA)及其受体在物质依赖的过程中起到关键的作用2。DA 、谷氨酸、5- 羟色胺( 5-HT)等神经递质通过与 GABA 神经元的相互作用对物质成瘾行为进行调节。我们复习了有关该神经递质在成瘾行为中的作用机制，在此作一总结。 1、 GABA 不同受体亚型在成瘾行为中的作用 GABA 包括两种不同的受体亚型。以离子通道为主的 GABA-A 受体和以第二信使为主的 GABA-B 受体亚型。以往的研究较多集中在 GABA-A 受体与物质成瘾间的关系。研究发现选择性激活 GABA-A 受体可以增加酒精的摄入，而拮抗剂能抑制酒精的摄入。进一步的遗传学研究发现 GABA-A2 受体基因的 31 个单核苷酸多态位点( SNP)与酒依赖有着显著相关性2。近年来的研究较多集中在 GABA-B 受体与海洛因成瘾间的关系。电化学记录显示：实验大鼠注射海洛因后 VTA 中 DA 递质含量明显升高，而静脉注射 GABA-B 受体激动剂 2-OH-saclofen 后能够阻断或者翻转这种效应。同样激活丘脑腹侧的 GABA-B 受体也能够阻断海洛因的自身给药行为和药物诱导的条件性位置偏爱3。为了进一步评价 GABA-B 受体激动剂对成瘾行为治疗的潜在价值。对试验大鼠同时给予 GABA-B 激动剂巴氯芬( baclofen)和海洛因可以减少海洛因引起的 DA 释放，而给予 GABA-A 受体激动剂后大鼠的自身给药行为无明显的改变。提示在成瘾行为的治疗中 GABA-A 激动剂不起重要的作用。大鼠全身给药或者直接在 VTA 注射 GABA-A 激动剂可以通过激活 A 型受体增加 NAc 中 DA 的释放，这种效应也可以通过激活 VTA 中 GABA-B 受体受到抑制。但是也有研究者得出不同的结论4：给予 GABA-A 受体拮抗剂可以通过 DA 神经递质的介导形成自身给药的模型。造成这种不一致结论的原因推测可能是由于所激动受体亚型的不同位点以及行为敏化能力不同有关，有待进一步的研究来证实 GABA-A 受体在成瘾行为中的调节作用。总之 GABA 不同的受体亚型在海洛因成瘾和戒断过程中不同阶段均发挥着作用。 2 、GABA 介导的 DA 脱抑制剂对成瘾行为调节 GABA 是中枢神经系统主要的抑制性神经递质，对中枢神经活动起到重要的调节作用。由于阿片受体的激活对大多数神经元均起到抑制作用,因此阿片类物质诱导的 DA 神经递质的释放最初推测也是通过某种脱抑制功能介导的5，即阿片类物质抑制 VTA 中 GABA 能神经元减少 GABA 释放，使得 DA 能神经元脱抑制释放增加。这一假说也通过一系列的动物实验得到了证实。在动物实验中发现全身给药或者 VTA 中直接给药模拟海洛因成瘾， DA 的释放明显增加，而抑制性神经递质 GA-BA 的释放减少6 。解剖学证据3也表明 VTA 中阿片受体多数是位于 GABA 能中间神经元部位，直接静脉注射药物可以抑制 GABA 的释放。为进一步了解 GABA 和 DA 神经递质以及自身给药行为间的关系，直接在大鼠 NAc，VTA，苍白球( VP)中注射 GABA 转氨酶抑制剂( GVG) 增加细胞外 GABA 浓度，结果海洛因诱导的自身给药行为明显被抑制，记录 DA 释放的电化学信号明显降低4。这又为 GABA 可能参与 DA 的调节，从而参与物质成瘾的形成提供了一定的依据。 3、 NAc 中 GABA 介导的成瘾行为 NAc 是中脑 -边缘 DA 系统的重要核团，属于前脑边缘核团，位于纹状体腹侧，底部与腹侧苍白球( VP)相毗邻。 NAc 中主要是 DA 和 GABA 能神经元。有研究者4推测：或许阿片受体介导的对 GABA 能神经元的抑制作用直接参与阿片类物质强化效应的形成。NAc 中 DA 受体激活可以抑制 VTA 和 VP 中 GABA 的释放。这种抑制作用可以通过 GABA 转氨酶抑制剂或者 GABA 再摄取抑制剂增加 VP 和 VTA 中 GABA 浓度得以改善，从而抑制海洛因诱导的自身给药行为12。总之，位于 NAc 中的 GABA 能投射神经元可能是 DA，非 DA 类神经递质或者其它神经调制的最终作用位点4。因为存在正反馈通路促进 NAc 中 DA 的释放，亦即阿片类物质和 DA 递质共同对 GABA 能神经元产生抑制减少了 VTA 中 GABA 的释放。最终使得 VTA 中 DA 能神经元脱抑制 DA 释放增加。上述假说认为 阿片受体是通过作用于 GABA 能中间神经元而诱导阿片物质成瘾行为。但是一些研究结论似乎并不完全支持这一观点7，认为有部分阿片受体直接作用于 VTA 中的 DA 神经元, 可能对 DA 神经递质释放起到直接抑制作用。神经电生理学显示：海洛因自身给药行为中 DA 的电化学信号也有下降11。无论 DA 的升高和降低信号都可以被阿片受体阻断剂纳洛酮阻止。这些研究表明 VTA 中 DA 神经元可能同时受到阿片受体介导的直接抑制作用和 GABA 能神经元介导的间接的脱抑制作用的双重调节。最终 DA 的释放量取决于这两种不同作用机制的综合效应。 4、 GABA 能神经元与谷氨酸的相互作用谷氨酸是哺乳动物体内主要的兴奋性神经递质，一方面参与正常的神经生理活动，在神经可塑性中起到重要的作用，另一方面过度激活谷氨酸受体产生的兴奋性神经毒性，会导致神经系统发生病理性变化。VTA 中的 DA 能神经元接受 GABA 神经元和兴奋性神经递质谷氨酸的双重调节。后者作用是使 DA 的释放由点状释放变成簇状释放8。药理学实验发现在 VTA 中激活谷氨酸受体可以引起 NAc 中 DA 递质释放的增加，动物出现自发性探求行为。阻止突触前谷氨酸的释放可以抑制药物诱导的条件性位置偏爱。为了进一步明确谷氨酸在成瘾行为中的作用给予 NMDA 受体拮抗剂不仅抑制药物诱导的条件性位置偏爱，而且减弱了已习得的自身给药行为。临床药理试验发现在 VTA 中注射 NMDA 受体拮抗剂美沙芬能够缓解海洛因依赖者的戒断症状及对药物的渴求9。但是 NMDA 在 NAc 和 VTA 中起到完全相反的作用9。NAc 中 NMDA 受体拮抗剂不能改变大鼠习得的条件性位置偏爱。谷氨酸在不同部位作用机制的差别机理至今未完全阐明。根据解剖学推测4， 16：可能是由于 NAc 中 NMDA 受体多数位于 GABA 神经元的突触上，而 VTA 中的 NMDA 受体是位于 DA 能神经元突触。大脑前额叶的谷氨酸能神经纤维投射到 NAc 形成兴奋性的突触联系，因此激活谷氨酸受体后兴奋 GABA 神经元，使得其功能上调释放增加，继而抑制 DA 分泌。而 VTA 中谷氨酸能神经元通过激活 NMDA 受体直接促进 DA 的释放，诱发成瘾行为。外源性阿片类物质与谷氨酸竞争性作用于 NAc 中的 GABA 能神经元。如果 GABA 神经元最大程度地被外源性阿片类物质所抑制，则兴奋性神经递质谷氨酸在 NAc 中丧失对成瘾行为的拮抗作用。 5 、GABA 能神经元与 5- HT 的相互作用一些研究表明 5-HT 递质也参与了阿片成瘾行为的调节。快速给予药物可以增加间脑内 5-HT 的浓度，增加背脊核 ( dorsal raphe nucleus)和 NAc 中 5-HT 的释放10。直接将药物注入背脊核同样也能增加 NAc 中 5-HT 的释放，因此有人推测 5-HT 对阿片成瘾行为的调节也存在着以 GABA 神经元为介导的脱抑制的作用。动物试验显示：不同的受体亚型在成瘾行为中起到不同的作用4。5-HT1 受体阻断剂能够完全改变酚氟拉明的抑制作用恢复自身给药行为。相反的 5-HT3 受体阻断剂却抑制 DA 的释放和条件性的位置偏爱。最终对阿片成瘾行为的影响取决于 5-HT1 和 5-HT3 受体对 GABA 神经元共同调节的结果。 6、 GABA 对成瘾行为的治疗前景在动物试验和人体试验中有大量的证据表明 GABA-B 激动剂可以减少对药物的渴求17。对于海洛因依赖者进行的前期研究发现：给予巴氯芬可以显著减少对成瘾物质的渴求，在临床对于酒依赖的患者也起到一定的作用。有些研究表明18：对于小剂量注射可卡因的啮齿类动物，巴氯芬可以减少对成瘾物质的渴求，但是在大剂量使用可卡因 ( 1.51mg/kg)的情况下，对成瘾物质的渴求无明显的抑制。连续给予可卡因的小鼠迅速戒断后，NAc 中 GABA 的基础分泌水平明显增高。这种基础分泌水平的增高或许是由于 GABA-B 自身受体的脱敏机制所调节的19。不同剂量的 GABA 激动剂对于成瘾行为的抑制作用也是不同的，连续5 天给予低剂量的巴氯芬( 0.5 mg/kg)治疗成瘾行为，在停药后两天大鼠恢复自身给药行为，而大剂量的巴氯芬 ( 1.0 mg/kg)连续 5 天停药后，未再恢复自身给药行为20。这或许是与不同剂量的 GABA-B 激动剂激活不同的传导通路有关。此外由 GABA-B 拮抗剂引起的其它一些副反应也是影响药物研发的具体问题。 7、小结 目前认为成瘾行为的形成和调节过程存在着复杂的神经生化环路。DA 及其它神经递质通过不同的作用机制最终通过对 GABA 能神经元的调节来影响成瘾行为4。通过神经生化环路我们将成瘾行为的调节机制归纳如下。 激活位于 GABA 能神经元不同部位的受体和 受体可以导致 DA 神经递质的升高和下调从而分别产生奖赏和厌恶效应。 激活 阿片受体可以抑制 GABA 神经元的分泌，GABA 释放减少后 DA 能神经元脱抑制释放增加激活奖赏通路11-13。 DA 和阿片类物质在 NAc 中能够协同抑制 GABA 中间神经元促进成瘾行为的发生。 VTA 中谷氨酸能神经元通过激活 DA 神经元促进成瘾行为的发生，而 NAc 中谷氨酸能神经元通过激活 GABA