氨苄西林钠舒巴坦钠不良反应的分析

论文摘要摘 要：目的：分析氨苄西林钠舒巴坦钠致药物不良反应(ADR)的病例资料，探讨其不良反应(ADR)的一般规律及特点，为临床合理用药提供参考。方法： 利用 CNKI 全文数据库检索 1990-2009 年国内医药期刊报道的氨苄西林钠舒巴坦钠所致不良反应病例，并进行分类、归纳、分析。结果：78 例病例涉及变态反应、继发感染、消化系统、泌尿系统、血液系统和心脑血管系统反应等，以变态反应发生率最高。结论： 氨苄西林钠舒巴坦钠不良反应类型较多，临床应重视氨苄西林钠舒巴坦钠的合理使用，依据患者具体情况正确使用此药，尤其应注意氨苄西林钠舒巴坦钠 ADR 过敏性休克， 警惕不良反应的发生。关键词：氨苄西林钠舒巴坦钠；药物不良反应；合理用药2目 录1 青霉素类抗生素的基本概况51.1 青霉素类抗生素的抗菌机理和特点.51.2 青霉素类抗生素发展简史. .52 氨苄西林钠舒巴坦钠不良反应的情况.52.1 性别、年龄分布.52.3 用药情况62.2 既往药物致 ADR 史情况.62.4 ADR 发生时间.62.5 ADR 临床表现类型.62.6 ADR 转归73 讨论 .73.1 ADR 与机体因素的关系.73.2 与用药情况的关系73.2.1 给药途径.73.2.2 联合用药与配伍禁忌.84 青霉素类药物的临床不良反应与防治.84.1 不良反应 .84.2 防治方法85 结语96 参考文献.9宜顺论文网 www.13L 3引言氨苄西林钠舒巴坦钠是一种医学上的注射用药。别名有舒他西林、优力新、舒氨新、优立新、舒氨西林、 氨苄西林- 舒巴坦 。其抗菌作用机制与青霉素 G 相同，系通过与细菌主要青霉素结合蛋白(PBPs)结合，干扰细菌细胞壁的合成而起抗菌作用。其作用特点是广谱，不耐青霉素酶。适用于治疗敏感菌，包括产 -内酰胺酶菌株所致的呼吸道感染、肝胆系统感染、泌尿系统感染、皮肤软组织感染。治疗需氧菌与厌氧菌混合感染，特别是腹腔感染和盆腔感染等。本文对氨苄西林钠舒巴坦钠致药品不良反应(ADR)78 例文献资料进行归纳、统计分析，探讨其引起相关因素之间的关系，为临床安全用药提供参考。41 青霉素类抗生素的概况1.1 青霉素类抗生素的抗菌机理和特点青霉素类和青霉素类的母核不同，但同属 -内酰胺类抗生素，均通过干扰细胞壁的合成，加速细胞壁破坏而起杀菌作用。青霉素的特点是广谱、高效、耐酶，对各种细菌产生的 -内酰胺酶比青霉素稳定，过敏发生率低，使用安全。1.2 青霉素类抗生素发展简史青霉素类抗生素的研究与发展非常迅速，自 1945 年 Brotzu 从撒丁海岸阴沟出口处分离得到一株头孢子菌后（其中组分包括青霉素 N 和青霉素 P（甾体化合物，只抑制 G+菌） 1，1955 年 Newton 和 Abraham 又分离出对酸稳定，且不被蜡样芽孢杆菌与金葡萄的青霉素酶水解的青霉素 C，但抗菌作用不强。1962 年研制出第一个应用于临床的青霉素头孢噻吩(Cephalothin)，对革兰阳性菌与部分革兰阴性有良好作用，且对青霉素酶稳定。1967 年出现了第一代口服青霉素头孢氨苄（Cephalexin） 。1969 年第二代青霉素头孢孟多（Cefamandole）问世，抗革兰阴性菌明显优于第一代。到 1981 年便出现了抗菌谱更广，对 -内酰胺酶更稳定的第三代青霉素 头孢噻肟，但抗革兰阳性菌活性不如一代、二代 2。于是 1992 年便有了对革兰阳性菌和阴性菌作用都很强的第四代青霉素头孢匹罗等。2 氨苄西林钠舒巴坦钠不良反应的情况1 资料与方法据美国和欧洲 11764 例资料，发生不良反应者不到 10%，其中仅 0.7%因严重不良反应而停止治疗。注射部位疼痛约 3.6%，腹泻、恶心等反应偶有发生，皮疹发生率1%6%。偶见血清氨基转移酶一过性增高。极个别病例发生剥脱性皮炎、过敏性休克 3。以氨苄西林钠舒巴坦钠为关键词，通过对 CNKI 中国期刊全文数据库对国内 1990 年至 2009 年公开发行的各种医药学文摘进行检索，筛选出氨苄西林钠舒巴坦钠药物不良反应(adverse drug reactions, ADR)的病例报道及临床应用研究中不良反应资料较详实的文献，剔除资料不全的报道，按照我国药品不良反应宜顺论文网 www.13L 5监测中心制定的判断标准，对所选氨苄西林钠舒巴坦钠不良反应进行分类归纳和总结。并对患者性别、年龄、既往药物致 ADR 史情况、用药情况及出现的时间、临床表现及 ADR 的转归等因素进行统计分析。2 结果2.1 性别 、年龄分布 78 个病例中，男 40（51.5%） ，女 33（42.5%） ，性别不详 5（6.0%） 。患者年龄20 岁 16（20.5%）例，21-40 岁 29（37.6%）例，41-60 岁 19（ 24.2%）例，60 岁 13（16.9%）例，年龄不详 1（0.8%）例。2.2 既往药物致 ADR 史情况 在所统计病例中，有既往 ADR 史者 12（15.2%）例，其中青霉素类过敏 8（占既往 ADR 史 66.2%）例。2.3 用药情况 静脉注射给药 16（19.9% ）例，静脉滴注给药 55（70.2%）例，肌注给药 3（4.1%）例，给药途径不详者 4（5.7%）例。其中合并用药的有 8（9.9% ）例，单独用药的有 70（90.1%）例。2.4 ADR 发生时间 用药至出现的时间分布及过敏性休克出现的时间分布详见表 2-1。2.5 ADR 临床表现类型 ，本药不良反应发生率低于 10%，其中因严重不良反应而需停止治疗仅 0.7%。肌内注射或静脉给药时致注射部位疼痛较为多见，约占 3.6%。皮疹发生率较其它青霉素类药高，约占 1%-6%。偶有发生剥脱性皮炎、过敏性休克的报道。少数患者用药后可出现血清丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶一过性升高。偶有腹泻、恶心等胃肠道症状。详见表 2-2表 2-1 ADR 出现的时间分布及过敏性休克出现的时间分布ADR 出现时间 例数 构成比例（%） 过敏性休克例数 10min 24 31.4 7 30min 18 23.6 3 24h 10 13.0 2 24h 24 30.6 1不详 1 1.4 0 表 2-2 氨苄西林钠舒巴坦钠所致 ADR 临床表现 类型 例数 构成比（%） 临床表现 变态反应 48 61.8 过敏性休克,过敏性哮喘, 剥脱性皮炎,瘙痒皮疹,荨麻疹, 药物热,剧痒,双眼瘙痒、6疼痛, 固定性药疹 ,喉头水肿 ,大疱表皮性接触性药疹,血管神经性水肿,卡他症状,上腹绞痛,过敏性间质肾炎等。神经系统 3 4.1 头痛、头晕、烦躁、失明，精神亢奋、小儿惊厥,短时精神异常,手足震颤、面肌抽搐,幻视性精神症,癫痫样发作等。继发感染 4 5.3 真菌性肺炎,口腔真菌感染,真菌性肠炎等。心血管系统 4 4.7 心律不齐、心力衰竭,颅内压升高,脑水肿,低血压,高血压等。血液系统 2 3.1 急性溶血反应, 造血功能障碍, 全身瘀斑,血小板减少和出凝血障碍等。生殖泌尿系统 3 3.6 急性肾衰竭,血尿等。消化系统 10 12.3 胆汁淤积,胆绞痛,阵发性腹痛、水样大便及呕吐等。其他 4 5.1 双硫仑样反应,吉海反应，肝胆等多器官损损伤静脉炎,关节痛,低血糖等。合计 78 100 2.6 ADR 转归 氨苄西林钠舒巴坦钠致过敏性休克的发生率与致死率最高，占总病例数 16.7%（13/78） ；其死亡病例占总 1.3%(1/78)，占过敏性休克病例7.7%(1/13)。1 例过敏性休克预后双眼失明， 1 例严重溶血反应致死。 ADR 患者经停药及对症处理痊愈或好转 75 例，治愈好转率 96.5%。 3 讨论 3.1 ADR 与机体因素的关系 本文数据统计反应，氨苄西林钠舒巴坦钠ADR 发生率男性要高于女性。从年龄组来看，各年龄段发生率基本接近，其中以 21-40 中青年组占比较大的比例，这可能与所收集资料中中青年病例较多有关。从数据分析来看，变态反应占 61.8%，绝大多数为首次用药，且以过敏性休克为主，所以要特别重视 ADR 中的过敏性休克。密切关注用药后 30min 内的情况，本统计中共有 93.1%过敏性休克发生在此时间段，一旦发生应立即停药并进行全力抢救。同时，应警惕迟发型过敏性休克的发生，本统计中，30min以后发生的过敏性休克有 53 例，最慢发生在连续用药至第 8 天，其中 1 例致死 ，所以，即使临床过敏症状轻微也要时刻警惕迟发型过敏性休克的发生。同时，1 例因过敏性休克死亡病例中为女性，年龄50 岁，所以临床上应警惕女性或中宜顺论文网 www.13L 7老年患者易发生严重的情况。致死患者的原患疾病有呼吸道感染，并且有多年反复发作的支气管哮喘，本质上属过敏体质，静脉应用氨苄西林钠舒巴坦钠后通过型变态反应诱发呼吸道阻塞和微循环障碍，加重病情迅速变化。提示:有过敏体质伴哮喘者应用氨苄西林钠舒巴坦钠尤其要慎重。有 3 例以原药做皮试阴性，结果也发生严重过敏性休克，所以，即使原药皮试阴性者在使用氨苄西林钠舒巴坦钠时也应做好用药的全程监护，保证用药安全 6。3.2 与用药情况的关系3.2.1 给药途径 13 例过敏性休克病例中，有 10 例是由于静脉注射引起的，占 76.9%；有 3 例是由静脉滴注引起的，只占 23.1%，两者存在显著性差异，由此可见静脉注射氨苄西林钠舒巴坦钠是引起过敏性休克的主要途径，所以要特别注意静脉注射氨苄西林钠舒巴坦钠，慎重给药。3.2.2 联合用药与配伍禁忌 病例中合并用药者 8 例，占 9.9%；单独用药70 例，占 90.1%。单独用药占的比例高。分析病例资料却发现合并用药比单独用药更易发生 ADR，可见，应注意药物间的相互作用。下列药品可使氨苄西林活性降低：硫酸阿米卡星、硫酸庆大霉素、链霉素、硫酸卡那霉素、盐酸林可霉素、克林霉素磷酸酯、粘菌素甲磺酸钠、 多粘菌素 B、氯霉素、乳糖酸红霉素盐和琥乙红霉素、四环素类注射液、新生霉素、 维生素 C、 维生素 B 族、含有氨基酸的营养注射剂、氢化可的松琥珀酸钠和多糖；本品不应与重金属，特别是铜、锌和汞合用，因后者可破坏其氧化噻唑环。也可为氧化剂、还原剂或羟基化合物灭活；本品可增强华法林的作用；别嘌呤醇与本品合用时，皮疹发生率显著提高，尤其多见于高尿酸血症；氯霉素与本品合用于细菌性脑膜炎时，远期后遗症的发生率较两者单用时为高；丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松、磺胺药与本品合用，使本品血药浓度增高，排泄时间延长，毒性也可能增加；本品与双硫仑（乙醛脱氢酶抑制药）不宜合用；4 青霉素类药物的临床不良反应与防治4.1 不良反应4.1.1 过敏反应 此类为青霉素类药物最主要的不良反应发生率约为 0.5%10%，临床主要表现为皮疹、药物热哮喘，严重者可致药物过敏性休克，甚至死亡。据文献报导第三代青霉素类药物过敏反应发生率呈上升趋势，其过敏性休克的发生率居青霉素之首。头孢哌酮、头孢噻肟、氨苄西林钠舒巴坦钠的皮疹发生率分别为 1.3%、1.8%、2.7%。在青霉素类药物致过敏性休克的病例中，头孢噻肟占 17.7%，头孢哌酮占 13.3%，氨苄西林钠舒巴坦钠占 11.3%。对青霉素过敏者约有 10%30%对头孢过敏。4.1.2 消化系统不良反应 胃肠道反应为第三代青霉素常见的不良反应，发生率为 3.6%10.8%，主要表现为腹泻 、恶心、腹痛。近年来，多有第三代青霉8素引起消化道出血的报道，尤以头孢哌酮发生率居高。这可能与头孢哌酮抑制或破坏肠道内合成维生素的正常菌群而使凝血酶原复合物生成减少有关。氨苄西林钠舒巴坦钠应用于儿童时更易引起体液与电解质失衡还有报道头孢哌酮引起上消化道出血。我们在应用头孢类药时，应观察患者每日大便次数、性质、颜色。4.1.3 肾毒性 孢菌素均有不同程度肾毒性。因绝大多数品种经肾排泄，24h经尿排出原形药的比率头孢拉定为 90%以上，头孢唑啉和头孢氨苄为80%90%，头孢哌酮为 51%60%，可抑制、干扰肾小管细胞酶活性，引起急性肾小管坏死而致血尿。头孢拉定引起血尿最多，肾功能不全时经肾排泄的药物及代谢物在体内聚集明显，成为加重肾毒性的重要原因。青霉素引起的急性肾间质肾炎，表现为尿少、眼睑及双下肢水肿，可能与机体对药物高度敏感有关，多数主要由变态反应介导，与剂量无关。另外，引起血尿也可能与青霉素抑制肠道菌群产生维生素导致凝血功能障碍有关。4.1.4 血液系统不良反应 临床主要表现为白细胞(WBC)与血小板(PLT) 下降、急性溶血性贫血、再生障碍性贫血及血小板凝集功能障碍等。此类药物在体内可能成为免疫介导物，引起免疫反应，破坏血小板，使其数量急剧下降，或对外周血中血小板或骨髓早期巨核细胞有直接破坏作用。并能抑制肠道菌群产生维生素，使凝血机制发生障碍而具有潜在的致出血作用。凝血功能障碍的发生与青霉素的用量大小，疗程长短直接有关。4.1.5 二重感染 随着第三代青霉素的广泛应用而日趋严重，由难辨性羧状芽孢杆菌过度生长所致的伪膜性肠炎的发生率呈递增趋势。其中头孢哌酮、头孢他啶和头孢噻肟的发生率分别为 0.15%、0.12%、0.14% 凝血功能障碍的发生与青霉素的用量大小，疗程长短直接有关4.2 防治方法4.2.1 对症下药合理配用 用药前应详细询问病史，对有药物过敏史或高敏体质者慎用本类药物，用药前应以该药原液做皮试，在应用过程中密切观察患者